BAB I

PENDAHULUAN

Dalam dermatologi, pemakaian agen depigmentasi secara sukses dan rutin digunakan

dalam perawatan gangguan hiperpigmentasi (contohnya melasma dan post-inflammatory

hyperpigmentation), yang pada umumnya menyerang individu yang memiliki pigmen pada

kulitnya.1

Depigmentasi sendiri berarti perubahan warna kulit seseorang. Perubahan warna ini

disebabkan adanya penyakit atau perlukaan yang dapat menimbulkan perubahan warna yang

lebih gelap (hyperpigmentation), atau lebih terang (hypopigmentation). Pigmentasi kerap

menjadi efek samping ketika mengunakan kosmetika pemutih kulit atau whitening product.

Tindakan yang awalnya diharapkan mampu memperbaiki tampilan paras wajah berbuntut

pada kunjungan ke ruang konsultasi dermatologis.2

Penyebab utama hiperpigmentasi adalah peningkatan jumlah melanin, substansi tubuh

yang bertanggung jawab terhadap tampilan warna kulit (pigmen). Memang ada kondisi

tertentu yang mempengaruhi jumlah melanin menjadi meningkat, misalnya kehamilan, atau

penyakit Addison (penurunan fungsi klenjar adrenal). Paparan sinar matahari yang intens

juga diduga sebagai penyebab utama hiperpigmentasi. Konsumsi obat-obat tertentu, seperti

golongan antibiotik atau amiodarone, chloroquine, dan quinacrine menjadi faktor terjadinya

hiperpigmentasi.2

Terdapat sejumlah terapi untuk hiperpigmentasi. Namun kebanyakan memiliki

keterbatasan seperti durasi pengobatan yang lama, menimbulkan efek eritema, sensasi

terbakar, atau desquamation. Keterbatasan ini dapat diatasi dengan terapi kombinasi untuk 

memperkuat efikasi, mempercepat pemulihan, mendapat hasil nyata, dan mengurangi efek

samping.2

1

BAB II

AGEN DEPIGMENTASI

II.1 Anatomi Kulit

Warna kulit timbul dari melanosom yang mengandung melanin, yang dihasilkan oleh

melanosit, ke dalam keratinosit-keratinosit pada epidermis. Satu melanosit mampu mensuplai

sekitar 36 keratinosit dengan granula-granula melanin. Pada orang-orang yang berpigmen

gelap, melanosit menghasilkan lebih banyak melanin, dan melanosom lebih besar dan

mengandung banyak melanin, dan mengalami degradasi lebih lambat dibanding pada orang

yang berkulit lebih terang.2,3

2

Gambar 1. Anatomi kulit

Melanin bentuk melalui serangkaian reaksi oksidatif yang melibatkan tirosin asam

amino dan enzim tirosinase. Di sini, tirosinase mengkonversi tirosin menjadi

dihydroxyphenylalanine (dopa) dan kemudian ke dopaquinone. Selanjutnya, dopaquinone

dikonversi menjadi dopachrome melalui auto-oksidasi dan akhirnya menjadi dihydroxyindole

atau asam dihydroxyindole-2-karboksilat (DHICA) untuk membentuk eumelanin (pigmen

hitam-coklat). Reaksi terakhir terjadi di hadapan tautomerase dopachrome dan oksidase

DHICA. Bila terdapat sistein atau glutathione, dopaquinone dikonversi menjadi cysteinyl

dopa atau glutathione dopa. Selanjutnya, terbentuk pheomelanin (pigmen kuning-merah).4

Gambar 2. Metabolisme melanin

3

Berdasarkan temuan klinis pasien, penyebab hiperpigmentasi adalah hiperpigmentasi

postinflammatory , obat , photosensitizing agen , sinar ultraviolet, atau penyakit sistemik

(misalnya penyakit Addison , penyakit hati, kehamilan, tumor pituitari).4

Hiperpigmentasi diobati dengan agen topikal dan / atau dengan perawatan laser.

Terapi dengan produk topikal sebagai pencerah kulit dan perawatan laser mungkin

memerlukan beberapa minggu sampai beberapa bulan sebelum timbul perubahan.4

II.2 Definisi

Agen depigmentasi adalah suatu agen yang bertujuan sebagai pencerahan kulit atau

menghilangkan pigmen.3

II.3 Agen Depigmentasi 1,4,5

1.Hydroquinone

Bahan kimia industri yang penting yaitu hidroquinon yang merupakan bahan kimia, yang

banyak tersedia dalam bentuk kosmetik. Hidroquinin dianggap salah satu inhibitor yang

paling efektif dalam melanogenesis in vitro dan in vivo. Hydroquinone menyebabkan

penghambatan reversibel metabolisme seluler dengan mempengaruhi sintesis DNA dan RNA.

Efek sitotoksik hidroquinon tidak terbatas pada melanosit, tetapi juga berdampak pada

metabolisme selular sel-sel non melanosit dengan jumlah dosis yang lebih tinggi

dibandingkan sel-sel melanosit. Dengan demikian, hydroquinone dapat dianggap sebagai

agen sitotoksik kuat terhadap sel-sel melanosit. Hydroquinone juga merupakan suatu substrat

yang mengandung sedikit enzim tirosinase, sehingga bersaing untuk oksidasi tirosin dalam

melanosit aktif.

Pada umumnya, berbagai macam kosmetik mengandung hidroquinon 2% sudah tersedia di

atas meja dalam persiapan berbagai kosmetik dan bukti perbaikan dengan hidroquinon

(monoterapi) biasanya diamati pada 4-6 minggu setelah pemakaian, dengan perbaikan yang

menetap sekitar 4 bulan. Formula Kligman mencampurkan hidroquinon 5% dengan asam

retinoat deksametason 0,1% dan 0,1% dalam hidrofilik ointment. Tri-Luma adalah

kombinasi populer sebagai agen pencerah kulit yang mengandung fluocinolone 0,01%, 4%

hydroquinone, tretinoin dan 0,05% dalam formulasi cream.

4

Beberapa dampak negatif dari hidroquinon antara lain:

a. Dermatitis kontak iritan, terjadi pada sejumlah kecil pasien dan dapat diobati steroid

topikal.

b. Exogenous ochronosis (ochronosis eksogen) . Gangguan ini ditandai dengan jelaga

berwarna gelap yang progresif pada daerah kulit yang terkena hydroquinone. Secara

histologi, terjadi degenerasi dari kolagen dan serat fiber. Degenerasi ini diikuti oleh

munculnya ochronotik deposit yang terdiri dari crescent-shaped, ochre-colored pada

dermis.

Kasus ochronosis eksogen karena hidroquinon dilaporkan telah terjadi di Afrika

Selatan. Untuk alasan ini, disarankan pemakaian hidroquinon harus dihentikan jika

tidak terjadi perbaikan dalam waktu 4-6 bulan. Hydroquinone-induced ochronosis

seringkali sulit untuk diobati, tapi mungkin dapat memberikan respon yang baik jika

diobati dengan steroid topikal dan chemical peeling.

Gambar 3. Ochronosis eksogen

2. Monobenzyl ether hydroquinone

Serupa dengan hidroquinon, eter monobenzyl hidroquinon (MBEH) termasuk dalam

fenol / kelas katekol agen kimia. Tidak seperti hidroquinon, MBEH hampir selalu

menyebabkan depigmentasi ireversibel kulit. Penggunaan MBEH juga ditemukan di

desinfektan, germisida, nampan piring yang tertutup karet, pita perekat, kondom, dan

apron karet. Dalam dermatologi, MBEH hanya digunakan untuk menghilangkan

daerah-daerah sisa pigmen kulit normal pada pasien dengan refraktori dan vitiligo

yang luas. Mekanisme depigmentasi MBEH adalah pengerusakan melanocytic selektif

5

melalui pembentukan radikal bebas dan kompetitif inhibisi enzim tirosinase.

3. Azelaic acid (asam azelat)

Asam azelat merupakan substrat alami yang berasal dari saturasi asam dikarboksilat

dari Pityrosporum ovale. Asam azelat adalah inhibitor kompetitif yang lemah dari

enzim tirosinase in vitro. Selain itu, asam azelat memiliki efek antiproliferatif dan

sitotoksik pada melanosit. Efek sitotoksik pada melanosit terjadi karena

menghambatan enzim thioredoxin reduktase, enzim yang terlibat dalam aktivasi

oksidoreduktase mitokondria dan sintesis DNA.

Meskipun asam azelat awalnya digunakan untuk pengobatan jerawat, namun telah

pula berhasil digunakan dalam pengobatan lentigines , rosacea , dan hiperpigmentasi

postinflammatory . Hal ini diresepkan topikal sebagai krim 20% yang telah

dicampurkan dengan asam glikolat (15% dan 20%). Khasiatnya telah dibandingkan

dengan hidrokuinon 4% dalam pengobatan hiperpigmentasi wajah pada pasien

berkulit gelap. Rumus kombinasi dilaporkan sama efektifnya dengan krim 4%

hydroquinone, meskipun dengan efek iritasi lokal

sedikit lebih tinggi

4. Kojic acid (5-hydroxy-4-pyran-4-one-2-methyl)

Sebuah produk metabolisme jamur, asam kojic menghambat aktivitas catecholase

tyrosinase, yang merupakan enzim penting dalam biosintesis melanin pigmen kulit.

Melanosit yang diberi asam kojic menjadi nondendritic, dengan kandungan melanin

berkurang.

Asam kojic digunakan dalam konsentrasi berkisar antara 1-4%. Meskipun efektif

skin-lighting gel, namun telah dilaporkan memiliki potensi sensitisasi tinggi dan dapat

menyebabkan dermatitis kontak iritan . Dalam sebuah penelitian yang

membandingkan kombinasi asam glikolat / kojic acid dengan asam glikolat /

hidroquinon, tidak ada perbedaan statistik dalam keberhasilan diantara kojic acid dan

hydroquinone. Namun, pada asam kojic lebih iritatif dibandingkan hidroquinon

sehingga untuk mengurangi iritasi dari asam kojic, dikombinasikan dengan

kortikosteroid topikal. Dalam studi perbandingan, hidrokuinon 2%, asam glikolat

10%, dan asam kojic 2% dapat mengurangi hiperpigmentasi pada pasien dengan

melasma lebih baik daripada kombinasi yang sama tanpa kojic acid.

6

5. Mequinol (4-hydroxyanisole)

Serupa dengan hidroquinon, 4-hydroxyanisole (4HA) adalah sitotoksik terhadap

melanosit. Dilaporkan hal tersebut secara klinis efektif dalam menghambat

melanogenesis menghambat jika digunakan sebagai kombinasi 2% 4HA krim dan

0,01% asam retinoat dengan efek iritasi lokal kulit minimal dengan kombinasi ini.

Mequinol digunakan di Eropa pada konsentrasi berkisar antara 5-20% dan disetujui di

Amerika Serikat untuk pengobatan solar lentigines.

Gambar 4. Solar Lentigenes

6. Retinoid

Retinoid seperti tretinoin dan adapalene adalah turunan dari vitamin A. Mekanisme

untuk mengurangi pigmentasi meliputi penghambatan induksi enzim tirosinase,

interferensi dengan transfer pigmen, dan mempercepat pergantian epidermis. Mereka

juga memiliki kemampuan untuk membubarkan butiran pigmen dalam keratinosit.

Retinoid dapat bertindak untuk mempermudah penyerapan ketika digunakan

hydroquinone dan mequinol. Efek samping yang paling sering terjadi antara lain

terbakar, menyengat, eritema, kekeringan, dan scaling. Walaupun efek samping

tersebut bersifat reversibel, dermatitis yang disebabkan retinoid dapat menyebabkan

hiperpigmentasi, terutama pada individu berkulit gelap. Tretinoin tersedia mulai dari

0,01% - 0,1%.

7

7.Niacinamide

Niacinamide adalah bentuk biologis aktif vitamin-B 3, yang dapat menekan transfer

melanosomes ke keratinosit epidermis. Niacinamide dengan retinyl palmitate telah

terbukti dapat meningkatkan hiperpigmentasi dan meningkatkan kecerahan kulit

setelah 4 minggu pengobatan dibandingkan dengan penggunaan niacinamide saja.

8. Soy (Kedelai)

Protein kedelai mengandung serin protease inhibitor yang menghambat pengaktifan

jalur diaktifkan protease-2 reseptor (PAR-2). Jalur PAR-2 adalah penting untuk

proses fagositosis keratinosit melanosom dan transfer melanosom. Dengan jalur ini,

terjadi pengurangan transfer melanin sehingga menghasilkan lightening effect.

Peningkatan hiperpigmentasi terlihat setelah 12 minggu aplikasi sehari dua kali susu

kedelai yang telah dipasteurisasi, dengan efek samping yang minimal.

10. Kortikosteroid

Kortikosteroid topikal selain sebagai suatu anti-inflamasi, merupakan agen

depigmentasi yang popular sebagai skin lightening/bleaching. Efek samping yang

muncul akibat kortikosteroid mengandung clobetasol dengan konsentrasi tinggi. Efek

depigmentasi berupa vasokonstriksi pembuluh darah di kulit dan secara cepat

menurunkan pigmen kulit. Efek jangka panjang adalah menghambat melanogenesis

epidermis sehingga bila kortikosteroid topikal digunakan jangka panjang akan

menimbulkan infeksi kulit (dermatophytosis, cellulitis, erysipelas, scabies, warts),

acne vulgaris, teleangiectasia.

11. Merkuri

Merkuri juga merupakan agen depigmentasi dengan menghambat formasi melanin

melalui garam merkuri yang berkompetitif dengan copper tirosinase. Toksisitas

merkuri dapat dihubungkan dengan adanya gangguan pada psikiatri (gangguan

memori, fungsi intelaktual, irritability), neurologik ( irritability dan neuropathy),

gangguan pada renal (glomerulonephritis).

8

12. Chemical peels

Mekanisme aksi agen kimia kulit adalah mempercepat pergantian epidermis dan

menghilangkan melanisasi keratinosit sehingga menyebabkan hilangnya butiran

melanin. hiperpigmentasi Postinflammatory adalah komplikasi yang paling umum,

terutama pada orang berkulit gelap.

Berbagai bahan kimia yang umumnya diaplikasikan meliputi:

a.

Exfoliants seperti asam alpha-hydroxy telah terbukti untuk meringankan

melasma, solar lentigines, dan hiperpigmentasi postinflammatory.

b. Asam glikolat berasal dari tebu dan digunakan sebagai bahan dalam produk

pencerah kulit dalam konsentrasi rendah. Hal ini juga dapat digunakan sebagai

agen pengelupasan (peeling) dalam konsentrasi 30-70% untuk meningkatkan

efektivitas agen pencerah lain seperti hidroquinon dengan pengelupasan

epidermis, sehingga meningkatkan penyerapan hydroquinon. Peeling

sebaiknya diulang setiap 2-3 minggu untuk mendapatkan hasil yang

memuaskan.

c. Asam trikloroasetat 50% (TCA) kulit dan Asam salisilat 20-30% digunakan

untuk melasma dan berbagai ganguan dalam pigmentasi.

13. Arbutin (hidroquinon-beta-D-glucopyranoside)

Arbutin merupakan hasil glikosilasi hidroquinon yang mampu untuk menghambat

sintesis melanin dengan menghambat aktivitas enzim tirosinase. Penghambatan

sintesis melanin (sekitar 39%) terjadi pada konsentrasi 5 x 10 5 mol/L.

Beberapa studi menunjukkan bahwa arbutin kurang efektif dibandingkan kojic acid

untuk pengobatan hiperpigmentasi. Beberapa produsen melaporkan arbutin sebagai

agen depigmenting efektif pada konsentrasi 1%.

9

14. Ekstrak mulberry

Ekstrak mulberry diisolasi dari akar tanaman herbal dan merupakan inhibitor enzim

tirosinase. Sebuah studi menunjukan terdapat hasil yang lebih tinggi yaitu IC50

(inhibisi 50% dari aktivitas tirosinase) adalah 0,396%, dalam penghambatan enzim

tirosinase pada campuran ekstrak mulberry dengan asam kojic dan hydroquinone

dibandingkan dengan 5,5% untuk hidrokuinon dan 10% untuk asam kojic. Para

penulis juga melakukan uji tempel menggunakan kertas murbei% 1 ekstrak dan tidak

menemukan iritasi signifikan pada baik 24 jam atau 28 jam.

15. Glabridin (ekstrak licorice)

Glabridin adalah bahan utama dalam ekstrak licorice. Para penulis menyelidiki efek

glabridin dalam penghambatan pigmentasi dan melaporkan bahwa glabridin

menghambat aktivitas tirosinase dari melanosit tanpa menimbulkan efek

sitotoksisitas. Selain itu, pemakaian topikal glabridin 0,5% dapat menghambat

pigmentasi dan eritema yang dicetuskan oleh UV-B. Sifat anti-inflamasi yang terdapat

dalam glabridin dapat menghambat produksi anion superoksida dan aktivitas

siklooksigenase. Sebuah produk kombinasi dari 0,4% ekstrak licorice, 0,05%

betametason, dan asam retinoat 0,05% efektif dalam pengobatan melasma.

16. Arctostaphylos patula dan Arctostaphylos viscida

Daun dari 2 tanaman Arctostaphylos telah dilaporkan merupakan inhibitor yang

ampuh enzim tirosinase Dua ekstrak ini tidak hanya menghambat produksi melanin

dari dopachrome, tetapi juga menghambat aktivitas superoksida dismutaselike. Tetapi

10

konsentrasi topikal yang efektif dari 2 tanaman ini pada gangguan hiperpigmentasi

belum diketahui.

17. Magnesium ascorbyl phosphate

Magnesium-L-ascorbyl-2-fosfat (MAP) merupakan turunan asam askorbat. Ketika

digunakan sebagai krim 10%, MAP mampu menekan pembentukan melanin. Efek

sebagai pencerah kulit secara signifikan terlihat secara klinis pada 19 dari 34 pasien

dengan melasma dan solar lentigines. Selanjutnya, MAP telah terbukti memiliki efek

perlindungan terhadap kerusakan kulit yang disebabkan oleh iradiasi UV-B. Efek

perlindungan yang terakhir ini berteori terjadi karena konversi MAP untuk asam

askorbat. Dalam studi di Jepang pada 110 pasien, 25% penurunan dalam

hiperpigmentasi tercatat setelah 6 bulan menggunakan 3% MAP pencerah kulit

pelembab.

18.4-Isopropylcatechol

Sebuah turunan hidroquinon, 4 - isopropylcatechol telah digunakan untuk mengobati

hypermelanosis dalam konsentrasi berkisar antara 1-3%. Melalui efek

melanocytotoxic, 4 – isopropylcatechol mampu menghilangkan melanosit dan

menyebabkan depigmentasi. Seperti senyawa fenolik lainnya, 4 – isopropylcatechol

dapat menyebabkan alergi kontak.

19.Aleosin

Aleosin adalah glikoprotein dengan berat molekul rendah dan turunan alami dari Aloe

vera. Aleosin menghambat enzim tirosinase secara kompetitif dan tidak

11

menunjukkan sitotoksisitas sel, tidak seperti hidroquinon. Karena sifatnya yang

hidrofilik, maka kemampuan untuk menembus kulit pun menurun. Sebuah produk

eksperimental, telah digunakan dalam kombinasi dengan arbutin atau deoxyarbutin

untuk mengurangi aktivitas enzim tirosinase.

20.Phenolic thioethers

N-asetil-4-S-cysteaminylphenol dan N-propionil-4-S-cysteaminylphenol berasal dari

homolog fenol dengan aktivitas melanocytotoxic. N-asetil-4-S-cysteaminylphenol

adalah turunan amina analog-tirosin yang kurang iritatif dibandingkan dengan

hydroquinone. Sebagai substrat alternatif tirosinase, karena dapat menghambat

aktivitas enzim tirosinase. Dengan mengurangi glutation intraseluler, maka

pembentukan pheomelanin lebih banyak daripada eumelanin. Sebuah studi klinis

menggunakan 4% dari N-asetil-4-S-cysteaminyphenol untuk melasma menunjukkan

perbaikan setelah 2-4 minggu aplikasi, dengan efek samping yang minimal. N-

propionil-4-S-cysteaminylphenol lebih kuat dan memiliki sifat sitotoksik lebih

dibandingkan dengan N-asetil bentuk.

21.N-acetyl glucosamine

N-asetil glukosamin adalah monosakarida-amino yang dikembangkan dalam

kosmetologi sebagai pigment-lightening Ini mengurangi produksi melanin dengan

menghambat enzim glikosilasi tirosinase. Sebuah studi randomized double-blind

melaporkan bahwa aplikasi N-asetil glukosaminn2% dua kali sehari selama 5 minggu

memberikan efek mencerahkan.

12

22. Asam Tranexamic

Asam tranexamic (trans-4-aminomethylcyclohexanecarboxylic asam) adalah analog

lisin yang telah terbukti untuk mencegah UV-induced pigmentation. Asam tranexamic

mengurangi aktivitas tirosinase melanosit dengan mencegah pengikatan plasminogen

ke keratinosit, yang menghasilkan pengurangan prostaglandin dan asam arakidonat,

yang merupakan mediator inflamasi yang terlibat dalam melanogenesis.

Dalam sebuah studi, dilakukan injeksi intradermal asam tranexamic diberikan kepada

100 wanita dengan melasma selama 12 minggu. Perlakuan ditahan dengan baik, dan

hasil menunjukan bahwa 76,5% dari subyek dengan perbaikan melasma.

13

BAB III

KESIMPULAN

Saat ini banyak sekali produk-produk kosmetik yang menggunakan agen

depigmentasi dengan tujuan sebagai pemutih kulit maupun pencerah kulit. Namun terkadang

pemakaian agen-agen tersebut tidak didukung oleh kecukupan data ilmiah dan kadang justru

menyesatkan karena timbulnya efek samping. Misalnya iklan pemutih kulit yang kini marak

ditayangkan semua media. Penayangan iklan terus menerus akan membangun image opinion

publik terhadap produk tertentu. Padahal, belum tentu produk tersebut aman dan sesuai untuk

semua orang. Dengan demikian diharapkan dalam penggunaan agen depigmentasi harus

sesuai dengan konsentrasi efektifnya dan agar tidak timbul efek yang merugikan.

14

DAFTAR PUSTAKA

1. Dadzie, Ophelia. A Review of Misuse of Cutaneus Depigmenting Agents. European

Dermatology, 2010; 5; 74-76.

2. Diunduh dari http://www.skinbiology.com. Diakses 21 Januari 2011.

3. Diunduh dari http://www.medicinenet.com. Diakses 21 Januari 2011.

4. Policarpio, Bernardita MD. Skin Lightening and Depigmenting Agents. Diunduh dari

http://www.emedicine.medscape.com. Diakses 21 Januari 2011.

5. Parvez S, Kang M, Suck H, Cho C,dkk. Survey and Mechanism of Skin

Depigmenting and Lightening Agents. 2006; 20; 921-934. Diunduh dari

http://www.interscience.wiley.com. Diakses 25 Januari 2011.

15