TUGAS INTERAKSI OBATINTERAKSI OBAT ANTIKOAGULAN

OLEH:LIA PUSPITASARI1308515045PROGRAM PENDIDIKAN PROFESI APOTEKER

JURUSAN FARMASI

FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM

UNIVERSITAS UDAYANA

2013BAB IPENDAHULUANInteraksi obat merupakan satu dari delapan kategori masalah terkait obat (drug-related problem) yang diidentifikasi sebagai kejadian atau keadaan terapi obat yang dapat mempengaruhi outcome klinis pasien. Sebuah interaksi obat terjadi ketika farmakokinetika atau farmakodinamika obat dalam tubuh diubah oleh kehadiran satu atau lebih zat yang berinteraksi (Piscitelli, 2005).

Dua atau lebih obat yang diberikan pada waktu yang sama dapat berubah efeknya secara tidak langsung atau dapat berinteraksi. Suatu interaksi terjadi ketika efek suatu obat diubah oleh kehadiran obat lain, makanan, minuman atau agen kimia lainnya dalam lingkungannya (Stockley, 2008). Interaksi obat dianggap penting secara klinik bila berakibat meningkatkan toksisitas dan atau mengurangi efektivitas obat yang berinteraksi terutama bila menyangkut obat dengan batas keamanan yang sempit (indeks terapi yang rendah) seperti glikosida jantung, obat-obatan sitostatik dan antikoagulan.

Antikoagulan merupakan obat yang digunakan untuk mencegah pembekuan darah dengan jalan menghambat pembentukan atau menghambat fungsi beberapa faktor pembekuan darah (Syarif dkk., 2011). Bahaya utama pemberian antikoagulan adalah terjadinya pendarahan fatal dan dapat menyebabkan kerusakan permanen atau terancamnya jiwa pasien.

Pada beberapa kondisi pasien, seringkali digunakan obat antikoagulan bersamaan dengan obat lainnya, akan tetapi terapi antikoagulan oral yang stabil sulit dicapai bahkan dengan monitoring yang ketat. Pendarahan kadang terjadi karena meningkatnya kadar antikoagulan dalam tubuh dan perpanjangan derajat aPTT (Activated Partial Thromboplastin Time) (Syarif dkk., 2011). Pendarahan juga dapat diakibatkan karena terjadinya interaksi yang meningkatkan respon obat antikoagulan itu sendiri. Penggunaan obat antikoagulan membutuhkan pengontrolan dalam penggunaannya, misalnya dengan melakukan monitoring terhadap prothrombine time dan INR guna meningkatkan patient savety, dan efektivitas terapi. BAB IIPEMBAHASAN

Obat antikoagulan digunakan untuk mencegah pembekuan darah dengan jalan menghambat pembentukan atau menghambat fungsi beberapa faktor pembekuan darah (Syarif dkk., 2011). Antikoagulansia mencegah pembekuan darah dengan jalan menghambat pembentukan fibrin. Antagonis vitamin K ini digunakan pada keadaan dimana terdapat kecenderungan darah untuk membeku yang meningkat, misalnya pada trombosis.

Antikoagulan dapat dibagi dalam dua golongan, yakni obat dengan kerja langsung dan kerja tak langsung (Tjay dan Rahardja, 2007). 1. Obat-obat dengan kerja langsung

Obat-obat ini dapat bereaksi dengan tromboplastin dan membentuk suatu persenyawaan kompleks antitromboplastin, yang menghindarkan terbentuknya trombin dari prototrombin (Tjay dan Rahardja, 2007). Antikoagulan langsung terutama meningkatkan efek antithrombin III, menghambat efek thrombin (faktor IIa) dan faktor X teraktivasi (faktor Xa) (Stockley, 2008). Contohnya adalah heparin, heparin BM rendah (enoxaparin, nadroparin) dan zat-zat heparinoid.2. Obat-obat dengan kerja tak langsung

Antikoagulan tidak langsung menghambat sintesis faktor VII, IX, X, dan II (prothrombin) dihati, yang tergantung vitamin K, dan dapat pula disebut antagonis vitamin K. Beberapa antikoagulan tidak langsung yaitu warfarin, asenokumarol dan fenprokumon. Struktur kimia dari zat kumarin ini sangat mirip dengan vitamin K, namun berkhasiat sebagai saingan/antagonis vitamin tersebut. Sebagai antagonis vitamin K, zat ini menghalangi pembentukan faktor pembekuan di dalam hati yaitu protrombin, serta mengurangi pembentukan fibrin. Karenanya, proses pembekuan darah terhambat secara tidak langsung (Tjay dan Rahardja, 2007; Stockley, 2008).Apabila terjadi perlukaan, maka proses pembekuan darah akan diawali dengan serangkaian reaksi biokimia yang sangat kompleks, dimana akan terbentuk bekuan darah atau clot dari benang-benang protein insoluble yang memblok sel darah dari luka. Darah membeku karena fibrinogen yang larut berubah menjadi fibrin yang tidak larut. Pada proses pembekuan darah beberapa protein dalam sirkulasi berinteraksi dalam rangkaian reaksi proteolitik yang berurutan. Pada tiap langkah, satu faktor pembekuan zimogen mengalami proteolisis terbatas dan menjadi suatu protease yang aktif. Protease ini mengakibatkan faktor pembekuan berikutnya sampai akhirnya suatu bekuan fibrin yang padat terbentuk (Baxter et al., 2008; Syarif dkk., 2011).Secara garis besar proses pembekuan darah berjalan melalui tiga tahap yaitu aktivasi tromboplastin, pembentukan trombin dari protrombin, pembentukan fibrin dari fibrinogen. Secara in vitro aktivasi tromboplastin, yang akan mengubah protrombin (faktor II) menjadi trombin (faktor IIa), terjadi melalui mekanisme yaitu mekanisme ekstrinsik dan intrinsik (Syarif dkk., 2011).Pada mekanisme ekstriksik, tromboplastin jaringan (faktor III, berasal dari jaringan yang rusak) akan bereaksi dengan faktor VIIa yang dengan adanya kalsium (faktor IV) akan mengaktifkan X. Faktor Xa bersama-sama faktor Va, ion kalsium dan fosfolipid trombosit akan mengubah protrombin menjadi trombin. Oleh pengaruh trombin, fibrinogen (faktor I) akan diubah menjadi fibrin monomer (faktor Ia) yang tidak stabil. Fibrin monomer, atas pengaruh faktor XIIIa akan menjadi stabil dan resisten terhadap enzim proteolitik misalnya plasmin (Syarif dkk., 2011). Pada mekanisme intrinsik, semua faktor yang diperlukan untuk pembekuan darah berada didalam darah. Pembekuan dimulai bila faktor Hageman (faktor XII) kontak dengan suatu permukaan yang bermuatan negatif, misalnya kolagen subendotel pembuluh darah yang rusak. Reaksi tersebut dipercepat dengan pembentukan kompleks antara faktor XII, faktor Fitzgerald dan prekalikrein. Faktor XIIa selanjutnya akan mengaktivasi XI, dan faktor XIa bersama ion kalsium akan mengaktivasi faktor IX. Faktor IX aditif, bersama-sama faktor VIII, ion kalsium dan fosfolipid akan mengaktifkan faktor X. Urutan mekanisme pembekuan darah selanjutnya sama seperti yang terjadi pada mekanisme ekstrinsik (Syarif dkk., 2011). Tujuan yang ingin dicapai dari pemberian terapi antikoagulan adalah memberi perlindungan terhadap pembekuan intravaskular tanpa terjadinya resiko perdarahan. Untuk menghindari terjadi efek yang tidak diinginkan, perlu dilakukan monitoring pada penggunaan antikoagulan dengan beberapa coagulation test seperti:a) Prothrombin time

Pemeriksaan Prothrombin Time (PT, Pro-Time, tissue factor induced coagulation time) adalah metode yang paling banyak digunakan pada kasus klinik. Dilakukan dengan cara mengukur waktu yang dibutuhkan untuk pembentukan clot fibrin pada sampel plasma mengandung ion kalsium dan thromboplastin. PT biasanya dilaporkan sebagai INR1. International normalised ratio (INR).

INR digunakan untuk menstandarkan terapi antikoagulan oral. INR dihitung dengan rumus :

INR = (PT pasien dalam detik/rata-rata PT normal)ISINilai PT yang diperoleh dari pasien dibandingkan dengan kontrol, ini kemudian memberikan nilai INR, lebih tinggi INR, nilai PT semakin tinggi jadi, jika rasio pasien = 2, ini berarti bahwa PT pasien dua kali lebih lama dari waktu normal yang distandarkan.2. Quick Value.

Quick Value disajikan sebagai suatu persentase; semakin kecil nilainya, semakin lama waktu yang dibutuhkan darah untuk membeku. Peningkaatan Quick Value berkaitan dengan penurunan nilai INR dan sebaliknya.b) Activated partial thromboplastin time (aPTT)

Merupakan metode monitoring antikoagulan oral yang kedua paling umum digunakan, mengukur faktor pembekuan darah pada jalur intrinsik seperti pada PT yang mengukur jalur ekstrinsik.c) Metode lain dalam pemeriksaan pembekuan darah

Pemeriksaan lain, yang terkadang memberikan sensitivitas lebih tinggi pada aspek spesifik terapi, termasuk prothrombin-proconvertin ratio (PP), thrombotest, thrombin clotting time test (TCT, activated clotting time, activated coagulation time), platelet count dan bleeding time test. Pemakaian pemeriksaan yang paling sesuai tergantung pada situasi dan hasil yang diinginkan.

Interaksi obat dengan antikoagulan dapat mengurangi efek dari antikoagulan itu sendiri atau malah meningkatkan efek dari antikoagulan sehingga sangat berbahaya karena dapat mengakibatkan efek yang serius bahkan fatal. Perlu dilakukan monitoring terapi pada penggunaan obat antikoagulan dengan obat lainnya terutama dengan dosis yang tinggi dan jangka waktu yang relative panjang (Stockley, 2008). Tabel 2.1 Interaksi Obat dengan Antikoagulan OralInteraksi obat dengan Antikoagulan oral

I. Obat yang Mengurangi Respon terhadap Antikoagulan OralA. Dengan menghambat absorbs : griseofulvil

B. Dengan menginduksi enzim mikrososom hati : barbiturate, etklorvinol, glutetimid

C. Dengan merangsang pembentukan faktor pembekuan darah : vitamin KII. Obat yang Meningkatkan Respons terhadap Antikoagulan OralA. Dengan menggeser antikoagulan dari ikatannya dengan plasma albumin : kloralhidrat, klorfibrat, asam mefenamat, fenilbutazon dan diazoksid

B. Dengan meningkatkan afinitas terhadap reseptor : d-tiroksin

C. Dengan menghambat menghambat enzim mikrosom hari : kloramfenikol dan klofibrat

D. Dengan menghambat availabilitas vitamin K : steroid anabolic, klofibrat, d-tiroksin dan antibiotic spectrum luas

E. Dengan menghambat pembentukan faktor pembekuan darah : steroid anabolik, glucagon, kuinidin, dan salisilat

F. Dengan mengingkatkan katabolisme faktor pembekuan darah : steroid anabolic, dan d-tiroksin.

Berikut akan dijelaskan beberapa obat yang menimbulkan interaksi dengan obat antikoagulan:I. Obat yang Mengurangi Respon Antikoagulan OralA. Coumarins BarbituratMekanisme: Barbiturat menginduksi enzim mikrosom dhati sehingga mengurangi masa paruh kumarin. Barbiturat meningkatkan metabolism dan clearance dari antikoagulan kumarin dalam tubuh.Gejala: Pembentukan thrombus pada pasien yang tidak dilakukan peningkatan dosis.Tingkat Keparahan: mayorSignifikansi Klinis: establishPenanganan

: Dapat dilakukan kontol terhadap antikoagulan yang digunakan, dengan meningkatkan dosis antikoagulan sebesar 30-60%. Dapat juga dilakukan penggatian dengan obat yang tidak mengalami interaksi dengan antikoagulan seperti benzodiazepines(Baxter, 2008)B. Coumarin-GriseofulvinMekanisme: Belum diketahui secara pasti. Griseofulvin berperan sebagai enzim inducer hati, yang kemudian meningkatkan metabolism dari warfarin sehingga efek dari warfarin tersebut menurun. Gejala: thrombus, koagulasi darah (penurunan efek obat antikoagulan)Tingkat Keparahan: mayorSignifikansi Klinis: suspectedPenanganan: Dilakukan monitoring protrombin times pada pasien yang mengkonsumsi warfarin dan griseofulvin bersamaan. Dilakukan peningkatan dosis warfarin jika diperlukan. Evidence Based: Efek antikoagulan dari warfarin menurun secara berturut-turut, pada dua pasien yang mengkonsumsi warfarin dan griseofulvin 1 gram sehari dengan dosis terbagi. Sebuah case report, melaporkan terjadinya penurunan efek antikoagulan pada seorang pria yang menggunakan warfarin, ketika ia mengkonsumsi griseofulvin 250 mg 2 x sehari, selama 12 minggu. Pria tersebut akhirnya membutuhkan peningkatan dosis warfarin yang digunakan hingga 41%. Terdapat laporan lain yang menyebutkan bahwa terjadi coagulation defect pada pasien yang mengkonsumsi warfarin dan griseofulvinC. Coumarins - GlutethimideMekanisme: Glutethimide merupakan enzim inducer hati, yang meningkatkan metabolism dan clearance dari antikoagulan dari tubuh, sehingga mengakibatkan penurunan efek antikoagulan. Gejala: pembentukan thrombus (penurunan efek antikoagulan). Dapat dipertimbangkan untuk melakukan peningkatan dosis antikoagulan.Tingkat Keparahan: MayorSignifikansi Klinis: Suspected Penanganan: melakukan monitoring pada pasien yang menggunakan glutethimide dan kumarin bersamaanEvidence Based: 10 subjek yang mengkonsumsi warfarin, dengan rata-rata protombin times 18,8 detik, mengalami penurunan 2,7 detik setelah mengkonsumsi glutethimide 500 mg selama 4 minggu. Penelitian lain menunjukkan bahwa dosis warfarin hingga 1 gram sehari selama 1-3 minggu menurunkan waktu paruh dari dosis tunggal warfarin hingga sepertiganya. Glutethimide 500-750 mg sehari selama 10 hari menunjukkan terjadinya penurunan waktu paruh dari ethyl biscoumacetate.II. Obat yang Meningkatkan Respon Antikoagulan OralA. Coumarins - H2 BlokerMekanisme: H2 bloker (cimetidine) berikatan dengan isoenzim citokrom P450 dan menghambat enzim yang memetabolisme warfarin, asenokumarol dan fenidion, sehingga terjadi perpanjangan dan peningkatan efek warfarin dalam tubuh. Gejala

: pendarahanTingkat Keparahan: mayorSignifikansi Klinis: suspectedPenanganan: Dilakukan monitoring dan dilakukan penurunan dosis warfarin pada pasien yang mengkonsumsi warfarin dan simetidin secara bersamaan. Evidence Based

: Efek antikoagulan dari warfarin dapat ditingkatkan dengan pemberian simetidin secara bersamaan. Serum warfarin meningkat sekitar 25-80% dan PT meningkat lebih dari 30 detik. Beberapa kasus juga menyebutkan terjadinya perdarahan. Interaksi yang sama juga ditunjukkan pada pemberian dengan asenokumarol (nikumalon) dan fenindion, namun terjadi perbedaan pada pemberian fenrokumon. Pasien yang mengkonsumsi famotidin, (40 mg) nizatidin, ranitidin dan roxatidin secara normal tidak berinteraksi dengan warfarin namun beberapa kasus dilaporkan potensinya dalam menimbulkan perdarahan.B. Coumarins + ChloramphenicolMekanisme: Belum dapat dipastikan. Chloramphenicol menghambat liver enzyme yang berkaitan dengan metabolism antikoagulan sehingga memperpanjang dan meningkatkan efek dari antikoagulan. Pada penelitian in vitro yang menggunakan microsmes hari manusia menunjukkan bahwa kloramfenikol tidak menghambat hydroksilaksi dari S-Warfarin, akan tetapi menghambat metabolism R-warfarin melalaui CYP3A4. Selain itu, antibiotik ini dapat membunuh bakteri usus sehingga mengurangi sumber vitamin K. Kloramfenikol dapat memblok produksi protrombin di hati.Gejala

: pendarahanTingkat Keparahan: MayorSignifikansi Klinis: ProbablePenanganan: Melakukan pemantauan terhadap protrombin times ketika kloramfenikol diberikan pada pasien yang mengkonsumsi coumarins, kemudian dapat dipertimbangkan untuk melakukan penurunan dosis antikoagulan yang digunakan.Evidence Based: Sebuah studi pada 4 pasien menunjukkan peningkatan waktu paruh dari dicoumarol dari 8 menjadi 25 jam ketika mereka mengkonsumsi chloramphenicol oral 2 gram selama 5 sampai 8 hari. Tiga dari 9 pasien yang mengkonsumsi antikoagulan menunjukkan pernurunan prothrombin-proconvertin values dari 10 menurun sebanyak 30% (terjadi meningkatan efek antikoagulan) ketika diberikan chloramphenicol oral 1-2 gram sehari selama 4 sampai 6 hari. Dilaporkan juga bahwa seorang wanita berumur 83 tahun yang menggunakan warfarin menunjukkan peningkatan INR hingga 8,9 , dimana INR normalnya yaitu 1,9 sampai 2,8 , ketika wanita tersebut mulai menggunakan tetes mata yang mengandung chloramphenicol 5 mg/mL 4 kali sehari. Pernah dilaporkan juga terjadi hupoptothombinaemia dan pendarahan ketiika piberikan cholramfenicol secara intrasmusculan, intraverna bersama dengan anticoagulant.C. Coumarins NSAIDMekanisme: belum dapat dipastikan. Beberapa NSAID menghambat sitokrom P450 isoenzym CYP2C9 dan menghambat metabolisme dari warvarin, sehingga efek nya akan meningkat dalam tubuh. Selain itu NSAID memiliki efek yang dapat mengiritasi gastrointestinal yang dapat mengakibatkan pendarahan dan akan lebih parah dengan adanya efek antikoagulan. Gejala:pendarahan gastointestinal, melenaTingkat keparahan: MayorSignifikansi klinis: ProbablePenanganan: Menghindari penggunaan bersamaan NSAID dan antikoagulan.Evidence based: Pada studi kohort retrospektif pasien rawat inap pada peptik ulcer disease, menunjukkan bahwa sekitar 10% pasien menggunakan antikoagulan dan NSAID secara bersamaan. Dalam sebuah studi, disebutkan bahwa 12,2 % pasien yang mengkonsumsi acenocoumarol mengalami komplikasi pendarahan dengan NSAID, dan hanya 2,5% yang tidak mengalami pendarahan. NSAID yang digunakan yaitu diclofenac (lebih dari 50% pasien), ibuprofen, indometacin, naproxen (10-12%), ketoprofen, piroxicam, dan tiaprofenic.(Baxter, 2008)D. Coumarins GlukagonMekanisme: Terjadi perubahan produksi faktor pembekuan darah, dimana terjadi penghambatan faktor pembekuan darah dan terjadi peningkatan afinitas dari warfarin

Gejala: pendarahan

Tingkat keparahan: MayorSignifikansi klinis: ProbablePenanganan: Pada penggunaan bersamaan glukagon dan warfarin, hendaknya dilakukan penurunan dosis dari warfarin, dan juga dilakukan monitoring prothrombin times.Evidence based: Pada analisis 24 pasien yang menggunakan warfarin dan diberi glukagon , tidak terdapat efek yang mencolok pada 11 pasien yang diberikan kurang dari 30 mg glukagon selama 1-2 hari. Namun 8 dari 9 pasien mengalami peningkatan efek antikoagulan (peningkatan prothrombine time 30-50 detik) ketika diberikan dosis glukagon yang lebih tinggi yaitu 62-362 mg selama 3-8 hari). BAB IIIKESIMPULAN

1. Antikoagulan merupakan obat yang digunakan untuk mencegah pembekuan darah dengan jalan menghambat pembentukan atau menghambat fungsi beberapa faktor pembekuan darah.2. Interaksi obat antikoagulan memiliki tingkat keparahan major karena efeknya seringkali mengakibatkan terjadinya pendarahan ataupun terbentuknya trombus yang dapat mengancam jiwa atau menyebabkan kerusakan permanen bahkan kematian. 3. Penanganan yang dapat dilakukan untuk mencegah terjadinya efek yang tidak diinginkan dari interaksi obat antikoagulan yaitu menghindari penggunaan bersamaan, penurunan dosis antikoagulan, dan melakukan monitoring ketat pada prothrombin times serta INR pasien.

DAFTAR PUSTAKA

Baxter, Karen. 2008. Stockleys Drug Interactions 8th Edition. Chicago: Pharmaceutical Press.Piscitelli, SC and Rodvold 2002. Drug Interactions in Infectious Diseases. Totowa: Humana Press Inc. Tjad dan Rahardja