4

CENTRAL ACTING MUSCLE RELAXANTPENGGUNAAN BACLOFEN PADA PASIEN GASTRO-OESOPHAGEAL REFLUX DISEASE

Oleh:Alfin Firasy M.010810497Felisitas Farica S.010810498Adhyanti010810042Fahmy Indra010710273

Pembimbing:Arifa Mustika, dr., MSi.

LABORATORIUM ILMU FARMASI- KEDOKTERANFAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS AIRLANGGASURABAYA2013

HALAMAN PENGESAHAN

Bahwa makalah Penggunaan Baclofen Pada Pasien Gastro-Oesophageal Reflux Disease telah dikoreksi dan mendapat persetujuan serta telah diseminarkan pada hari Rabu, tanggal 10 Juli 2013

Alfin Firasy M.Felisitas Farica S.AdhyantiFahmy Indra010810497010810498010810042010710273

Pembimbing,

Arifa Mustika, dr., MSi.

KATA PENGANTAR

Puji syukur ke hadirat Tuhan Yang Maha Esa karena atas berkat dan rahmat-Nya penulis dapat menyelesaikan makalah berjudul Penggunaan Baclofen Pada Pasien Gastro-Oesophageal Reflux Disease dengan sebaik-baiknya.Tidak lupa penulis mengucapkan terima kasih kepada:1. Prof. Dr. Agung Pranoto, dr., M.Kes., Sp.PD, K-EMD, FINASIM selaku Dekan Fakultas Kedokteran Unair,1. Prof. Dr. Indri Safitri, dr.. MSi. selaku Wakil Dekan I Fakultas Kedokteran Unair,1. Roostantia Indrawati, dr., M.Kes., AFK selaku Kepala Departemen Laboratorium Ilmu Farmasi Kedokteran Unair,1. Bambang Hermanto, dr., MS., AFK selaku Koordinator Pendidikan Laboratorium Ilmu Farmasi Kedokteran Unair,1. Arifa Mustika, dr., MSi. selaku dosen pembimbing penulisan1. Dan semua pihak yang telah membantu dalam penyelesaian karya tulis ini.Penulis menyadari bahwa makalah ini masih jauh dari kesempurnaan baik isi maupun penyusunannya. Penulis mengharapkan saran dan kritik yang membangun dari pembaca demi kesempurnaan makalah ini. Semoga makalah ini berguna bagi penulis khususnya dan bagi pembaca pada umumnya.

Surabaya, 10 Juli 2013Penulis

DAFTAR ISI

HALAMAN SAMPUL1HALAMAN PENGESAHAN2KATA PENGANTAR3DAFTAR ISI4DAFTAR GAMBAR 5DAFTAR TABEL 6PENDAHULUAN7FARMASI-FARMAKOLOGI BACLOFEN10FARMAKODINAMIKA DAN FARMAKOKINETIKA BACLOFEN15TOKSISITAS BACLOFEN18PENELITIAN.. 20DISKUSI. 23RINGKASAN DAN KESIMPULAN..........26DAFTAR PUSTAKA28

DAFTAR GAMBAR

Gambar 1. Rumus Bangun Baclofen.10

DAFTAR TABEL

Tabel I. Preparat Baclofen di Indonesia ....12

BAB 1PENDAHULUAN

1. LATAR BELAKANG Penyakit refluks gastroesofageal (Gastroesophageal Reflux Disease/GERD) didefinisikan sebagai suatu keadaan patologis sebagai akibat refluks kandungan lambung ke dalam esofagus yang menimbulkan berbagai gejala di esofagus maupun ekstra-esofagus, bahkan dapat menyebabkan komplikasi yang berat seperti Barrets esophagus, striktur, adenokarsinoma di kardia dan esofagus. Sudah sejak lama prevalensi GERD di Asia dilaporkan lebih rendah dibandingkan dengan di negara-negara Barat. Namun, banyak penelitian pada populasi umum yang baru-baru ini dipublikasikan menunjukkan kecenderungan peningkatan prevalensi GERD di Asia. Prevalensi di Asia Timur 5,2 %-8,5 % (tahun 2005-2010), sementara sebelum 2005 2,5%-4,8%; Asia Tengah dan Asia Selatan 6,3%-18,3%, Asia Barat yang diwakili Turki menempati posisi puncak di seluruh Asia dengan 20%. Asia Tenggara juga mengalami fenomena yang sama; di Singapura prevalensinya adalah 10,5%, di Malaysia insiden GERD meningkat dari 2,7% (1991-1992) menjadi 9% (2000-2001), sementara belum ada data epidemiologi di Indonesia(1). GERD memberikan dampak negatif pada kualitas hidup pasien, karena gejala-gejalanya (heartburn, regurgitasi, nyeri dada, nyeri epigastrium, dll) yang menyebabkan gangguan tidur, penurunan produktivitas di tempat kerja dan di rumah, gangguan aktivitas sosial. Short-Form-36-Item (SF-36) Health Survey, menunjukkan bahwa dibandingkan dengan populasi umum, pasien GERD memiliki kualitas hidup yang menurun, serta dampak pada aktivitas sehari-hari yang sebanding dengan pasien penyakit kronik lainnya seperti penyakit jantung kongestif dan artritis kronik(1). Tonus dari lower oesophageal sphincter (LOS) adalah faktor terpenting dalam mencegah refluks dari muatan lambung kembali ke esofagus. Transient LOS relaxation (TLOSR) adalah mekanisme utama yang mendasari refluks pada orang normal dan pasien dengan penyakit refluks. Kontrol dari refluks inhibisi secara farmakologis terhadap proses TLOSR adalah suatu pendekatan yang secara konsep sangat menarik dalam penanganan penyakit refluks(2).Beberapa obat farmakologis telah menunjukkan mampu menghambat pemicu dari Transient LOS relaxation seperti atropin, cholecystokininA receptor agonist, nitric oxyde synthase inhibitors, dan morfin. Tetapi bagaimanapun kelas agen yang terkini mampu mengurangi angka kejadian TLOSR adalah GABAb agonis. GABA adalah neurotransmitter inhibisi utama di sistem saraf pusat (SSP) dan reseptor GABAb terdapat di banyak tempat di SSP dan sistem saraf enterik. Reseptor GABAb terdapat di ujung terminal afferen n. Vagus di medulla dorsalis dan terbukti menghambat rilis neurotransmitter di nukleus vagal. Mekanisme ini mendasari refleks yang mengontrol pernapasan dan relaksasi gaster. Reseptor GABAb juga berperan pada reseptor mekanis lambung. Baclofen, prototip dari GABAb agonis yang mana sering digunakan untuk penanganan spastisitas otot, pertama kali diteliti sebagai inhibitor poten TLOSR pada anjing(2). Sampai saat ini belum ada studi yang melaporkan efek baclofen pada TLOSR dan refluks gastroesofagus pada pasien dengan penyakit refluks. Dibandingkan dengan orang sehat, pasien dengan penyakit refluks menunjukkan heterogenisitas pada mekanisme refluks dan pada beberapa pasien, terutama yang dengan esofagitis berat, terjadi refluks yang berat selama periode absen pressure basal LOS(2). Masih belum jelas apakah pasien dengan penyakit refluks akan merespon terhadap GABAb agonis seperti pada orang normal. Oleh karena itu dalam makalah ini akan dibahas penggunaan baclofen yang termasuk dalam golongan GABAb agonis sebagai terapi pada pasien dengan penyakit refluks baik pada hubungannya dengan fungsi LOS dan refluks gastroesofagus.

2. RUMUSAN MASALAHBagaimana mekanisme Baclofen pada pasien GERD?Bagaimana efektivitas Baclofen pada pasien GERD?

3. TUJUANTujuan makalah ilmiah ini adalah menjelaskan mengenai mekanisme dan efektivitas penggunaan Baclofen pada pasien GERD.

4. MANFAATa. Manfaat TeoritisManfaat teoritis makalah ilmiah ini adalah memberikan informasi ilmiah mengenai penggunaan Baclofen pada pasien penyakit refluks sehingga dapat bermanfaat bagi penelitian dan pengembangan di masa mendatang.b. Manfaat PraktisManfaat praktis makalah ilmiah ini adalah memberikan alternatif terapi bagi praktisi medis dalam pengobatan penyakit refluks.

BAB 2FARMASI-FARMAKOLOGI BACLOFEN

1. RUMUS KIMIA OBAT BACLOFENNama obat: BaclofenSinonim:Lioresal, Kemstro, Baclon, Pms-Baclofen, Baclofene, Baclofeno, Baclofenum, Baclophen, AtrofenRumus molekul : C10H12CINO2Nama kimia: 4-amino-3-(4-chlorophenyl)-butanoic acidBerat molekul : 213.66 g/mol(3)Rumus bangun:

Gambar 1.Rumus Bangun Baclofen(4)

2. SIFAT FISIKO-KIMIA BACLOFENBaclofen berbentuk serbuk kristal berwarna keputihan hingga putih yang tidak berbau. Baclofen sedikit larut dalam air, agak larut dalam methanol dan tidak larut dalam kloroform(3).

3. FARMASI UMUM BACLOFENa. Dosis Baclofen 1) Pada Spasme Otot/Spastisitas SerebralDosis umum untuk orang dewasa pada spasme otot adalah 5 mg peroral sebanyak 3 kali/hari selama 3 hari dan dapat ditingkatkan 5 mg lagi sampai 20 mg peroral sebanyak 3 kali/hari dengan peningkatan dosis setelah penggunaan selama 3 hari. Sementara untuk dosis pemeliharaan adalah 40-80mg/hari yang sebaiknya dibagi dalam 4 kali pemberian(5). Selain itu untuk spasme otot dan spastisitas serebrals juga dapat diberikan secara intratekal dengan test dose 50 mcg (dalam 1 ml injeksi) diinjeksi ke dalam ruang intratekal melalui pump selama minimal 1 menit. Pasien diobservasi selama 4-8 jam untuk respon positif. Bila tidak ada respon positif dapat diberi second test dose sebanyak 75 mcg dalam injeksi 1 ml ke dalam ruang intratekal yang diberikan setelah 24 jam dair first test dose. Dosis dapat ditingkatkan sampai 100 mcg pada 24 jam berikutnya(5).2) Pada penyakit trigeminal neuralgiaDosis oral yang paling sering digunakan sama seperti penggunaan pada spasme otot baik untuk dosis inisial maupun maintenance(5).3) Pada penderita cegukan/hiccupsDosis oral yang paling sering digunakan 5 mg peroral sebanyak 3 kali/hari selama 3 hari dan dapat ditingkatkan 5 mg lagi sampai 20 mg peroral sebanyak 3 kali/hari dengan peningkatan dosis setelah penggunaan selama 3 hari. Sementara untuk dosis pemeliharaan adalah 40-80mg/hari yang sebaiknya dibagi dalam 4 kali pemberian(5).b. Preparat Baclofen Preparat untuk Baclofen berupa tablet berisi 10 mg dan 20 mg Baclofen. Baclofen tablet 10 mg berwarna putih bulat dengan kode 4096 sedangkan Baclofen tablet 20 mg berwarna putih dengan kode 4097. Preparat lain berupa preparat ampul dengan nama produk Lioresal untuk injeksi intrathecal yaitu satu ampul yang mengandung 50 mcg, 500 mcg atau 2000 mcg Baclofen yang terkandung bersama 9 mg NaCl dalam 1 ml. Lioresal intrathecal bersifat steril, non-pirogenik, antioksidan dan pengawet. Untuk sementara sediaan yang terdapat di Indonesia adalah tablet 10 mg Baclofen(4). Keterangan lebih lanjut mengenai preparat yang tersedia di Indonesia tercantum dalam Tabel 1.c. Cara Penggunaan Baclofen 1) Per oralObat sebaiknya diminum bersama dengan makanan untuk mengurangi gangguan pada gastrointestinal. Selain itu jangan meminum Baclofen tablet bersama alkohol karena dapat meningkatkan beberapa efek samping dari Baclofen. Tablet tidak boleh dikunyah atau dihancurkan, sebaiknya ditelan seluruhnya(6). Hindari penghentian mendadak dari penggunaan Baclofen karena dapat menimbulkan gejala withdrawal seperti seizures dan halusinasi(7).2) ParenteralSebelum implantasi pump dan memulai dosis kronik dari injeksi Baclofen intrathecal, pasien harus melalui skrining untuk test dose dan harus menunjukkan respons positif(8). Prosedur trial adalah sebagai berikut. Bolus awal berisi 50 mcg dalam 1 ml ampul diinjeksikan ke ruang intrathecal melalui barbotage selama kurang lebih 1 menit. Pasien kemudian diobservasi selama 4-8 jam untuk respons positif. Yang dimaksud dengan respons positif adalah penurunan signifikan dari tonus otot dan atau penurunan frekuensi dan derajat spasme. Jika respons dengan dosis inisial kurang dari yang diharapkan, injeksi bolus kedua dapat diberikan setelah 24 jam dari bolus pertama(8). Dosis skrining bolus kedua terdiri dari 75 mcg Baclofen di dalam 1.5 ml air. Setelah itu pasien diobservasi lagi selama 4-8 jam untuk respons positif. Jika respons tetap tidak signifikan dosis ditingkatkan lagi yaitu dosis maksimal 100 mcg Lioresal dalam 2 ml air yang diberikan 24 jam setelah bolus kedua. Jika setelah 3 kali bolus awal tidak menunjukkan respons positif maka pasien tidak dianjurkan untuk diterapi Baclofen intrathecal dengan pompa implantasi secara lama(8).TABEL I.PREPARAT BACLOFEN DI INDONESIA (6)

Nama dan SediaanKemasan dan Harga

Baclofen tablet10 mg x 10 x 50's (Rp314495,-)

4. FARMAKOLOGI UMUM BACLOFENa. Khasiat Baclofen Baclofen adalah derivat Asam Gamma-Aminobutirat yang spesifik agonis terhadap reseptor GABA-b. Baclofen digunakan untuk penanganan spastisitas otot terutama karena Spinal Cord Injury. Efek terapi didapat dari kerja pada spinal dan supraspinal sites, secara umum adalah reduksi dari transmisi eksitatori.Baclofen berguna untuk mengurangi tanda dan gejala yang disebabkan oleh multiple sclerosis terutama untuk meredakan spasme otot flexor dan nyeri konkomitan, klonus dan rigiditas otot. Akan tetapi pasien yang menggunakan Baclofen harus mempunyai spastisitas yang reversibel sehingga terapi Baclofen dapat memberi hasil yang bagus dalam mengembalikan sisa fungsi otot yang spasme. Baclofen juga dapat digunakan pada beberapa pasien dengan cedera korda spinalis maupun penyakit kanalis dorsalis yang lain(7).Indikasi Baclofen (9), (7)1) Multiple sclerosis2) Cerebral palsy3) Spinal cord injury4) Trigeminal neuralgia5) Hiccups/cegukan6) Gastroesophageal reflux disease7) Migrain dan nyeri kepala kluster8) Chronic pain9) Tardive diskinesia10) Tetanus b. Kontra Indikasi Baclofen1) Riwayat hipersensitivitas pada Baclofen 2) Lioresal intrathecal tidak dianjurkan untuk diberikan secara intravena, intramuscular,subcutaneous dan epidural.3) Terapi spasme otot pada keadaan rheumatic disorders, stroke, dan penyakit Parkinson(7) (8)Penggunaan Baclofen harus dihindari pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal karena Baclofen diekskresi secara primer di ginjal tanpa perubahan bentuk/metabolit sehingga penting untuk memberikan dosis Baclofen secara hati-hati. Penggunaan Baclofen pada pasien dengan penyakit serebrovaskular atau stroke juga harus dipertimbangkan secara matang karena Baclofen terbukti tidak memberi keuntungan signifikan untuk pasien stroke. Beberapa pasien menunjukkan intolerabilitas terhadap obat. Baclofen terbukti meningkatkan kejadian omfalokel pada janin tikus yang diberikan kira-kira 13x dosis maksimum yang direkomendasikan untuk manusia. Keamanan serta efektivitas Baclofen pada pasien anak kurang dari 12 tahun belum dapat ditegakkan(10).

BAB 3FARMAKODINAMIK DAN FARMAKOKINETIK BACLOFEN

1. FARMAKODINAMIK BACLOFENEfek farmakodinamik primer dari Baclofen adalah menyebabkan relaksasi otot dengan cara meningkatkan konduksi K+ sehingga terjadi hiperpolarisasi (di medulla spinalis dan dalam otak) yang menyebabkan inhibisi prasinaptik dengan akibat mengurangi influks kalsium. Selain itu, baclofen mengurangi nyeri pada spastisitas dengan menghambat penglepasan neurotransmitter eksitasi, yakni substansi P, di medulla spinalis.Spasme otot adalah kontraksi otot involunter yang nyeri, yang dapat menyebabkan gerakan involunter, mengganggu fungsi dan menyebabkan distorsi. Obat-obat golongan ini digunakan untuk mengobati spasme otot seperti splinting yang terjadi sebagai respons terhadap trauma local atau gangguan sendi dan musculoskeletal. Splinting merupakan refleks spasme otot yang menghasilkan kekakuan otot dan berlaku sebagai mekanisme protektif untuk mencegah gerakan dan kerusakan lebih lanjut. Pengobatan terutama ditujukan kepada pennyebabnya, dan obat pelemas otot hanya diberikan untuk jangka pendek.Spastisitas ditandai oleh peningkatan refleks regangan tonik dan spasme otot fleksor (misalnya peningkatan tonus otot basal), disertai dengan kelemahan otot. Spastisitas merupakan ciri kondisi neurologic misalnya sclerosis multiple, cerebral palsy, cedera otak dan stroke, terutama jika ada lesi spinal (spinal cord injury).Mekanismenya melibatkan tidak hanya lengkung refleks regangan tetapi juga pusat-pusat yang lebih tinggi di SSP, yang menghasilkan eksitasi berlebihan terhadap saraf motoric dan di medulla spinalis.Untuk mengurangi refleks regangan yang hiperaktif, obat harus mengurangi aktivitas serat Ia yang mengeksitasi saraf motoric primer atau meningkatkan aktivitas inhibisi interneuron.Baclofen hanya dapat mengurangi nyeri akibat spasme otot, tetapi kurang efektif untuk memperbaiki fungsi otot yang terganggu(11).

2. FARMAKOKINETIK BACLOFENa. Pola Absorbsi, Distribusi, Metabolisme, Ekskresi Baclofen 1) Absorbsi Baclofen Sediaan Baclofen diabsorbsi secara cepat dan sempurna di saluran pencernaan setelah pemberian per oral tetapi harus menjalani metabolisme lintas pertama di hepar (7). Kadar puncak plasma dicapai Baclofen dalam 0.5-3 jam tetapi laju dan luas absorpsi bervariasi di antara pasien(9). Absorpsi Baclofen juga bersifat dose-dependent yaitu laju absorpsi akan menurun seiring peningkatan dosis pemberian(9).2) Distribusi Baclofen Setelah pemberian per oral, sebagian Baclofen menembus sawar darah otak dengan konsentrasi di cairan serebrospinal (CSS) sebanyak 12% dari konsentrasi di plasma. Sekitar 30% Baclofen terikat protein di plasma darah. Pada ibu hamil Baclofen juga dapat melewati plasenta dan terdistribusi dalam ASI. Pada pemberian injeksi intrathecal konsentrasi Baclofen dalam CSS adalah sebanyak 100x daripada pemberian per oral(9) (10).3) Metabolisme Baclofen Hanya sekitar 15% Baclofen yang mengalami metabolisme di hepar. Baclofen mengalami metabolisme lintas pertama yaitu deaminasi di hepar. Baclofen kemudian mengalami proses konjugasi, oksidasi, reduksi, dan hidrolisis di hepar sehingga terbentuk metabolit(9).4) Ekskresi Baclofen Dalam 24 jam, hampir semua dosis telah diekskresi lewat urin, paling banyak dalam bentuk utuh yaitu sekitar 70-80%. Proses eliminasi Baclofen terjadi lebih lambat pada orang tua dan pasien dengan penyakit hati dan ginjal. Sisa Baclofen maupun metabolitnya yang lain diekskresi melalui feses(9) (5).b. Waktu Paruh (t ) dan Durasi Aksi Baclofen Waktu paruh plasma dari Baclofen dilaporkan terjadi dalam 3-4 jam sedangkan di CSS sekitar 1-5 jam(9). Onset of action Baclofen tablet adalah dalam jam atau sampai berminggu-minggu. Onset of action Baclofen intrathecal adalah 0.5-1 jam setelah bolus intrathecal. Respons spasmolitik puncak dapat dilihat setelah 4 jam dan durasi aksi obat ini adalah sekitar 4-8 jam. Onset, respons puncak maupun durasi aksi dari Baclofen sangat bervariasi pada tiap individu tergantung dosis dan beratnya gejala. Pada pasien anak respons puncak, onset maupun durasi aksi Baclofen seperti halnya pada orang dewasa. Untuk Baclofen yang diberikan secara continous infusion melalui pompa implant efek antispasme terlihat pada 6-8 jam setelah inisiasi continous infusion. Aktivitas maksimum dipantau selama 24-48 jam(5). c. Ikatan Protein Baclofen Sekitar 30% Baclofen melalui pemberian oral akan terikat dengan protein plasma di dalam darah(9).d. Bioavaibility Baclofen Bioavaibilitas Baclofen pada bentuk sediaan tablet adalah 30% sedangkan seperti pada penggunaan intrathecal lainnya, bioavaibilitas di CSS adalah 100% (9).

BAB 4TOKSISITAS BACLOFEN

1. Efek Samping Baclofen Beberapa efek samping yang dapat disebabkan Baclofen adalah (13) (8) (10):a. Pada sistem kekebalan tubuh : reaksi hipersentivitasb. Pada penglihatan : nistagmus, gangguan visus, fotofobiac. Pada kulit : bercak kemerahan, rasa gatal, prespirasi berlebihan, alopesia, dermatitis kontak, ulkus dekubitus.d. Pada sistem neuropsikiatri : sedasi, rasa kantuk, rasa pusing, parestesia, rasa lelah dan lemah, nyeri kepala, bingung, depresi, halusinasi,ataxia, nistagmus, distonia, comae. Pada sistem kardiovaskular : hipotensi orthostatik, bradikardia, hipertensi, palpitasi, chest pain, sinkop, dyspneuf. Pada sistem pernafasan : kongesti hidung, apneu, dyspneu, hiperventilasi sampai depresi nafasg. Pada sistem pencernaan : mual, muntah, konstipasi, nyeri abdomen, diare, disfagia, perdarahan gastrointestinal (terutama bila dosis dinaikkan tiba-tiba)h. Pada sistem hematologi : anemia, lekositosis dan petechial rashi. Pada sistem hepatologi : peningkatan serum transaminase dan alkalin fosfatasej. Pada sistem endokrin : hiperglikemia dan peningkatan risiko kista ovarii pada wanita2. Gejala Toksisitas Baclofen dan PenanggulangannyaGejala-gejala yang mungkin timbul akibat overdosis baclofen baik secara per oral maupun intrathecal antara lain mual, muntah, hipotonia otot, mengantuk, gangguan akomodasi, hipotermia, distres nafas, kejang, dan koma(12). Untuk mengatasi gejala overdosis secara simtomatis dapat diberikan karbon aktif (Norit) untuk pasien dewasa yang telah mengkonsumsi >100 mg dan pasien anak yang telah mendapat > 5mg/kgBB dalam 1 jam pemberian. Sebagai alternatif dapat dilakukan gastric lavage pada pasien dewasa dalam waktu maksimal 1 jam setelah kejadian overdosis yang mengancam nyawa. Hemodialisis dapat dilakukan pada kasus keracunan yang berat. Pasien kemudian diobservasi selama minimal 6 jam setelah penanganan awal. Untuk overdosis pada penggunaan intrathecal dapat diberikan physostigmine salycilate(12).Sedangkan pada continous infusion bila terjadi gejala overdosis langkah pertama adalah harus mengevakuasi Baclofen intrathecal residual dari pompanya sesegera mungkin. Bila pasien mengalami depresi nafas dapat dilakukan intubasi sampai obat hilang dari plasma. Bila perlu pasien dipasang ventilator bila terjadi gagal nafas dan bila tidak ada kontraindikasi dapat dilakukan aspirasi CSS sebanyak 30-40 ml untuk mengurangi kadar Baclofen dalam CSS(10).3. Interaksi Baclofen dengan Obat LainAlkohol dan CNS depressant yang lain dapar menyebabkan eksaserbasi efek Baclofen pada sistem saraf pusat (SSP) sehingga harus dihindari. Mungkin terjadi peningkatan kelemahan otot jika Baclofen diberikan kepada pasien yang mendapat trisiklik antidepresan dan dapat meningkatkan risiko hipotensi jika diberikan kepada pasien yang mendapat terapi antihipertensi. Ibuprofen dan obat lain yang dapat menginduksi renal insufficiency dapat menyebabkan ekskresi Baclofen menurun sehingga bisa memicu toksisitas(12).

BAB 5PENELITIAN

PENELITIAN PENGGUNAAN BACLOFEN PADA PASIEN DENGAN GASTRO-OESOPHAGEAL REFLUX DISEASE (GERD) (2)Tujuan dari penelitian ini adalah untuk menginvestigasi mengenai efek dari Baclofen pada Transient Lower Oesophageal Sphincter Relaxation (TLOSR) dan post-prandial gastro oesophageal reflux pada pasien dengan GERD.Kegunaan baclofen dinilai pada 20 pasien dengan GERD pada randomised placebo controlled crossover design. Pasien diteliti sebanyak dua kali, pada hari yang berlainan kurang lebih berjarak satu minggu, diberi baclofen oral 40 mg atau placebo. Pasien diminta untuk puasa satu malam sebelum dilakukan pemeriksaan. Darah vena diambil untuk menilai kadar growth hormone dan plasma baclofen setelah diberikan baclofen (40 mg) atau placebo. Satu jam setelah pemberian obat, manometer dan elektroda pH dimasukkan melalui hidung yang telah dianastesi dan diletakan 5 cm diatas Lower Oesophageal Sphincter (LOS). Pasien kemudian diberi waktu 15 menit untuk beradaptasi dengan alat dalam right lateral position. Peristaltis utama dinilai dari respon dari 10 kali 5 ml tegukan air sedangkan peristaltis sekunder dinilai dari 5 kali bolus 20 mL air yang disuntikan ke mid-esofagus. Setelah 90 menit dari waktu pemberian obat, pasien dipersilahkan mengkonsumsi makanan yang terdiri dari daging cincang, sayuran, 150 ml susu, dan es krim (total 3000 kJ / 750 kcal). Setelah makan, pasien diminta duduk selama 3 jam kemudian dinilai motilitas dan pH esophagus dengan cara dan posisi yang sama. Nadi dan tekanan darah dinilai setiap 30 menit sekali selama penelitian. Sampel darah diambil sebelum, dan dalam interval 30-60 setelah pemberian obat untuk menilai kadar baclofen dalam plasma serta growth hormone. Hasil dari penelitian didapatkan bahwa baclofen menurunkan tingkat TLOSRs sebanyak 40% dari 15 (13.8 18.3) menjadi 9 (5.8 13.3) dalam 3 jam dan meningkatkan tekanan basal lower oesophageal sphincter. Baclofen juga secara signifikan menurunkan kejadian episode refluks sebanyak 43% dari 7.0 (4.0-12.0) menjadi 4.0 (1.5-9) dalam 3 jam. Akan tetapi, baclofen tidak memiliki efek dalam perubahan pH esofagus.KEBERHASILAN PENGHENTIAN BATUK KRONIS AKIBAT DARI GASTRO-OESOPHAGEAL REFLUX (GER) DENGAN PENGGUNAAN BACLOFEN (13)

Batuk yang dikarenakan akibat dari GER merupakan penyebab yang sering dari batuk kronis, dan penggunaan proton pump inhibitors adalah merupakan terapi standar. Akan tetapi, pasien yang tidak merespon dengan terapi standar merupakan pasien yang sulit untuk di rawat dan merupakan masalah bagi para dokter. Jurnal ini merangkum beberapa keberhasilan untuk kasus batuk kronis akibat GER, yang tidak sembuh oleh terapi standart, dengan penggunaan baclofen pada tiga pasien. Kesimpulan dari penelitian ini adalah bahwa, baclofen merupakan pilihan yang mungkin pada batuk kronis oleh karena refluks gastro-esofageal yang tidak merespon dengan terapi standar. Namun masih diperlukan penelitian yang lebih lanjut untuk memvalidasi efikasi terapeutis baclofen untuk batuk kronis yang disebabkan oleh GER pada masa mendatang.

EFEK DARI ADMINISTRASI AKUT DAN KRONIK DARI GABAB AGONIS BACLOFEN PADA 24 JAM pH METRI DAN GEJALA PADA SUBYEK KONTROL PADA PASIEN DENGAN GASTRO-OESOPHAGEAL REFLUX DISEASE (14)Penelitian ini dibagi menjadi dua bagian, yang pertama adalah acute study: placebo controlled randomized comparison dari baclofen atau placebo pada 28 orang dengan GERD dengan atau tanpa disertai esofagitis ringan pada endoskopi dan 15 orang normal sebagai kontrol. Penelitian kedua merupakan chronic study: placebo controlled randomized parallel group yang merupakan perbandingan dari kelompok yang diberi baclofen atau placebo selama empat minggu pada 16 pasien GERD atau placebo selama empat minggu. Pasien yang diseleksi adalah wanita dan pria yang berusia 18 tahun atau lebih yang memiliki gejala yang mengindikasikan GERD selama kurang lebih 3 bulan sebelum masuk. Yang dipilih adalah pasien yang tidak memiliki tanda esofagitis atau hanya memiliki tanda esofagitis ringan dengan eritema, hiperaemia dan/atau friabilitas tanpa adanya erosi makroskopik. Sementara pasien dengan varises esophagus, aktif atau riwayat ulkus duodenium atau perdarahan GI tract, gastritis erosiva, duodenitis, inflammatory bowel disease, atau riwayat pengobatan kanker gastrointestinal, mendapat dosis terapeutik dari PPI, aspirin atau NSAID dalam 30 hari sebelum penelitian merupakan faktor eksklusi.Hasil yang didapatkan pada acute study: adalah jumlah episode refluks pada pH < 4 berkurang setelah pemberian baclofen pada GERD dan kontrol. Tingkat keasaman gaster juga meningkat pada kedua grup pasien. Pada chronic study: 4 minggu setelah pemberian pertama baclofen jumlah episode refluks pada pH < 4 berkurang pada semua pasien GERD. Skor gejala juga secara signifikan membaik setelah pemberian baclofen.

BAB 6DISKUSI

Analisis keuntungan Baclofen sebagai terapi yang rasional untuk pasien GERD pada jurnal yang berjudul Control of transient lower oesophageal sphincter relaxations and reflux by the GABABagonist baclofen in patients with gastro-oesophageal reflux disease yang ditulis oleh Q Zhang,A Lehmann,R Rigda,J Dent,andR H Holloway harus memenuhi 5 tepat, yaitu tepat bahan obat, tepat dosis, tepat bentuk sediaan obat, tepat cara dan waktu pemberian obat, dan tepat pasien.

1. Tepat Bahan ObatBaclofen (p-chlorophenyl-GABA) adalah spasmolitik aktif dan berperan sebagai GABA agonis pada reseptor GABAB. Aktivasi reseptor-reseptor di otak oleh baclofen menghasilkan hiperpolarisasi, mungkin karena konduktans kalium bertambah. Sebagaimana telah disarankan bahwa proses hiper polarisasi ini (pada saraf dan didapati juga pada otak) menjalankan fungsi inhibitorik pra-sinaps, dimungkinkan karena penurunan influks kalsium, untuk mengurangi release transmitter eksitatorik, baik di otak maupun korda spinalis (14).Reserptor GABAB ditemukan pada nucleus tractus solitarius pada dorsal motor nukleus dari nervus vagus, yang dikenal sebagai pusat integrasi signal afferen preganglion dari mekanoreseptor tekanan gaster dan lower oesophageal spinchter (LOS).Penelitian mengenai fisiologi dan farmakologi pada binatang menunjukkan bahwa aktivasi reseptor GABA dengan GABAB agonis baclofen menghambat transient LOS relaksasi, gastro-oesophageal reflux, dan sekresi gaster.Pada subjek normal dan pasien dengan GERD, penelitian terbaru menunjukkan bahwa baclofen mengurangi tingkat TLOSR, episode gastro-oesophageal acid reflux, dan meningkatkan tekanan LOS(13). Pada penelitian ini baclofen memodulasi transient relaksasi spingter esofagus bawah yang dimediasi oleh jalur reflek vagal melalui aktivasi reseptor gamma-aminobutyric acid B. Mengingat bahwa transient relaksasi spingter esofagus bawah merupakan penyebab terbanyak dari kejadian reflux(14). Baclofen memiliki efek samping seperti mengantuk, rasa mual, pusing, merasa lesu, kebingungan, nyeri dan lemah otot serta hipotensi. Namun, efek samping dari baclofen biasanya berlangsung sementara dan berhubungan dengan dosis obat. Untuk meminimalisir efek samping, bisa dilakukan dengan meningkatkan dosis secara bertahap atau mengontrol dengan mengurangi dosis. Bila dosis yang diberikan terlalu berlebih, maka gejala yang bisa timbul adalah: muntah, hipotoni otot, kelainan akomodasi, koma, dpresi nafas dan kejang.Kontra indikasi dalam penggunaan Baclofen adalah: epilepsi, kelainan pada saluran kencing dan spinkter, stroke, penyakit ginjal, schizophrenia, serta gangguan jiwa dengan gejala hilangnya kepribadian normal dan realitas.Baclofen memiliki merk dagang Lioresal dan dijual dengan harga Rp 314.495,00 untuk 10 mg x 50 tablet, yaitu sekitar Rp 6.300,00 / tablet. Harga ini lebih mahal dibandingkan dengan terapi GERD yang selama ini digunakan yaitu PPI (Proton Pump Inhibitor) seperti Omeprazole yang seharga Rp 700,00 / kapsul.Oleh karena itu, meskipun ditinjau dari segi harga baclofen lebih mahal, namun dapat disimpulkan dari segi efikasi dan kesesuaian bahan obat baclofen telah memenuhi kriteria tepat bahan obat.

2. Tepat DosisDosis maksimal yang direkomendasikan pada penggunaan Baclofen untuk penderita dewasa adalah 80 mg/hari (sitasi). Dosis Baclofen yang digunakan untuk terapi spastisitas otot dan trigeminal neuralgia adalah apabila digunakan secara per oral 3x5mg selama 3 hari, kemudian 3x10mg selama 3 hari, kemudian 3x15 mg selama 3 hari, kemudian 3x20 mg. Dosis untuk terapi rumatan 40-80mg/hari. Sedangkan apabila penggunaan secara intrathecal, dosis dimulai 50 mcg (dalam volume 1 mL) jika tidak ada respon terapi maka dosis ditingkatkan menjadi 75 mcg dan bisa ditingkatkan menjadi 100 mcg apabila masih tidak ada respon(5). Pada penggunaan Baclofen untuk terapi GERD belum ditetapkan dosis yang tepat untuk penggunaan sehari-hari, sebab untuk mengetahui dosis terapeutik harus diberikan dosis multipel dalam 24 jam, namun hingga saat ini belum ada penelitian yang menginformasikan tentang efek baclofen untuk refluks baik pada orang normal maupun penderita GERD. Pada penelitian ini dosis yang digunakan adalah pemberian oral Baclofen sebesar 40 mg/hari. Dosis ini masih di bawah dosis maksimal yang ditentukan sehingga kriteria tepat dosis telah dipenuhi dalam penelitian ini(15).

3. Tepat Bentuk Sediaan dan Cara Pemberian ObatBentuk sediaan Baclofen yang tersedia hingga saat ini di pasaran adalah sediaan oral dan intrathecal. Pada penelitian ini bentuk sediaan obat yang digunakan adalah secara per oral. Mengingat Baclofen diabsorbsi secara cepat dan sempurna melalui traktus gastro intestinal setelah pemberian per oral, maka pemberian obat pada penelitian ini rasional.

4. Tepat Waktu PemberianWaktu pemberian Baclofen pada penelitian ini adalah 90 menit sebelum makan sebagai kontrol untuk meniadakan efek makanan dan dilakukan pemeriksaan ulang dengan manometri dan pH asam lambung setelah 3 jam pemberian obat karena kadar puncak konsentrasi Baclofen di plasma terjadi kurang lebih 0.5-3 jam setelah pemberian obat (9). Pada penelitian ini juga dilakukan pengecekan kadar Baclofen dalam darah tiap 1 jam untuk tetap memantau dan mempertahankan kadar Baclofen dalam darah. Waktu pemberian obat pada penelitian ini sudah cukup rasional.

5. Tepat PasienPasien dengan semua kelainan GERD merupakan salah satu indikasi pemberian Baclofen. Hasil analisa penggunaan Baclofen pada penderita GERD pada penelitian ini menunjukkan bahwa terapi tersebut sudah rasional dalam hal tepat obat, tepat dosis, tepat bentuk sediaan, tepat cara pemberian, dan tepat pasien, namun dosis untuk penggunaan sehari-hari belum ditentukan baru sebatas pada penelitian.

BAB 7RINGKASAN DAN KESIMPULAN

Penyakit refluks gastroesofageal (Gastroesophageal Reflux Disease/GERD) didefinisikan sebagai suatu keadaan patologis sebagai akibat refluks kandungan lambung ke dalam esofagus yang menimbulkan berbagai gejala di esofagus maupun ekstra-esofagus, bahkan dapat menyebabkan komplikasi yang berat seperti Barrets esophagus, striktur, adenokarsinoma di kardia dan esofagus. Banyak penelitian pada populasi umum yang baru-baru ini dipublikasikan menunjukkan kecenderungan peningkatan prevalensi GERD di Asia namun belum ada data epidemiologi di Indonesia(1)GERD memberikan dampak negatif pada kualitas hidup pasien, karena gejala-gejalanya (heartburn, regurgitasi, nyeri dada, nyeri epigastrium, dll). Short-Form-36-Item (SF-36) Health Survey, menunjukkan bahwa dibandingkan dengan populasi umum, pasien GERD memiliki kualitas hidup yang menurun, serta dampak pada aktivitas sehari-hari yang sebanding dengan pasien penyakit kronik lainnya seperti penyakit jantung kongestif dan artritis kronik(1).Baclofen (p-chlorophenyl-GABA) adalah spasmolitik aktif dan berperan sebagai GABA agonis pada reseptor GABAB. Reserptor GABAB ditemukan pada nucleus tractus solitarius pada dorsal motor nukleus dari nervus vagus, yang dikenal sebagai pusat integrasi signal afferen preganglion dari mekanoreseptor tekanan gaster dan lower oesophageal spinchter (LOS). Penelitian mengenai fisiologi dan farmakologi pada binatang menunjukkan bahwa aktivasi reseptor GABA dengan GABAB agonis baclofen menghambat transient LOS relaksasi, gastro-oesophageal reflux, dan sekresi gaster.Baclofen memiliki efek samping seperti mengantuk, rasa mual, pusing, merasa lesu, kebingungan, nyeri dan lemah otot serta hipotensi. Namun, efek samping dari baclofen biasanya berlangsung sementara dan berhubungan dengan dosis obat. Untuk meminimalisir efek samping, bisa dilakukan dengan meningkatkan dosis secara bertahap atau mengontrol dengan mengurangi dosis. Bila dosis yang diberikan terlalu berlebih, maka gejala yang bisa timbul adalah: muntah, hipotoni otot, kelainan akomodasi, koma, dpresi nafas dan kejang.Kontra indikasi dalam penggunaan Baclofen adalah: epilepsi, kelainan pada saluran kencing dan spinkter, stroke, penyakit ginjal, schizophrenia, serta gangguan jiwa dengan gejala hilangnya kepribadian normal dan realitas.Baclofen memiliki merk dagang Lioresal dan dijual dengan harga Rp 314.495,00 untuk 10 mg x 50 tablet, yaitu sekitar Rp 6.300,00 / tablet. Harga ini lebih mahal dibandingkan dengan terapi GERD yang selama ini digunakan yaitu PPI (Proton Pump Inhibitor) seperti Omeprazole yang seharga Rp 700,00 / kapsul.Oleh karena itu, meskipun ditinjau dari segi harga baclofen lebih mahal, namun dapat disimpulkan dari segi efikasi dan kesesuaian bahan obat baclofen telah memenuhi kriteria tepat bahan obat.Bentuk sediaan obat yang digunakan adalah tablet dan dosis yang digunakan adalah pemberian oral Baclofen sebesar 40 mg/hari dengan dosis maksimal 80 mg/hari karena sediaan yang terdapat di pasaran adalah bentuk oral dan intrathecal. Waktu pemberian Baclofen pada penelitian ini adalah 90 menit sebelum makan sebagai kontrol untuk meniadakan efek makanan dan dilakukan pemeriksaan ulang dengan manometri dan pH asam lambung setelah 3 jam pemberian obat karena kadar puncak konsentrasi Baclofen di plasma terjadi kurang lebih 0.5-3 jam setelah pemberian obat. Penggunaan Baclofen untuk penderita GERD pada penelitian ini menunjukkan bahwa terapi tersebut sudah rasional dalam hal tepat obat, tepat dosis, tepat bentuk sediaan, tepat cara pemberian, dan tepat pasien, namun dosis untuk penggunaan sehari-hari belum ditentukan baru sebatas pada penelitian.

BAB 8DAFTAR PUSTAKA

1. FK-USU. Perbandingan Spesifisitas dan Sensitivitas Kuesioner FSSG dan GerdQ pada Pasien GERD dan Hubungannya dengan Gambaran Endoskopi Pasien GERD . Majalah Kedokteran Nusantara,2010; 40 (3) : 17-20. Diunduh dari: http:// usupress.usu.ac.id /files / MKN%20Vol_%2040%20 No_%203% 20September%202007.pdf [diakses pada 6 Juli 2013]2. Zhang Q, Lehmann A, Ridga R, Dent J, Holloway RH. Control of transient lower oesophageal sphincter relaxations and reflux by the GABABagonist baclofen in patients with gastro-oesophageal reflux disease.Gut, 2002; 50(1): 19-24. Diunduh dari : http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1773078/ [diakses pada 6 Juli 2013]3. Upsher-Smith Laboratories, Inc Baclofen Tablets, USP. 2013. Minneapolis Diunduh dari: http://www.upsher-smith.com/wp-content/uploads/Baclofen_Insert.pdf [diakses pada 4 Juli 2013]4. PubChem. 2005. Baclofen Compound Summary. Diunduh dari : http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/summary/summary.cgi?cid=2284&loc=ec_rcs [diakses pada 5 Juli 2013]5. MicromedexTM. 2013. Baclofen Dosage. Diunduh dari : http://www.drugs.com/dosage/baclofen.html [diakses pada 5 Juli 2013]6. MIMS Indonesia. 2013. Lioresal. Diunduh dari : http://www.mims.com/INDONESIA/drug /info/Lioresal/?q=baclofen&type=brief [diakses pada 5 Juli 2013]7. NCS Health Care of KY, Inc. 2012. Baclofen Tablet (Human Prescribtion Drug Label). Diunduh dari : http://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=37d6a465-acde-4acc-9cb5-f5a32b75c072 [diakses pada 6 Juli 2013]8. Medtronic Neuromodulation. 2013. LIORESAL (baclofen) Injection. Diunduh dari : http://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=351cde63-00fa-404a-92df-cb055e991840 [diakses pada 6 Juli 2013] 9. Sweetman, Sean C., 2009. Martindale : The Complete Drug Reference. 36th ed. USA: Pharmaceutical Press10. Mallinckrodt Inc. 2012. Gablofen Injection. Diunduh dari : http://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=0a50560d-d053-4cb2-8160-8ee35179c0ee [diakses pada 6 Juli 2013] 11. Setiawati A, Gan S., 2008. Pelumpuh Otot dan Pelemas Otot. Farmakologi dan Terapi, Edisi Kelima. Jakarta : Balai Penerbit FKUI12. Cerner MultumTM. 2013. Baclofen Side Effects. Diunduh dari : http://www.drugs.com/sfx/baclofen-side-effects.html [diakses pada 5 Juli 2013]13. Xianghuai Xu,Qiang Chen,Siwei Liang,Hanjing Lu,andZhongmin Qiu. Successful resolution of refractory chronic cough induced by gastroesophageal reflux with treatment of baclofen. Published online 2012 October 18.doi:10.1186/1745-9974-8-8. Diunduh dari : http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3500706/?report=classic [diakses pada 6 Juli 2013]14. Marzio L, Ciccaglione AF. Effect of acute and chronic administration of the GABABagonist baclofen on 24 hour pH metry and symptoms in control subjects and in patients with gastro-oesophageal reflux disease. Gut,2003, April;52(4): 46470. Diunduh dari : http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1773602/ [diakses pada 5 Juli 2013]15. Katzung BG. Basic and Clinical Pharmacology 12th ed. Norwalk (CN): Appleton and Lange; 2012.