1

Neuroendocrine Tumor (NET) G1 Pada Apendiks

Laporan Sebuah Kasus

I Made Naris Pujawan, I Wayan Juli Sumadi

Bagian/SMF Patologi Anatomi, FK Unud/RSUP Sanglah Denpasar

ABSTRAK

Latar belakang :

Neoplasia neuroendokrin pada apendiks adalah neoplasia dengan diferensiasi

neuroendokrin yang berasal dari apendiks termasuk neuroendocrine tumor (NET)

dan neuroendocrine carcinomas (NEC). Gejala klinis neoplasia ini menyerupai

apendisitis akut atau tumor dapat asimptomatik. NET sering ditemukan secara

tidak sengaja pada pemeriksaan histopatologi pada reseksi apendiks. NET

merupakan tumor jinak dengan prognosis yang bagus dengan terapi pembedahan

saja.

Kasus

Perempuan 12 tahun dengan keluhan nyeri perut kanan bawah sejak 1 hari. Pasien

didiagnosis apendisitis akut dan dilakukan apendiktomi. Pemeriksaan

makroskopis tumor terletak pada bagian tengah apendiks dengan diameter 0.8 cm.

Pemeriksaan mikroskopis sel-sel tumor tersusun membentuk pulau-pulau solid,

inti bulat, relatif monoton, beberapa dengan inti tersusun palisading pada bagian

tepi. Mitosis jarang ditemukan (1/10 LPB). Sel-sel tumor terpulas positif difus

dengan intensitas kuat pada pemeriksaan imunohistokimia chromogranin A

sehingga menunjang diagnosis neuroendocrine tumor (NET) G1.

Diskusi

NET meliputi sekitar 50-77% dari seluruh neoplasia pada apendiks dan 19% dari

seluruh NET pada saluran cerna. Tumor ini ditemukan 0.3-0.9% pada pasien

apendiktomi. Deteksi tumor ini tergantung ketelitian pada pemeriksaan

histopatologi. Tumor dengan ukuran kurang dari 1 cm memberikan prognosis

yang baik setelah tindakan apendiktomi karena tidak menyebabkan rekurensi atau

metastasis jauh.

Kata Kunci : neuroendocrine tumor, apendiks

2

Neuroendocrine Tumor (NET) G1 of the Appendix

A Case Report

I Made Naris Pujawan, I Wayan Juli Sumadi

Department of Pathology Anatomy, Faculty of Medicine,

Udayana University/RSUP Sanglah Denpasar

ABSTRACT

Background :

Neuroendocrine neoplasms of the appendix is neoplasm with neuroendocrine

differentiation, including neuroendocrine tumor (NET) and neuroendocrine

carcinomas (NEC) arising in the appendix. The clinical symptoms resembling

acute appendicitis or asymptomatic. NET is often discovered accidentally on

histopathology in the appendix resection. NET is a benign tumor with good

prognosis by surgical procedure only.

Case

12 years old female patient with right lower abdominal pain for 1 day. She was

diagnosed with acute appendicitis and underwent appendectomy. On macroscopic

examination, the tumor is located in the central part of the appendix with 0.8 cm

in diameter. On microscopic examination, the tumor cells are arranged in rounded

solid nest that sometimes show peripheral-cell palisading. Tumor cells are

uniform, no pleomorphism, and mitotic activity is rare (1/10 HPF).

Immunohistochemical analyses were positive for chromogranin A and diagnosed

neuroendocrine tumor (NET) G1.

Discussion

NET account for 50-70% of all appendiceal neoplasms and for 19% of all

gastrointestinal NET. This tumors are found 0.3-0.9% of patient undergoing

appendectomy and more frequently in females than in males. This tumor detection

accuracy depends on histopathological examination. Tumors measuring less than

1 cm gives a good prognosis after appendectomy because it does not cause a

recurrence or metastasis.

Keywords: neuroendocrine tumor, appendix

3

PENDAHULUAN

Neoplasia neuroendokrin pada apendiks adalah neoplasia dengan

diferensiasi neuroendokrin berasal dari apendiks termasuk neuroendocrine tumor

(NET) dan neuroendocrine carcinomas (NEC). NET meliputi sekitar 50-77% dari

seluruh neoplasia pada apendiks dan 19% dari seluruh NET pada saluran cerna.

NET apendiks terjadi lebih sering pada perempuan dibandingkan pada laki-laki.

Hal ini menggambarkan bahwa apendiktomi lebih sering pada perempuan

dibandingkan laki-laki. Sebagian besar NET ditemukan secara tidak sengaja pada

apendiktomi karena tumor ini tidak menimbulkan gejala klinis dan ditemukan

pada ujung distal apendiks. Pada beberapa kasus NET pada bagian lain apendiks

akan menyebabkan obstruksi lumen dan menyebabkan gejala yang menyerupai

apendisitis. NET tidak seperti adenokarsinoma karena pada NET ukuran tumor

merupakan faktor prediksi yang lebih menentukan hasil pengobatan pasien

dibandingkan kedalaman invasi tumor. Kasus ini menarik untuk dibahas karena

kejadiaannya jarang.

ILUSTRASI KASUS

Pasien perempuan 12 tahun dibawa ke Rumah Sakit Umum Pusat Sanglah

Denpasar dengan keluhan nyeri perut kanan bawah sejak satu hari sebelum masuk

rumah sakit. Selain itu pasien dilaporkan mengeluh mual, muntah dan demam.

Selama pemeriksaan juga ditemukan nyeri tekan pada fossa iliaka dekstra dan

Legath sign positif. Hasil pemeriksaan laboratorium meliputi leukosit 12.000/uL,

hemoglobin 11,8 gr/dL, hematokrit 34,4% dan trombosit 246.000/uL. Pada

pemeriksaan ultrasonografi dicurigai suatu infiltrat periapendiks. Pasien diberikan

terapi cefazolin 2 gram dan dilakukan tindakan operasi apendiktomi pada tanggal

2 April 2015. Pada pemeriksaan makroskopis didapatkan panjang apendiks 8 cm,

diameter 1,2 cm, dengan gambaran lemak periapendiks dan hiperemia serta tidak

ditemukan perforasi. Pada irisan, lumen berisi feses dengan tebal dinding

apendiks 0,4 cm. Pada potongan apendiks bagian tengah tampak tumor diameter

0.8 cm, konsistensi kenyal, warna putih abu-abu, berbatas tegas tanpa kapsel

(gambar 1).

4

Gambar 1. A. Panjang apendiks 8 cm. B dan C. Tumor terletak pada bagian

tengah apendiks. D. Tidak ditemukan tumor pada ujumh distal apendiks.

Pemeriksaan mikroskopis tampak tumor pada lapisan submukosa yang

infiltratif hingga ke lapisan serosa apendiks. Sel tumor tersebut membentuk

struktur pulau-pulau solid, inti bulat, relatif monoton, sebagian dengan inti

tersusun palisading pada tepi-tepi pulau tumor. Mitosis sulit ditemukan (1/10

lapang pandang besar/LPB). Tampak pula pada lapisan serosa infiltrasi padat sel

radang neutrofil. Pasien didiagnosis dengan neuroendocrine tumour (NET) G1.

Diagnosis NET G1 dikonfirmasi dengan pemeriksaan imunohistokimia

chromogranin A yang memberikan pulasan difus dan intensitas kuat pada sel

tumor (gambar 2).

A B

C D

5

Gambar 2. A. Tampak tumor pada lapisan submukosa infiltratif hingga serosa

(pulasan HE pembesaran 40x). B. Sel-sel tumor tampak membentuk struktur

pulau-pulau solid, inti bulat, relatif monoton, sebagian dengan inti tersusun

palisading pada bagian tepi pulau-pulau tumor (pulasan HE pembesaran 400x). C

dan D. Pulasan chromogranin A positif difus dengan intensitas kuat pada sel

tumor.

DISKUSI

Neoplasia neuroendokrin pada apendiks adalah neoplasia dengan

diferensiasi neuroendokrin berasal dari apendiks termasuk neuroendocrine tumor

(NET) dan neuroendocrine carcinomas (NEC). Mixed adenoneuroendocrine

(MANEC) memiliki komponen eksokrin dan endokrin, dimana salah satu

komponen melebihi 30%. Definisi NET adalah neoplasia neuroendokrin

berdiferensiasi baik terdiri dari sel-sel dengan gambaran yang sama dengan sel

endokrin normal pada lambung, mengekspresikan marka umum diferensiasi

neuroendokrin (difus dan intensitas kuat terhadap chromogranin A dan

A B

C D

6

synaptophysin) dan hormon berdasarkan lokasinya, dengan atipia inti ringan

sampai sedang dan dengan jumlah mitosis yang sedikit (< 20 per 10 lapang

pandang besar), dan dibagi menjadi Grade G1 dan G2 berdasarkan fraksi

proliferasi dan histologi.1,2,3

Dahulu NET diklasifikasikan dalam tumor karsinoid karena sebagian besar

NET adalah tumor low grade, dengan sedikit mitosis tanpa adanya nekrosis.

Walaupun istilah tumor karsinoid masih diterima secara luas, istilah ini

menimbulkan kebingungan untuk klinisi karena melihat tumor karsinoid sebagai

tumor yang memproduksi serotonin berhubungan dengan manifestasi gangguan

fungsi sindrom karsinoid. Menurut World Health Organization (WHO) tahun

2010, istilah neuroendokrin dipakai untuk mengindikasikan ekspresi marka saraf

pada sel neoplastik seperti juga marka endokrin.1,4

NET meliputi 50-70% dari seluruh neoplasia apendiks dan 19% dari

seluruh NET pada saluran cerna. Tumor ini ditemukan 0.3-0.9% pada pasien

apendiktomi. Insiden NET dilaporkan 0.15 kasus baru per 100.000 penduduk.

Umur rata-rata pasien adalah 32-43 tahun (dengan rentang umur 6–80 tahun).

NET pada apendiks lebih sering ditemukan pada perempuan dibandingkan laki-

laki. Sebagian besar NET pada apendiks ditemukan secara tidak sengaja pada

pemeriksaan histopatologi jaringan apendiktomi. Deteksi tumor ini tergantung

ketelitian pemeriksaan histopatologi. Gambaran klinis NET tidak spesifik. NET

pada bagian ujung distal dan tengah apendiks memberikan gambaran klinis yang

menyerupai apendisitis akut sedangkan tumor pada dasar apendiks dapat

menimbulkan gejala klinis menyerupai peritonitis. Sindrom karsinoid jarang

ditemukan dan berhubungan dengan metastasis luas, biasanya ke hati dan

retroperitonium. 1,5,6,7

Pada kasus ini pasien adalah perempuan 12 tahun dengan nyeri perut

kanan bawah selama 1 hari, disertai nyeri tekan fossa iliaka dekstra dan pasien

didiagnosis apendisitis akut.

NET pada apendiks dengan ukuran tumor kurang dari 1 cm tidak

menyebabkan rekurensi atau metastasis, sementara tumor dengan ukuran antara 1

dan 2 cm jarang. Ukuran tumor lebih dari 2 cm dan adanya invasi ke

mesoapendiks dilaporkan berhubungan dengan metastasis. Hal ini menjelaskan

7

bahwa tindakan apendiktomi cukup untuk pengobatan tumor dengan ukuran

dibawah 1 cm seperti juga tumor ukuran antara 1 dan 2 cm. Tindakan right

hemicolectomy dikerjakan pada pasien dengan tumor yang mengalami perluasan

ke mesoapendiks, tumor yang terletak pada dasar dengan batas reseksi positif atau

melibatkan caecum dan NEC. NET apendiks berasal dari lapisan dalam mukosa

atau submukosa. NET tidak seperti adenokarsinoma karena ukuran tumor

merupakan faktor prediksi yang lebih menentukan hasil pengobatan pasien

dibandingkan kedalaman invasi tumor.1,8,9,10

Gambaran makroskopis NET pada apendiks adalah tumor dengan

konsistensi kenyal, putih abu-abu, berbatas tegas tetapi tanpa kapsel. Tumor 80%

berukuran kurang dari 1 cm, 14% berukuran 1-2 cm dan 6% berukuran diatas 2

cm. Tumor pada 75% kasus terletak pada ujung distal apendiks, 20% terletak pada

bagian tengah dan 5% terletak pada dasar apendiks. MANEC dapat ditemukan

pada semua bagian apendiks dan tampak sebagai daerah berwarna putih,

seringkali dengan pengerasan bahan mukus tanpa disertai dilatasi lumen, dan

ukuran 2 cm sampai 5 cm. 1,8,9,11

Pada kasus pasien ini, tumor terletak pada bagian tengah apendiks, dengan

diameter 0.8 cm, konsistensi kenyal, putih abu-abu, berbatas tegas tetapi tanpa

kapsel. Tindakan pembedahan apendiktomi dikerjakan untuk pengobatan

apendisitis akut dan neuroendocrine tumor (NET) G1 diindentifikasi pada

pemeriksaan histopatologi.

Gambaran mikroskopis tumor ini tersusun dari sel sel ukuran kecil

membentuk sarang-sarang solid, beberapa dapat membentuk struktur acinar atau

formasi rosette. Mitosis jarang ditemukan. Sel-sel tumor sering ditemukan dalam

jaringan saraf yang berhubungan dengan histogenesis dibandingkan penyebaran

perineural. Tumor juga dapat invasi ke dinding otot dan kelenjar getah bening.

Sebagian besar NET tersusun dari sel enterochromaffin (EC). Sel tumor ini

mengandung pleomorphic secretory granule. Pada pemeriksaan imunohistokimia

sel sel tumor positif untuk chromogranin A, synaptophysin, keratin 8 dan 19, CD

56 (NCAM) serta CDX2.1,8,12

Pada kasus ini tumor tampak pada lapisan submukosa dan infiltratif hingga

ke lapisan serosa apendiks. Sel tumor tersebut membentuk struktur pulau-pulau

8

solid, inti bulat, relatif monoton, sebagian dengan inti tersusun palisading pada

bagian tepi pulau-pulau tumor. Mitosis sulit ditemukan (1/10 LPB). Pada

pemeriksaan imunohistokimia chromogranin A memberikan pulasan difus dan

intensitas kuat pada sel-sel tumor.

Secara umum prognosis NET baik. Neoplasia dengan diameter kurang dari

1 cm tidak pernah menimbulkan metastasis. Tumor dengan diameter kurang dari 2

cm memberikan respon yang bagus setelah dikerjakan tindakan apendiktomi dan

risiko metastasis ke limfo nodi sebesar 1% atau kurang. Risiko metastasis pada

tumor dengan ukuran lebih dari 2 cm, invasi ke mesoapendiks atau lemak

subserosa atau adanya angioinvasi adalah 2–44%. Sandor dan Modlin setelah

melakukan evaluasi pada 1570 tumor karsinoid melaporkan angka harapan hidup

5 tahun pasien dengan tumor karsinoid terbatas pada apendiks adalah 94.0%,

metastasis regional 84.6%, metastasis jauh 33.7% dan angka harapan hidup secara

umum adalah 85.9%. Penelitian kohort lainnya melaporkan angka harapan hidup

pada pasien dengan tumor karsinoid terbatas pada apendiks adalah 92%,

metastasis regional 81% dan metastasis jauh 31%.1,2,11,12

Tumor pada pasien ini berukuran 0.8 cm. Berdasarkan teori, prognosis

pada pasien ini baik.

RINGKASAN

Telah dilaporkan sebuah kasus neuroendocrine tumor (NET) G1 apendiks

pada seorang perempuan berusia 12 tahun yang didiagnosis berdasarkan temuan

klinis, pemeriksaan makroskopis, pemeriksaan mikroskopis, dan pemeriksaan

imunohistokimia chromogranin A. Secara klinis pasien mengeluh nyeri perut

kanan bawah selama 1 hari, nyeri tekan di regio fossa iliaka dekstra dengan

Legath sign positif. Pemeriksaan makroskopis tumor terletak pada bagian tengah

apendiks dengan ukuran 0.8 cm. Pemeriksaan mikroskopis sel-sel tumor

membentuk struktur pulau-pulau solid, relatif uniform, inti bulat monoton,

sebagian dengan inti tersusun palisading pada tepi-tepi pulau tumor. Mitosis sulit

ditemukan (1/10 LPB). Pulasan imunohistokimia chromogranin A difus dengan

intensitas kuat sehingga didiagnosis neuroendocrine tumor (NET) G1.

9

DAFTAR PUSTAKA

1. Korminoth P, Arnold R, Capella C, Klimstra DS, Kloppel G, Solcia E,

dkk. Neuroendocrine neoplasm of the appendix. Dalam: Bosman FT,

Carneiro F, Hruban RH, Theisei ND, penyunting. WHO Classification of

Tumours of the Digestive System. Lyon: IARC;2010. 126-28.

2. David SK, Irvin RM, Domenico C. The Pathologic Classification of

Neuroendocrine Tumours. Pancreasjournal. 2010;39. 707-12.

3. Yuqing G, Naicho W, Hongxing X. Carcinoid tumor of the appendix: A

case report. Oncology letter. 2015:9. 2401-2403.

4. Vincet TS, Oliver D, Marc P, Albert T, Bernard D, Sylvie M, et al.

Carcinoids tumours of the appendix : a concecutive series from 1237

appendectomies. World J Gastroenterol. 2006;12. 6699-6707.

5. Kodai T, Yoshihiro F, Yugen L, Yusuke W, Takeshi A, Masahiko M.

Primary neuroendocrine carcinoma of the appendix : a case report and

review literature. Anticancer Research. 2013;33. 2635-38.

6. Ruffolo C, Fiorot A, Pagura G, Antoniutti M, Massani M, Caratozzolo E,

Bonariol L, Calia di Pinto F and Bassi N: Acute appendicitis: what is the

gold standard of treatment? World J Gastroenterol. 2013:19. 8799-8807

7. Carr NJ, Sobin LH. Neuroendocrine tumors of the appendix: Semin Diagn

Pathol. 2004;21(2). 108-119.

8. Rossi G, Valli R, Bertolini F, et al. Does mesoappendix infiltration predict

a worse prognosis in incidental neuroendocrine tumors of the appendix? A

clinicopathologic and immunohistochemical study of 15 cases. Am J Clin

Pathol. 2003;120(5). 706-711.

9. Washington K, Berlin J, Branton P, et al. Protocol for the examination of

specimens from patients with carcinoma of the appendix. In: Reporting on

Cancer Specimens: Case Summaries and Background Documentation.

Northfield, IL: College of American Pathologists; 2010.

10. Tanaka S, Shimode Y, Akami T, Mugitani T, Takemura M, Shimizu K,

Ogino S, Nakao T and Ishida E. A case of appendiceal mixed

adenoneuroendocrine carcinoma after appendectomy. Jpn J gastroenterol

Surg. 2012. 45: 1121-1128.

11. Tang LH, Shia J, Soslow RA, Dhall D, Wong WD, O’Reilly E Qin J, Paty

P, Weiser MR, Guillem J, Temple L, Sobin LH. Pathologic classification

and clinical behavior of the spectrum of goblet cell carcinoid tumors of the

appendix. AmJ Surg Pathol. 200832. 1429-1443.

12. Estrozi B and Bacchi CE. Neuroendocrine tumors involving the

gastroenteropancreatic tract: A clinicopathological evaluation of 773

cases. Clinics 66: 2012. 1671-1675, 2011.

10

11

12