1. PENDAHULUAN

Sejak diperkenalkan dalam praktek klinis, quinidin telah dicatat memiliki hubungan

dengan sinkop dan kematian mendadak pada takiaritmia ventricular. Dalam beberapa tahun

terakhir, aksi aritmogenik sebagai tanda untuk semua obat antiaritmia. Namun sebagian besar

laporan memiliki penawar atau telah difokuskan dalam potensial aritmogenik dari obat tunggal

atau aritmia spesifik. Dalam penelitian ini ,efek aritmogenik dari obat didefinisikan sebagai suatu

kejadian baru fibrilasi ventrikular atau suatu bentuk takikardi ventricular yang sebelumnya tidak

dialami oleh pasien. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk menentukan kejadian efek

aritmogenik dari obat pada kelompok besar pasien yang dirawat karena takikardi ventricular

berulang atau fibrilasi ventricular dan untuk menganalisis asosiasi dari efek tersebut dengan

variabel klinik yamg mungkin diprediksikan terjadi pada mereka.

2. METODE

Studi kelompok ini terdiri dari 506 pasien dengan 388 pria dan 118 wanita berusia 13-88

tahun rata-rata 56 ±13. Sebelum dilakukan terapi, 184 pasien mengalami takikardi ventricular

berulang, 130 fibrilasi ventricular dan 192 pasien mengalami takikardi ventricular tidak

berulang. Penyakit primer elektrikal didefinisikan sebagai tidak adanya penyakit jantung

structural pada pemeriksaan klinis, ekokardiografi, dan karterisasi. Biopsi endomiokardial tidak

sistematis dilakukan dalam sub kelompok ini. Pasien dengan sindrom Walff Parkinson-White

dimasukkan jika mereka memilikitakikardi vemtrikular atau fibrilasi ventricular yang tidak

terkait asosiasi dengan takikardi atrioventricular reciprocating atau fibrilasi atrial dengan

verntrikular respon cepat.

Fungsi ventrikel kiri

Tiga ratus tiga puluh delapan pasien memiliki penilaian dasar terhadap ukuran dan fungsi

ventrikel kiri. Ventrikel kiri ditentukan fraksi ejeksi sebaliknya atau ventrikulography

radionuclide atau dua dimensi ekokardiography. Ekokardiogram yang dianalisis diperoleh untuk

memperpendek pecahan yang dihitung sebagai rasio perubahan di diameter sistolik ventrikel kiri

(LVID) dengan diameter diastolic(LVID diastole-LVID systole)/LVID diastole.

Terapi obat antiaritmik

Setiap pasien dirawat di rumah sakit dan irama jantung dipantau secara kontinyu selama

periode bebas obat-obatan mulai ≥ 2 hari dan selama administrasi dari semua obat antiaritmic. 24

jam pemantauan dari irama jantung pasien dicapai dengan telemetri dengan penggunaan

komputerisasi yang tersedia secara sistem deteksi komersial aritmia (Hewlett-Packard 78.525)

dan jantung terus menerus diamati secara intensif oleh unit perawat yang berpengalaman.

Menjiplak rhythm ditinjau setiap hari oleh dokter. Pemilihan obat aritmia individu secara

spesifik dan didasarkan pada sejarah pemberian obat masing-masing pasien serta keadaan klinis

dan ketersedian obat spesifik. Obat yang sebelumnya diberikan tidaak di evaluasi jika efek

samping dibatasi atau terjadi aritmia berulang sebelum agent terbuka. Obat dengan efek

inotropik negative yang signifikan , seperti disopiramid atau agen β-blocker adrenergic tidak

diberikan kepada pasien dengan gagal jantung kogestive. Obat yang diteliti ketika pasien masuk

studi yang diuji setelah obat yang disetujui oleh Food and Drug Administration

dievaluasi. Setiap obat, kecuali amiodarone, yang diberikan selama 7-14 hari, diberikan selama

2-4 hari dengan dosis masing-masing dan, jika dihentikan karena efek yang merugikan atau

kurangnya keberhasilan, pemberian obat lain belum dimulai untuk setidaknya 24 jam. Jika terapi

obat tunggal muncul tidak efektif, kombinasi obat menggunakan pedoman yang sama seperti

untuk obat tunggal. Masing-masing kombinasi obat dievaluasi sebagai percobaan, pengujian obat

yang berbeda dan tidak termasuk dalam analisis individu obat tunggal. Kombinasi paling sering

pada amidarone dipasangkan dengan kuinidin dalam 20 percobaan, enkainamid pada 13,

aprindine pada 13 dan mexiletine pada 12.

Definisi dari efek aritmogenik

Efek aritmogenik merupakan suatu efek aritmogenik terapi obat antiaritmia didefinisikan

sebagai kejadian spontan terjadinya gejala baru takiaritmia ventrikel dari terapi obat antiaritmia

yang terjadi dalam hubungan temporal dengan awal pemberian obat atau peningkatan dosis baru

dan mereda setelah pemberian obat dihentikan. Obat aritmia induced dianalisis hanya pada dasar

aritmia spontan yang diamati selama pemantauan elektrokardiografi (EKG), sedangkan

pengujian elektropsikologi digunakan untuk mengevaluasi khasiat obat, data ini tidak digunakan

untuk menentukan efek aritmogenik.

Interval elektroradiografi

Interval QRS, QT dan koreksi QT(QTc) diperoleh dinegara kontrol sebelum terapi obat

antiaritmia dan pada saat event aritmogenik. Untuk analisis, pasien aritmogenik sementara

menerima aminodarone dibandingkan dengan mereka yang mendapatkan uji aminodarone.

Demikian juga pasien menerima flecainid, ecainid, atau propafenone dikelompokkan bersama-

sama untuk membandingkan kelompok tersebut dengan obat tanpa efek aritmogenik.

Analisis statistik

Data disajikan sebagai nilai rata-rata SD. Membandingkan kedua pasien dengan uji t

untuk kategori variabelnya menampilkan aritmia, dan di analisis dengan tes chi-square untuk

table kontingensi. Interval elektrokardiografik di analisis dengan two-way analisis varians.

Statistik yang signifikan digunakan untuk nilai probabilitas ≤ 0,05.

3. Hasil

Tabel 2. Dosis Obat Antiaritmia dan Jumlah Studi Percobaan

Kejadian dari aritmogenesis (Tabel 2), Efek obat aritmogenik teridentifikasi dalam 35 dari 506 pasien (6,9%) dan 43 dari 1.268 percobaan obat (Gambar 1).

\Gambar 1. Kejadian dari Efek Obat Aritmogenik pada Beberapa Obat. Nilai diagram ke kanan menunjukkan jumlah

percobaan obat aritmogenik per total jumlah percobaan obat tersebut.

Beberapa dari 35 pasien mengalami efek aritmogenik ketika menerima satu obat

yang diterima pada penambahan percobaan obat terakhir. Empat pasien memiliki respon

aritmogenik selama percobaan lebih dari satu obat. Encainide menghasilkan nilai

kejadian terbesar (11,8%) dari efek aritmogenik, dan nilai kejadian ini lebih besar dari

semua kombinasi obat dengan tes chi-square. Dari 13 percobaan obat dengan encainide, 4

pasien yang dirawat selama percobaan menggunakan dosis tambahan yang telah melewati

jumlah rekomendasi peningkatan dosis. Kejadian aritmogenesis berubah-ubah diantara

obat lainnya, tetapi perbedaannya tidak signifikan.

Gambar 2. Tipe dari respon aritmogenik yang terlihat pada beberapa obat. Amio =

amiodarone; Comb = kombinasi terapi; Enc = encainide; Flec = flecainide; Propf =

propafenone; Quin = quinidine; VF = fibrilasi ventrikular; VT-NS dan VT-S =

nonsustained dan sustained takikardia ventrikular.

Tipe dari efek aritmogenik. Kategori spesifik dari respon aritmogenik untuk

beberapa obat ditunjukkan pada Gambar 2. Perhitungan ventrikular takikardia yang terus-

menerus terhitung sebanyak 23 dari 43 obat penginduksi-aritmia. Ventrikular fibrilasi dan

ventrikular takikardia polimorfisme terjadi dalam 6 kasus dan hanya berkaitan dengan

terapi amiodarone. Aritmia berkaitan dengan perawatan amiodarone tejadi 3 hingga 7

hari setelah inisiasi obat dan terpecah dalam waktu 24 jam, kecuali pada 2 pasien yang

ventrikular takikardia terakhir terus-menerus selama 2,5 hingga 3 hari; pasien terakhir

menerima amiodarone dalam kombinasi dengan flecainide.

Perawatan. Terapi terdiri dari pemutusan penyerangan obat dan mengatur agen

antiaritmia atau kardioversi elektrik sebagai indikator. Empat pasien membutuhkan

perawatan yang luar biasa. Dua dari pasien tersebut membutuhkan obat vasopresi, 1

pasien membutuhkan penempatan pompa balon intraaorta, dan pasien lain membutuhkan

pemanjangan resusitasi kardiopulmonari untuk selama 6 jam. Pasien keempat mati

disebabkan karena syok kardiogenik hingga ventrikular takikardia terus-menerus.

Gambar 3. Kejadian dari efek aritmogenik sebagai relasi untuk menunjukkan aritmia. Diagramdari Gambar 2.

Faktor yang berkaitan dengan aritmogenesis. Faktor klinik dan demografik

dibandingkan antra 35 pasien dengan 47 pasien tanpa efek obat aritmogenik. Usia, jenis

kelamin, diagnosis jantung, lokasi dari infark pertama, dan fungsi tidak berbeda diantara

2 kelompok. Konsentrasi serum patasium pada 20 pasien saat rentang induksi obat

aritmia antara 3,5 hingga 5,4 mEq/dL. Yang menunjukkan aritmia secara alami secara

nampak hingga mempengaruhi sangat mungkin dari pasien yang mengalami efek

aritmogenik selama terapi obat. Efek aritmogenik terjadi pada 19 dari 184 pasien (10,3%)

menunjukkan sustained takikardia vebtrikular, dibandingkan dengan hanya 3 dari 130

pasien (2,3%) dengan fibrilasi ventrikular, dan 13 dari 192 pasien (6,8%) dengan

takikardia ventrikular. Gambar 3. Data ekokardiografik dan ventrikulografik mengenai

fungsi ventrikular kiri dan ejeksi fraksi ditunjukkan pada Tabel 3.

Tabel 3. Perbandingan Variabel Ukuran dan Fungsi Ventrikular Kiri diantara Pasien dengan dan Tanpa Efek

Aritmogenik

Tabel 4. Fungsi dan Ukuran Ventrikular Kiri pada Pasien Penerima Flecainide, Disopyramide, atau Beta Blockers (F, D, BB) dan pada Pasien Penerima Obat Lain.

Rata-rata nilai dari ekokardiografik pemendekan fraksi, merupakan indeks dari

pergerakan dinding ventrikular sistolik pada dasar jantung, terjadi abnormal pada pasien

yang memiliki efek aritmogenik dan secara signifikan lebih sedikit daripada yang

diperoleh pada pasien tanpa induksi obat aritmia. Parameter lain dari ukuran ruang

ventrikel kiri dan ejeksi fraksi perbedaannya tidak signifikan diantara 2 kelompok.

Analisis lebih lanjut dengan obat spesifik menyatakan parameter ekokardiografik ukuran

dan fungsi sistolik ventrikular kiri secara signifikan lebih baik pada pasien dengan

pemberian flecainide, disopyramide, dan agen penghambat beta adrenergik daripada

pasien yang tidak diberikan obat-obat tersebut (Tabel 4).

Interval elektrokardiografik. Tidak ada perbedaan antara pasien yang memiliki

pengalaman artimogenik pada penerima amiodarone dengan memerhatikan interval

QRS, QT, atau QTc dalam periode kontrol atau selama perawatan dengan obat.

Kelompok penerima flecainide, encainide, atau propafenone menunjukkan tidak ada

perbedaan dalam Qt, QTc, JT, JTc, atau QRS kontrol.

4. DISKUSI

Definisi dari exacerbation arrhythmia dalam penelitian ini didasarkan sepenuhnya

pada pengamatan klinis dan rekaman dari takiaritmia ventrikel bentuk baru yang terjadi

selama terapi obat dan menghilang setelah pemakaian obat dihentikan. Hal ini tidak

seperti aritmia mewakili evolusi alami dari pola klinis aritmia setiap pasien karena, pada

setiap pasien, aritmia yang dibuat sebagai obat – induksi belum pernah dijelaskan

sebelumnya dan hasil setelah obat dihentikan, kecuali pada satu pasien yang meninggal

dengan terus menerus takikardia ventrikel. Selain itu, pengobatan regimen akhirnya

menemukan bahwa pencegahan aritmia klinis tidak berhubungan dengan obat yang

terkait sebelumnya. Diagnosis lebih pasti telah dicoba dengan masing-masing obat yang

berpotensi arrhythmogenic, tetapi prosedur ini tidaklah praktis maupun aman dalam

konteks sekarang. Membatasi efek arrhythmogenic dengan periode waktu di rumah sakit

dengan pemantauan EKG terus menerus dan memulai menyatakan kategori aritmia ini

dirancang untuk memberikan kepastian dalam diagnosis. Terjadinya aritmia kemudian

dalam obat terapi akan lebih mungkin mencerminkan perkembangan penyakit atau hasil

dari faktor-faktor pencetus lainnya. Definisi dari efek arrhythmogenic dalam studi ini

menghindari variabilitas alami dalam frekuensi extrasystole yang dapat menstimulasi

antiaritmia atau efek arrhythmogenic.

Penelitian Lain Velebit et sl. Melaporkan kejadian secara keseluruhan obat

yang terkait aritmia lebih baik dari seri sekarang. Sedangkan kelompok belajar

sebagian besar membandingkan, penulis ini menggunakan pengujian obat jangka

pendek dan identifikasi efek arrhythmogenic sebagai penyebab peningkatan frekuensi

dari ekstrasistol ventrikelatau terjadinya takikardia ventrikular dibandingkan dengan

periode kontrol selama 48 jam. Dalam penelitian ini, hanya takikardia ventrikular

yang baru atau fibrilasi ventrikel yang tidak muncul pada pasien yang ditandai/ diberi

obat induksi. Selain itu, penelitian kami telah menambahkan analisis potensi

arrhythmogenic pada obat baru seperti encainide, flecainide, dan amiodarone.

Laporan sebelumnya, tentang potensi arrhythmogenic pada encainide dan flecainide

setuju dengan temuan kami. Sedangkan 4 dari 13 samplearrhythmia aggravation

dengan encainide dalam seri kami mungkin terkait dengan peningkatan dosis,

Dalam sembilan kasus lain,tidak meniadakan potensi arrhythmogenic dari

encainide. Hasil yang serupa telah dicatat dengan flecainide, dengan lebih tinggi

potensi arrthmogenic dilaporkan pada pasien takiaritmia ventrikel berkelanjutan

Beberapa laporan telah mengidentifikasi potensi amiodaron,selama fase awal loading

obat, untuk menghasilkan polimorfik ventrikel takikardia, ventrikel flutter atau

ventrikel fibrillation. Laporan tentang insiden arrhythmia aggravation dengan

amiodarone berkisar 3%, dimana hasil ini sama dengan yang kami laporkan.

Kombinasi Obat Kombinasi obat yang biasanya digunakan untuk antiaritmia,

tapi juga memiliki resiko meningkatkan potensi toksisitas. Dari pengalaman kami,

kombinasi obat biasanya menggunakan amiodarone sebagai salah satu agen, ini

tidaklah mengherankan dari 4 kasus arrhythmia aggravation kami melaporkan adanya

keterlibatan amiodarone dalam kombinasi dengan obat lain. Potensi bahaya

kombinasi obat dengan amiodarone telah dilaporkan oleh orang lain.

Farmakokinetika interaksi mencatat antara amiodarone dan obat antiaritmia lainnya

mungkin menjadi faktor. Namun dalam seri kami, penyesuaian dosis yang hati-hati

dan memonitor konsentrasi plasma tidak mencegah komplikasi ini.

Kolerasi klinis Dari variabel klinis dinilai, aritmia dan fungsi ventrikel kiri

pada jantung secara statistik berkaitan dengan penyebab dari drug-induced

arrhythmia. Seperti dicatat oleh orang lain, pasien dengantakikardia ventrikel lebih

sering mengalami efek arrhythmogenic daripada mereka yang memiliki fibrasi

ventrikel atau nonsustained takikardi ventrikel. Namun, diagnosis ini tidak berarti

bahwa terapi obat ini aman, terapi ini menyumbang hampir setengah dari potensi

mengancam masa kerja obat aritmia. Enjeksi faksi ventrikel kiri tidak membedakan

antara kelmpok pasien, mungkin karena sebagian bear pasien dalam penelitian telah

secara signifikan terganggu fungsi ventrikel kirinya. Ada beberapa perbedaan kecil

tapi signifikan antara kelompok dalam fungsi sitolik dari hati. Pengukuran ini telah

ditemukan agar berguna dalam pengaturan klinis lainnya, tetapi mekanisme untuk

hubungan ini tidak diketahui.

Temuan bahwa kedua kelompok pasien yang menerima tipe IC agen

(flecainide, encainide, propafenone)telah memperpanjang interval QRS tetapi

besarnya efek lebih besar pada mereka yang tidak mengalami arrhythmogenic baik

secara mendadak maupun bisa dijelaskan.

Arrhythmogenesis terjadi pada awal selama pengobatan dalam hal ini

penelitian. Temuan ini setuju dengan data Minardo et al, yang memperlajari

kelompok yang terpisah dari pasien ynag dirujuk ke institut kami setelah mereka

mengalami fibrasi sebagai pasien rawat jalan saat menerima obat antiaritmia. Rata2

durasi terapi obat sebelum fibrasi ventrikel dalam kelompok yang 4 hari

dibandingkan dengan 3 hari di saat kami melaporkan.

Keterbatasan Dalam penelitian ini kami memilih terapi obat spesifik yang

dipengaruhi oleh status hemodinamik setiap pasien, namun tindakan pencegahan ini

tidak menghalangi spenuhnya potensi arrhythmogenic obat ini. Kami tidak secara

sistematis merekam konsentrasi oabat dalam plasma karena mereka tidak tersedia

untuk obat tertentu yang diteliti (propafenone dan aprindine)dan korelasi antara

konsentrasi obat dan efek elektropsikologi tidak diketahui orang lain (amiodarone

dan encainide). Selain itu, konsentrasi obat dalam plasma telah terbukti tidak

berkolerasi dengan arrhythmogenesis.

“ Efek Aritmogenik dari Obat Antiaritmia : Studi 506 pasien dirawat untuk takikardi ventricular atau fibrilasi”

Disusun Oleh : 1. SULISTIANA (09-195)

2. VALERIA JUNIARTI CHRISTI (09-203)

3. VENESSYA CIKITA M(09-205)

4. WA ODE RADLIA (09-211)

5. INDRI PRIHATINI(09-230)

6. ANDAM DEWI P.(10-019)

\FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS PANCASILA

JAKARTA 2013