Makalah Antifungi Kelompok 4

7/24/2019 Makalah Antifungi Kelompok 4

1/11

TUGAS KIMIA MEDISINAL

HUBUNGAN ANTARA RESISTENSI GOLONGAN AZOL DENGAN

PERUBAHAN STRUKTUR TERHADAP TARGET PENEMUAN

AKTIVITAS ANTIFUNGI TERBARU

DISUSUN OLEH:

ERMA YUNITA 15/387415/PFA/01504

ISTIANATUS SUNNAH 15/387423/PFA/01512

LA ODE MUH. FITRAWAN 15/387430/PFA/01519

MAGISTER SAIN DAN TEKNOLOGI

PROGRAM PASCA SARJANA ILMU FARMASI

UNIVERSITAS GADJAH MADA

YOGYAKARTA

2015


2/11

2

BAB I

PENDAHULUAN

Salah satu masalah kesehatan yang banyak terjadi di masyarakat adalah

adanya penyakit infeksi yang disebabkan oleh jamur. Beberapa jenis jamur yang

dapat menyebabkan terjadinya infeksi pada manusia seperti aspergillosis,

candidosis, coccidioidomycosis, cryptococcosis, histoplasmosis, mycetomas,

mucormycosis, dan paracoccidioidomycosis. Akibat adanya infeksi jamur

tersebut timbul penyakit seperti dermatofitik dan keratinofilik yang terjadi pada

kuku, rambut, mata dan yang paling sering pada kulit.

Sejak tahun 1960, antibiotik mulai dikembangkan untuk terapi penyakit

infeksi jamur. Penyakit infeksi ini disebabkan oleh 2 tipe mikroorganisme yaitu

mikroorganisme primer dan patogen oportunisitik. Jamur patogen juga terbagi

menjadi jamur filamen dan ragi. Beberapa penelitian didedikasikan untuk

mengembangkan strategi terapi terbaru karena baru sedikit obat yang dapat

digunakan sebagai terapi anti jamur seperti analog fluoropyrimidin, polyene,

azole danechinocandin.

Golongan Polyene seperti nistatin mempunyai mekanisme berikatan

dengan ergosterol yang merupakan komponen penting dalam membran sel

jamur. Kekurangan dari golongan ini hanya dapat digunakan pada infeksi yang

disebabkan oleh candida dan tidak efektif terhadap dermatofit. Golongan

allilamin seperti naftifin mempunyai mekanisme kerja menekan biosintesis dari

ergosterol yang terjadi pada awal proses metabolisme dan enzim sitokrom P450

sehingga menghambat aktivitas squalene epoxidase(ERG1). Akibat ergosterol

berkurang, terjadi penumpukansqualenedan sel jamur akan mati. Hampir samaseperti golongan polyene, golongan allilamin ini efektif terhadap candida dan

dermatofit. Mekanisme kerja caspofungin yang merupakan salah satu golongan

echinocandin berbeda dibandingkan golongan sebelumnya. Golongan ini

mempunyai mekanisme kerja menghambat 1,3 glucan synthase yang

merupakan komponen dinding sel jamur. Golongan ini efektif terhadap

aspergillus tetapi tidak efektif terhadap dermatofit. Griseofulvin yang merupakan


3/11

3

antibiotik antijamur bersifat fungistatik dengan mekanisme berikatan dengan

protein mikrotubular dan menghambat mitosis sel jamur.

Pengobatan infeksi jamur baik secara superfisial maupun sistemik telah

mengalami perkembangan yang pesat. Salah satunya golongan azol yang sudah

dikembangkan berdasarkan strukstur senyawa yang telah ada. Berdasarkan

mekanisme beberapa antijamur yang telah digunakan, maka perlu adanya

pengembangan anti jamur yang memiliki spektrum kerja yang lebih luas untuk

beberapa spesies jamur dan tidak mengalami resistensi terhadap jamur.


4/11

4

BAB II

ANTI FUNGI GOLONGAN AZOL

Sejauh ini golongan azol secara klinis digunakan sebagai anti jamur.

Antifungi azol dikembangkan oleh beberapa perusahaan untuk mendapatkan efek

anti jamur yang sempurna. Azol merupakan senyawa heterosiklik yang memiliki

dua heteroatom, setidaknya ada satu nitrogen dan atom yang lain dapat berupa

nitrogen, oksigen atau sulfur. Struktur utama dari turunan azol adalah aromatik

yang memiliki pasangan elektron bebas yang mempunyai kontribusi dalam

struktur senyawa tersebut. Penamaan senyawa tersebut tergantung dari jenis

heteroatom yang dimiliki sesuai posisi dalam tertentu dalam struktur senyawa

tersebut.

Gambar 1. Struktur utama golongan azol.

Berdasarkan strukturnya, azol dibagi menjadi Imidazol dan Triazol.Imidazol terdiri dari cincin segi 5 yang mengandung dua atom nitrogen dan salah

satu atom N mempunyai ikatan rangkap. Senyawa anti jamur yang termasuk

dalam golongan Imidazol antara lain Mikonazol, Clotrimazol dan Ketokonazol.

Gambar 2. Struktur golongan Imidazol

Berbeda dengan golongan Triazol yang mempunyai 3 atom nitrogen, senyawa ini

telah banyak digunakan sebagai anti jamur yang secara struktur umumnya

mempunyai bentuk dua isomer yaitu 1,2,3-triazol dan 1,2,4-triazol. Golongan


5/11

5

Triazol yang sampai saat ini digunakan sebagai anti jamur antara lain: flukonazol,

itraconazole, posaconazole, ravuconazol dan vorikonazol

Gambar 3. Struktur golongan Triazol.

Senyawa azol mempunyai kecenderungan terbentuk azolin dan azolidin

sebagai akibat kehilangan satu elektron pada ikatan rangkapnya. Selama dua

dekade ini golongan azol masih digunakan sebagai terapi anti fungi, dan akibat

adanya resistensi bakteri terhadap golongan azol yang disebabkan pemakaian

jangka panjang, maka perlu adanya generasi terbaru azol dengan mengubah

struktur yang yang signifikan dengan domain senyawa kimia.

Mekanisme aksi dari golongan Azol melalui pengikatan enzim sitokrom

P450 14--demethylase (ERG11) yang merupakan enzim dalam jalur biosintesis

sterol yang dimulai dari lanosterol ke ergosterol. Biosintesis ergosterol yang

merupakan komponen esensial membran sel jamur yang bila terhalangi akan

menyebabkan terjadinya kerusakan membran sel jamur. Penghambatan ini terjadi

melalui pengikatan 3 atom nitrogen bebas pada ring azol terhadap senyawa besi

(Fe3+) pada kelompok heme yang terdapat di enzim tersebut. Ergosterol adalah

sterol yang paling umum pada jamur yang terdapat di membran plasma yang

berfungsi sebagai bioregulator fluiditas membran.


6/11

6

Gambar 4. Mekanisme ikatan Fe3+ dengan sitokrom

Azol mengikat 14--lanosterol-demethylasesehingga terjadi penghambatan

demetilasi dari lanosterol. Lanosterol diubah menjadi ergosterol melalui

demetilasi oleh 14--lanosterol-demethylase, yaitu enzim sitokrom P450 juga

dikenal sebagai CYP51. Hal ini menyebabkan akumulasi 14--methylsterolpada

membran jamur termasuk sterol 14--termetilasi (lanosterol, 4,14-

dimethylzymosterol, dan 24 methylenedihydrolanosterol), mengakibatkan

perubahan struktur dan fungsi pada membran plasma. Dengan demikian,

berkurangnya C-4 kelompok metil di sterol membran plasma terjadi

penghambatan pertumbuhan jamur.

Gambar 5. Mekanisme aksi golongan azol.


7/11

7

Target utama dari azol adalah protein heme dari 14--lanosterol-

demethylase. Selanjutnya atom nitrogen yang terikat dalam cincin azol mengikat

Fe3+ yang merupakan domain dari heme enzim 14-lanosteroldemethylase.

Selain itu, sisi rantai azol berinteraksi dengan struktur CYP51 polipeptida.

Akibatnya, enzim mengkatalisis pemindahan oksidatif dari 14--metil kelompok

(C-32) lanosterol.

Selama siklus katalitik, substrat mengalami tiga monooxygenasi berturut-

turut yaitu pembentukan 14-hidroksimetil, turunan 14-carboxaldehyde, dan 14-

formil, diikuti oleh penghapusan asam format dengan bersamaan dengan

pengenalan ikatan rangkap C-14 dan C-15. Berdasarkan penelitian Xiao et al

(2004) menunjukkan bahwa rantai samping panjang posaconazole dan itrakonazol

mengikat CYP51 yang berfungsi menstabilkan supaya protein CYP51 tidak

melakukan mutasi. Mekanisme ini tidak dimiliki oleh vorikonazol dan flukonazol.

Hal ini yang menyebabkan terjadinya resistensi jamur terhadap beberapa golongan

azol seperti epoxiconazole, prochloraz, tebuconazole dan triadimenol. Perlu

adanya upaya untuk pemodelan molekuler dengan menggunakan docking dalam

rangka mencegah terjadinya resistensi.


8/11

8

BAB III

RESISTENSI ANTIJAMUR

Resistensi obat merupakan salah satu masalah utama pada terapi anti jamur.

Penggunaan antijamur dalam jangka waktu lama menyebabkan terjadinya

resistensi. Pada spesies Candida, terdapat empat mekanisme utama resistensi

terhadap Azol yaitu adanya active efflux dari obat, overexpressi dari target

molekul obat pengembangan lewat jalur by pass, dan perubahan struktur molekul

target obat. Menurut Sanglard et al (1998), yang menyelidiki genom dari Candida

albicans, mempunyai ketahanan terhadap obat jamur, berasal dari substitusi asam

amino pada tempat yang berbeda. Telah ditemukan lebih dari 80 asam amino yang

berbeda memiliki penghambatan ikatan azol ke target situs enzim. Sehingga perlu

adanya perkembangan baru untuk mengubah struktur molekul yang lebih poten

dibanding dengan generasi azol yang telah ada.

Salah satu penelitian yang telah dilakukan oleh Onnis et al (2009), telah

melakukan sintesis 2-acylhydrazino-5-arylpyrroles terhadap aktivitas antijamur.

Berdasarkan hasil penelitian, ada korelasi yang sangat kuat antara perubahan

struktur terhadap peningkatan aktivitas antijamur yang disebabkan oleh adanya

derivate pyrrol.

Gambar 6. Sintesis terbaru senyawa anti jamur 2-acylhydrazino-5-arylpyrrolesyang membantu

dalam prediksi struktur dengan hubungan.

Melalui penelitian ini juga ditemukan adanya aktivitas antijamur dari senyawa

yang disintesis tergantung pada menemukan substituen pada karbon kelima cincin

pirol. Selain itu penelitian Singh et al (2012), juga melaporkan sintesis senyawa

antijamur terbaru tiazol-1,3,5-triazina mempunyai hubungan struktur-aktivitas

dan optimasi sifat fisikokimia salah satunya adalah sifat hidrofobik dari fragmen.

Berdasarkan hal tersebut potensi senyawa antijamur diatas lebih baik daripada

golongan triazole.


9/11

9

Gambar 7. Komposisi struktur senyawa antijamur terbaru tiazol-1,3,5triazina

Penelitian lain yang dilakukan oleh Ali dkk (2012), berhasil mensintesis

ligan terbaru yaitu senyawa pyrazolin melalui reaksi kondensasi dan siklisasi dari

Chalchon (lewat reaksi Claisen-Schimdt). Peneliti mengggunakan senyawa Nikel

(Ni) dan tembaga (Cu) sebagai konjugat kompleknya dalam ligan. Senyawa

tersebut sangat poten untuk mengatasi adanya multidrug resistens terhadap

antijamur.

Gambar 8. Sintesis antijamur terbaru yang membentuk senyawa komplek dengan Ni dan Cu


10/11

10

BAB IV

KESIMPULAN

Adanya keragaman struktur menyebabkan terjadi overlappingstruktur yang

dapat dijadikan sebagai sarana pengembangan resistensi jamur terhadap golongan

azol. Aspek lain yang mendukung terjadinya mekanisme resistensi adalah faktor

genetic yang mengarah pada ekspresi gen target. Perlu adanya pemahaman yang

mendalam terhadap organisasi genom pada jamur. Hal ini bertujuan untuk

pengembangan antijamur terbaru dan mengatasin adanya episode berulang pada

resistensi obat. Untuk mengatasi adanya resistensi, generasi Azol kedua dan

Triazol termasuk SCH56592 (Posaconazol), T-8581, BMS207147 (sebelumnya

ER-30346), UR-0746 dan UR9751 masih dalam tahap pengembangan. Salah

satu cara yang dapat dilakukan adalah adanya upaya untuk pemodelan molekuler

dengan menggunakan dockingdalam rangka mencegah terjadinya resistensi.


11/11

11

DAFTAR PUSTAKA

Ghannoum M, Rice L B, 1999, Antifungal Agents: Mode of Action, Mechanisms

of Resistance, and Correlation of These Mechanisms with Bacterial

Resistance, CLINICAL MICROBIOLOGY REVIEWS, p. 501517 Vol. 12,

No.4.

Malik Parth, Chaudhry N, Kitawat B S, Kumar R ,Mukherjee T K, 2014,

Relationship of Azole Resistance with the Structural Alteration of the

Target Sites: Novel Synthetic Compounds for Better Antifungal Activities,

The Natural Products Journal, 2014, 4.

Makalah Antifungi Kelompok 4

Documents

Transcript of Makalah Antifungi Kelompok 4