Tugas Biofarmasetika dan FarmakokinetikReaksi Obat Yang Tidak Diinginkan Dikaitkan Dengan Perbedaan Genetik dan Polimorfisme Genetik Dalam Metabolisme Obat : Isozymes Sitokrom P-450

Oleh : Kelompok 1 Ana Laila Husliana Artha Woro Utami Bau Nur Faidah Amal Dessy Indiyani Dian Novita Sari Didit Kurniawan Dzul Ghufrandy Didit lukman Hakim (11762056) (11762057) (11762058) (11762059) (11762060) (11762061) (11762062) (11762063)

FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS AHMAD DAHLAN YOGYAKARTA 2011

Reaksi Obat Yang Tidak Diinginkan Dikaitkan Dengan Perbedaan Genetik dan Polimorfisme Genetik Dalam Metabolisme Obat : Isozymes Sitokrom P-450

A. Reaksi Obat Yang Tidak Diinginkan Dikaitkan Dengan Perbedaan Genetik Variasi dalam farmakokinetik dan farmakodinamik obat adalah karena sebagian besar polimorfisme genetik dalam gen yang terlibat dalam metabolisme obat, absorpsi, disposisi, dan patogenesis penyakit. Pada awal 1950-an, peneliti menyadari bahwa beberapa reaksi obat yang merugikan yang disebabkan oleh variasi genetik ditentukan oleh aktivitas enzim. Baru-baru ini, tinjauan literatur farmakogenetik menunjukkan bahwa sebagian besar dari ADR (30%) yang terlibat dalam terapi obat melibatkan polimorfisme genetik metabolisme obat oleh CYP2D6. Sebagai contoh, relaksasi otot berkepanjangan pada beberapa orang setelah menerima obat kolinergik, dijelaskan oleh kekurangan cholinesterase plasma karena faktor turunan. Hemolisis yang disebabkan oleh obat antimalaria disebabkan oleh varian yang mewarisi glukosa 6-fosfat dehidrogenase. Metabolisme yang lambat isoniazid pada beberapa pasien (asetilasi isoniazid) telah ditemukan menjadi penyebab neuropati perifer yang disebabkan oleh obat ini. Baru-baru ini, reaksi obat yang merugikan dari debrisoquin telah menyebabkan penemuan polimorfisme genetik dari enzim pemetabolisme obat, debrisoquin hidroksilase CYP2D6. Kekurangan isozim yang sama menyebabkan mual, diplopia, dan penglihatan kabur setelah pemberian dosis dari obat antiaritmia sparteine pada pasien yang defisiensi. Hal ini penting untuk menentukan apakah variasi dalam ADR benar-benar genetik atau karena faktor lain. Sebuah metode yang digunakan untuk membedakan komponen herediter dan lingkungan adalah perbandingan kembar monozigot dan dizigot, atau secara farmakokinetik dengan pemberian obat berulang dan membandingkan perbedaan respon dalam dan di antara individu. Banyak contoh polimorfisme genetik mempengaruhi respon obat / efek samping yang tercantum dalam tabel berikut :

Tabel 1. Perbedaan polimorfisme genetik pada metabolisme obat yang mempengaruhi respon obat

B. Polimorfisme genetik dalam metabolisme obat : sitokrom P-450 Isozymes 1. CYP2D6 CYP2D6 adalah kelompok besar isozim yang mempengaruhi metabolisme banyak obat. CYP2D6 sangat polimorfik. Lebih dari 70 Alel bervariasi dari lokus CYP2D6 telah dilaporkan. Metabolisme dari antidepresan trisiklik amitriptyline, clomipramine,

desipramin, imipramine, nortriptyline, dan senyawa tetracyclic Maprotiline dan mianserin dipengaruhi oleh polimorfisme CYP2D6 untuk berbagai derajat.

Polimorfisme genetik CYP2D6 pertama kali diselidiki dengan debrisoquine. Metabolisme lambat sering membawa dua alel nonfungsional pada gen ini, sehingga klirens obat berkurang. Sejak sekitar 10% dari populasi pemetabolisme lambat CYP2D6, calon obat CYP2D6 sering jatuh dari pengembangan lebih lanjut oleh para peneliti dalam mendukung yang lain. Pemetabolisme lambat meningkatkan konsentrasi plasma pada antidepresan trisiklik bila diberikan pada dosis obat yang direkomendasikan. Efek samping dapat terjadi lebih sering pada pemetabolisme lambat dan dapat disalahartikan sebagai gejala depresi dan lebih lanjut dapat menyebabkan peningkatan yang salah dalam dosis. Ketika menentukan status pemetabolisme CYP2D6 (metabolisme lambat dibandingkan cepat) pada pasien antidepresan trisiklik, pemberian substrat lainnya CYP2D6 seperti serotonin-reuptake inhibitors dapat mengakibatkan keliru

menyimpulkan status pemetabolisme lambat CYP2D6. Sebaliknya, pemetabolisme cepat memiliki metabolisme obat yang relatif cepat karena adanya enzim yang lebih atau aktivitas enzim meningkat. Pasien dalam kelompok ini rentan terhadap kegagalan terapi karena konsentrasi obat yang dihasilkan dibawah efek terapeutik ketika diberikan pada dosis normal. Penelitian

Pharmacogenomic telah mengungkapkan bahwa beberapa pemetabolisme cepat dari CYP2D6 adalah hasil duplikasi gen antara kelompok-kelompok ras yang berbeda. Tergantung pada populasi yang diteliti, 5-20% dari pasien dapat diklasifikasikan sebagai metabolisme yang cepat atau lambat. Polimorfik metabolisme obat ditemukan dalam sejumlah besar obat yang digunakan pada pasien kejiwaan. Analisis retrospektif pasien kejiwaan diobati dengan substrat dari CYP2D6 secara kuat mengindikasikan genotip yang dapat meningkatkan kemungkinan untuk mencegah reaksi obat yang merugikan, dan mengurangi biaya terapi. Para demethylation O-polymorphic dari kodein adalah penting secara klinis bila obat ini diberikan sebagai analgesik. Sekitar 10% dari kodein adalah O-demethylated

oleh CYP2D6 menjadi morfin, dan konversi ini adalah kekurangan pada pemetabolisme lambat. Kerena itu pemetabolisme lambat tidak mengalami efek analgestic dari kodein. 2. CYP1A2 Isozim lain, CYP1A2, yang memetabolisme 5% dari obat yang dipilih secara acak, juga dapat dipertimbangkan selama pengembangan, karena hingga 15% dari populasi pasien dapat diklasifikasikan sebagai pemetabolisme lambat. Fluvoxamine adalah substrat dan inhibitor CYP1A2 yang poten, menyebabkan interaksi dengan obatobatan penting seperti amitriptyline, clomipramine, imipramine, clozapine, dan teofilin yang sebagian dimetabolisme oleh enzim sitokrom P-450. 3. CYP2C9 Masih contoh lain dari polimorfisme obat klinis yang penting dalam metabolisme adalah asosiasi alel varian CYP2C9 dengan persyaratan untuk dosis warfarin yang lebih rendah. Dalam sebuah penelitian retrospektif terhadap populasi dari sebuah klinik antikoagulan, CYP2C9 alel terkait dengan penurunan aktivitas enzim ditemukan pada pasien stabil menduduki pada dosis rendah dari warfarin. Pasien-pasien ini memiliki peningkatan insiden perdarahan mayor dan minor. 4. CYP2C19 Para 4'-hidroksilasi (S)-enansiomer dari mephenytoin dikatalisis oleh CYP2C19. Enzim polimorfik dimiliki pemetabolisme lambat frekuensi sekitar 3% di Kaukasia, 1525% di kalangan orang Asia, dan 4-7% di antara Hitam Afrika. Alel cacat utama yang bertanggung jawab untuk fenotip pemetabolisme lambat adalah CYP2C19 * 2, yang ditemukan di antara 13% dan 32% dari Kaukasia dan Asia, masing-masing. Sebuah alel kedua, CYP2C19 * 3, kebanyakan ditemukan di antara orang Asia dan jarang di Kaukasia.

Menariknya, beberapa polimorfisme dilaporkan untuk CYP3A subfamili isozim. Isozim ini terlibat dalam metabolisme steroid endogen dan testosteron. Mutasi enzim ini mungkin tidak kompatibel dengan kehidupan. Tidak semua perbedaan terapi dan efek samping diakibatkan oleh perbedaan genetik pada reseptor atau metabolisme. Respon obat (termasuk efek terapi dan efek samping yang tidak diinginkan) dipengaruhi oleh faktor-faktor langsung dan tidak langsung, termasuk modifikasi

efek karena faktor lingkungan pada proses penyakit dan disposisi obat. Banyak efek samping dan kegagalan terapeutik mungkin hasil dari diagnosa yang salah atau kegagalan dalam memperhitungkan variabel lain yang berpengaruh seperti sifat dan saverity penyakit, usia dan ras individu, fungsi organ, terapi bersamaan, interaksi obat, dan komplikasi penyakit.