SKENARIO 2

Mata Kuning Disertai Demam

Seorang ibu 35 tahun dibawah ke poliklinik rumah sakit karena demam tinggi sejak 3 hari lalu

disertai mual. Penderita juga mengeluh mata dan kulit seluruh tubuh berwarna kuning , disertai

nyeri ulu hati.

Kata Kunci

- Ibu 35 tahun

- Demam tinggi

- Mual

- Mata dan kulit seluruh tubuh berwarna kuning

- Nyeri ulu hati

- 3 hari

Pertanyaan

1. Apa definisi mata kuning?

2. Apa yang menyebabkan mata dan seluruh tubuh berwarna kuning dan nyeri pada ulu

hati?

3. Bagaimana anatomi hepar dan vesica fellea?

4. Mengapa ibu tersebut demam tinggi,Bagaimana fisiologi ekskresi dan sekresi dari

bilirubin, Fungsi hepar (hubungannya dgn bilirubin)?

5. Bagaimana histology hepar?

6. Bagaimana proses metabolisme dan biokimia bilirubin?

7. Bagaimana patomekanisme mata kuning?

IKTERUS

1. Ikterus adalah suatu sindroma yang dikarakteristikan oleh adanya

hiperbilirubunemia dan deposit pigmen empedu pada jaringan termasuk kulit dan

memberan mukosa. Ikterus biasanya dapat dideteksi pada sclera, kulit, atau urin yang

menjadi gelap bila bilirubin serum mencapai 2 – 3 mg/dl. Bilirubin serum normal adalah

0.3 – 1.0 mg/dl. Jaringan permukaan yang kaya elastin, seperti sclera dan permukaan

baeah lidah, biasanya menjadi kuning pertama kali.

Pada individu normal, pembentukan dan eksresi bilirubin berlangsung melalui langkah-

langkah seperti yang terlihat dalam gambar 2. Sekitar 80 – 85 % bilirubin terbentuk dari

pemecahan eritrosit tua dalam system monosit-makrofag. Masa hidup rata-rata eritrosit

adalah 120 hari. Setiap hari dihancurakan sekitar 50 ml darah, dan menghasilkan 250

sampai 350 mg bilirubin. Kini diketahui bahwa sekitar 15 – 20 % pigmen empedu total

tidak bergantung pada mekanisme ini, tetapi berasal dari dekstruksi sel eritrosit matur

dalam sumsum tulang (hematopoiesis tak efektif) dan dari hemoprotein lain, terutama

dari hati.

Pada katabolisme hemoglobin (terutama terjadi dalam limpa), globin mula-mula

dipisahkan dari heme, setelah itu heme diubah menjadi biliverdin. Bilirubin unconjugated

(disebut dengan bilirubin bebas, bilirubun pre hepatic atau bilirubin reaksi tidak

langsung) kemudian dibentuk dari biliverdin. Biliverdin adalah pigmen kehijauan yang

dibentuk melalui oksidasi bilirubin. Bilirubin unconjugated larut dalam lemak, tidak larut

dalam air, dan tidak dapat dieksresikan dalam empedu atau urine. Bilirubin unconjugated

berikatan dengan albumin dalam suatu kompleks larut air, kemudian diangkut oleh darah

ke sel-sel hati. Metabolisme bilirubin didalam hati berlangsung dalam tiga langkah :

ambilan, konjugasi, dan eksresi. Ambilan oleh sel hati memerlukan dua protein hati, yaitu

yang di beri symbol sebagai Y dan Z (lihat Gambar, 2 ) konjugasi bilirubin dengan asam

glukoronat dikatalisasi oleh enzim glukoronil transferase dalam reticulum endoplasma.

Bilirubin conjugated tidak larut dalam lemak, tetapi larut dalam air dan dapat

dieksresikan dalam empedu dan urine.

Penyebab ikterus yang umum adalah :

(1) Meningkatnya pemecahan sel darah merah, dengan pelepasan bilirubin ke dalam

darah.

(2) Sumbatan duktus biliaris atau kerusakan sel hati sehingga bahkan jumlah bilirubin

yang biasa sekalipun tidak dapat disekresikan ke dalam saluran pencerrnaan.

Dua ikterus ini disebut, berturut-turut ikterus hemolotik dan ikterus obstruktif. Keduanya

berbeda satu sama lain dalam cara berikut ini.

Ikterus hemolitik Disebabkan Hemolisis Sel Darah Merah. Pada ikterus

hemolitik, fungsi eksresi hati tidak terganggu, tetapi sel darah merah dihemolisis begitu

cepat sehingga sel hati tidak dapat mengeksresi bilirubin secepat pembentukannyya. Oleh

karena itu. Konsentrasi plasma bilirubin bebas meningkat di atas nilai normal. Selain itu,

kecepatan pembentukan urobilinogen dalam usus sangat meningkat, dan sebagian besar

urobilinogen diabsorbsi ke dalam darah dan akhirnya diekskresikan ke dalam urin.

Ikterus Obstruktif Disebabkan oleh Obstruksi Duktus Biliaris atau Penyakit

Hati. Ikterus obstruktif disebabkan oleh obstruksi duktu sbiliaris (yang sering terjadi jika

sebuah batu empedu atau kanker menutupi duktus koledokus) atau kerusakan sel hati

(yang terjadi pada hepatitis), kecepatan pembentukan billirubinnya normal, tetapi

billirubin yang dibentuk tidak dapat lewat dari darah kedalam usus. Billirubin bebas yang

masih masuk ke sel hati dan dikonjugasi dengan cara yang biasa. Billirubin terkonjugasi

ini kemudian kembali kedalam darah, mungkin karena pecahnya kanalikuli billaris yang

terbendung dan pengosongan llangusng kesaluran limfe yang meninggalkan hati. Jadi,

kebanyakan billirubin dalam plasma menjadi billirubin terkonjugasi dan bukan billirubin

bebas.

3. A NATOMI HATI

Hati adalah organ intestinal terbesar dengan berat antara 1,2-1,8 kg atau lebih 25% berat

badan orang dewasa dan merupakan pusat metabolisme tubuh dengan fungsi sangat

kompleks yang menempati sebagian besar kuadran kanan atas abdomen. Batas atas hati

berada sejajar dengan ruangan interkostal V kanan dan batas bawah menyerong ke atas

dari iga IX kanan ke iga VIII kiri. Permukaan posterior hati berbentuk cekung dan

terdapat celah transversal sepanjang 5 cm dari system porta hepatis. Omentum minor

terdapat mulai dari system porta yang mengandung arteri hepatica, vena porta dan duktus

koledokus. System porta terletak didepan vena kava dan dibalik kandung empedu.

Permukaan anterior yang cembung dibagi menjadi 2 lobus oleh adanya perlekatan

ligamentum falsiform yaitu lobus kiri dan lobus kanan yang berukuran kira-kira 2 kali

lobus kiri. Hati terbagi 8 segmen dengan fungsi yang berbeda. Pada dasarnya, garis

cantlie yang terdapat mulai dari vena kava sampai kandung empedu telah membagi hati

menjadi 2 lobus fungsional, dan dengan adanya daerah dengan vaskularisasi relative

sedikit, kadang-kadang dijadikan batas reseksi. Secara mikroskopis didalam hati manusia

terdapat 50.000-100.000 lobuli, setiap lobulus berbentuk heksagonal yang terdiri atas sel

hati berbentuk kubus yang tersusun radial mengelilingi vena sentralis.

4. FAAL SEKRESI DAN EKSKRESI BILIRUBIN

75% dari total Bilirubin di dalam tubuh diproduksi oleh sel darah yang hancur, sisanya

oleh dihasilkan dari katabolisme protein heme, dan juga oleh inaktivasi eritropoeisis

sumsum tulang. Bilirubin yang tidak terkonjugasi Bersama dengan Albumin ditranspor

ke sirkulasi sebagai suatu kompleks dengan albumin, walaupun sejumlah kecil dialirkan

kedalam sirkulasi secara terpisah. Bilirubin diubah dari larut lemak menjadi larut air di

hati. Kemudian masuk ke sistem pencernaan dalam bentuk empedu ke duodenum dan

dieksresikan menjadi stereobilin. Melalui sirkulasi menuju ke Ginjal dan diekresikan

dalam bentuk urobilin

Patomekanisme Mata kuning

Ikterus dapat karena adanya gangguan pada sistem bilier (obstruksi) , juga dapat

disebabkan akibat adanya proses inaktivasi eritropoesis yang berlebihan serta proses

Hemolisis. Adanya Demam diakibatkan adanya reaksi radang. Rasa Mual akibat adanya

gangguan peristaltik. Riwayat Diare berlendir dapat terjadi jika pasien pernah terkena

infeksi parasit atau kelainan intestinal.

Hati adalah organ terbesar dan terpenting di dalam tubuh. Organ ini penting untuk sekresi

empedu, namun juga memiliki fungsi lain yaitu :

1. Metabolisme karbohidrat, lemak, dan protein setelah penyerapan dari saluran

pencernaan.

2. Detoksifikasi atau degradasi zat sisa dan hormon serta obat dan senyawa asing lainya.

3. Sintesis berbagai macam protein plasma mencakup untuk pembekuan darah dan untuk

mengangkut hormon tiroid, steroid, dan kolesterol.

4. Penyimpanan glikogen, lemak, besi, tembaga, dan banyak vitamin.

5. Pengaktifan vitamin D yang dilaksanakan oleh hati dan ginjal

6. Pengeluaran bakteri dan sel darah merah yang sudah rusak

7. Ekskresi kolesterol dan bilirubin.

5. HISTOLOGI HATI

Hati terdiri atas bermacam-macam sel. Hepatosit meliputi kurana lebih 60% sel

hati,sedangkan sisanya terdiri dari sel-sel epithelial system empedu dalam jumlah yang

bermakna dan sel-sel parenkimal yang termasuk di dalamnya endotolium, sel kuffer dan

sel stellatayang berbentuk seperti bintang. Hepatosit sendiri dipisahkan oleh sinusoid

yang tersusun melingkari efferent vena hepatica dan duktus hepatikus. Saat darah

memasuki hati melalui arteri hepatica dan vena porta serta menuju vena sentralis maka

akan didapatkan pengurangan oksigen secara bertahap. Sebagai konsekuensinya, akan

didapatkan variasi penting kerentanan jaringan terhadap kerusakan asinus. Membrane

hepatosit berhadapan langsung dengan sinusoid yang mempunyai banyak mikrofili.

Mikrofili juga tampak pada sisi lain sel yang membatasi saluran empedu dan merupakan

petunjuk tempat permulaan sekresi empedu. Permukaan lateral hepatosit memiliki

sambungan penghubung dan desmosom yang saling bertautan dengn sebelahnya.

Sinusoid hati memiliki lapisan endothelial endothelial berpori yang dipisahkan dari

hepatosit oleh ruang disse (ruang sinusoida). Sel-sel lain yang terdapat dalam dinding

inusoid adalah sel fagositik. Sel Kuffer yang merupakan bagian penting sistem

retikuloendothellial dan sel stellata disebut sel itu, limposit atau perisit. Yang memiliki

aktifitas miofibroblastik yang dapat membantu pengaturan aliran darah. Sinosoidal

disamping sebagai faktor penting dalam perbaikan kerusakan hati. Peningkatan aktifitas

sel-sel stellata tampaknya merupakan faktor kunci dalam pembentukan jaringan fibrotik

di dalam hati.

6.

METABOLISME BILIRUBIN NORMAL

BIOKIMIA BILLIRUBIN

Katabolisme heme dari semua hemeprotein terjadi dalam fraksi mikrosom sel retikuloendotel oleh sistem enzym yang kompleks yaitu heme oksigenase yang merupakan enzym dari keluarga besar sitokrom P450. Langkah awal pemecahan gugus heme ialah pemutusan jembatan α metena membentuk biliverdin, suatu tetrapirol linier. Besi mengalami beberapa kali reaksi reduksi dan oksidasi, reaksi-reaksi ini memerlukan oksigen dan NADPH. Pada akhir reaksi dibebaskan Fe3+ yang dapat digunakan kembali, karbon monoksida yang berasal dari atom karbon jembatan metena dan biliverdin. Biliverdin, suatu pigmen berwarna hijau akan direduksi oleh biliverdin reduktase yang menggunakan NADPH sehingga rantai metenil menjadi rantai metilen antara cincin pirol III – IV dan membentuk pigmen berwarna kuning yaitu bilirubin. Perubahan warna pada memar merupakan petunjuk reaksi degradasi ini.

Dalam setiap 1 gr hemoglobin yang lisis akan membentuk 35 mg bilirubin. Pada orang dewasa dibentuk sekitar 250–350 mg bilirubin per hari, yang dapat berasal dari pemecahan hemoglobin, proses erytropoetik yang tidak efekif dan pemecahan hemprotein lainnya. Bilirubin dari jaringan retikuloendotel adalah bentuk yang sedikit larut dalam plasma dan air. Bilirubin ini akan diikat nonkovalen dan diangkut oleh albumin ke hepar. Dalam 100 ml plasma hanya lebih kurang 25 mg bilirubin yang dapat diikat kuat pada albumin. Bilirubin yang melebihi jumlah ini hanya terikat longgar hingga mudah lepas dan berdiffusi ke jaringan.

Bilirubin I (indirek) bersifat lebih sukar larut dalam air dibandingkan dengan biliverdin. Pada reptil, amfibi dan unggas hasil akhir metabolisme heme ialah biliverdin dan bukan bilirubin seperti pada mamalia. Keuntungannya adalah ternyata bilirubin merupakan suatu anti oksidan yang sangat efektif, sedangkan biliverdin tidak. Efektivitas bilirubin yang terikat pada albumin kira-kira 1/10 kali dibandingkan asam askorbat dalam perlindungan terhadap peroksida yang larut dalam air. Lebih bermakna lagi, bilirubin merupakan anti oksidan yang kuat dalam membran, bersaing dengan vitamin E.

Di hati, bilirubin I (indirek) yang terikat pada albumin diambil pada permukaan sinusoid hepatosit oleh suatu protein pembawa yaitu ligandin. Sistem transport difasilitasi ini mempunyai kapasitas yang sangat besar tetapi penggambilan bilirubin akan tergantung pada kelancaran proses yang akan dilewati bilirubin berikutnya.

Bilirubin nonpolar (I / indirek) akan menetap dalam sel jika tidak diubah menjadi bentuk larut (II / direk). Hepatosit akan mengubah bilirubin menjadi bentuk larut (II / direk) yang dapat diekskresikan dengan mudah ke dalam kandung empedu. Proses perubahan tersebut melibatkan asam glukoronat yang dikonjugasikan dengan bilirubin, dikatalisis oleh enzym bilirubin glukoronosiltransferase. Hati mengandung sedikitnya dua isoform enzym glukoronosiltransferase yang terdapat terutama pada retikulum endoplasma. Reaksi konjugasi ini berlangsung dua tahap, memerlukan UDP asam glukoronat sebagai donor glukoronat. Tahap pertama akan membentuk bilirubin monoglukoronida sebagai senyawa antara yang kemudian dikonversi menjadi bilirubin diglukoronida yang larut pada tahap kedua.

Eksresi bilirubin larut ke dalam saluran dan kandung empedu berlangsung dengan mekanisme transport aktif yang melawan gradien konsentrasi. Dalam keadaan fisiologis, seluruh bilirubin yang diekskresikan ke kandung empedu berada dalam bentuk terkonjugasi (bilirubin II).

-

Pembentukan urobilin

Bilirubin terkonjugasi yang mencapai ileum terminal dan kolon dihidrolisa oleh enzym bakteri β glukoronidase dan pigmen yang bebas dari glukoronida direduksi oleh bakteri usus menjadi urobilinogen, suatu senyawa tetrapirol tak berwarna.

Sejumlah urobilinogen diabsorbsi kembali dari usus ke perdarahan portal dan dibawa ke ginjal kemudian dioksidasi menjadi urobilin yang memberi warna kuning pada urine. Sebagian besar urobilinogen berada pada feces akan dioksidasi oleh bakteri usus membentuk sterkobilin yang berwarna kuning kecoklatan.

Hiperbilirubinemia Hiperbilirubinemia adalah keadaan dimana konsentrasi bilirubin darah melebihi 1 mg/dl. Pada konsentrasi lebih dari 2 mg/dl, hiperbilirubinemia akan menyebabkan gejala ikterik atau jaundice. Ikterik atau jaundice adalah keadaan dimana jaringan terutama kulit dan sklera mata menjadi kuning akibat deposisi bilirubin yang berdiffusi dari konsentrasinya yang tinggi didalam darah. Hiperbilirubinemia dikelompokkan dalam dua bentuk berdasarkan penyebabnya yaitu hiperbilirubinemia retensi yang disebabkan oleh produksi yang berlebih dan hiperbilirubinemia regurgitasi yang disebabkan refluks bilirubin kedalam darah karena adanya obstruksi bilier.

Hiperbilirubinemia retensi dapat terjadi pada kasus-kasus haemolisis berat dan gangguan

konjugasi. Hati mempunyai kapasitas mengkonjugasikan dan mengekskresikan lebih dari 3000

mg bilirubin perharinya sedangkan produksi normal bilirubin hanya 300 mg perhari. Hal ini

menunjukkan kapasitas hati yang sangat besar dimana bila pemecahan heme meningkat, hati

masih akan mampu meningkatkan konjugasi dan ekskresi bilirubin larut. Akan tetapi lisisnya

eritrosit secara massive misalnya pada kasus sickle cell anemia ataupun malaria akan

menyebabkan produksi bilirubin lebih cepat dari kemampuan hati mengkonjugasinya sehingga

akan terdapat peningkatan bilirubin tak larut didalam darah. Peninggian kadar bilirubin tak larut

dalam darah tidak terdeteksi didalam urine sehingga disebut juga dengan ikterik acholuria.

IKTERUS

Ikterus adalah suatu sindroma yang dikarakteristikan oleh adanya

hiperbilirubunemia dan deposit pigmen empedu pada jaringan termasuk kulit dan

memberan mukosa. Ikterus biasanya dapat dideteksi pada sclera, kulit, atau urin yang

menjadi gelap bila bilirubin serum mencapai 2 – 3 mg/dl. Bilirubin serum normal adalah

0.3 – 1.0 mg/dl. Jaringan permukaan yang kaya elastin, seperti sclera dan permukaan

baeah lidah, biasanya menjadi kuning pertama kali.

Pada individu normal, pembentukan dan eksresi bilirubin berlangsung melalui langkah-

langkah seperti yang terlihat dalam gambar 2. Sekitar 80 – 85 % bilirubin terbentuk dari

pemecahan eritrosit tua dalam system monosit-makrofag. Masa hidup rata-rata eritrosit

adalah 120 hari. Setiap hari dihancurakan sekitar 50 ml darah, dan menghasilkan 250

sampai 350 mg bilirubin. Kini diketahui bahwa sekitar 15 – 20 % pigmen empedu total

tidak bergantung pada mekanisme ini, tetapi berasal dari dekstruksi sel eritrosit matur

dalam sumsum tulang (hematopoiesis tak efektif) dan dari hemoprotein lain, terutama

dari hati.

Pada katabolisme hemoglobin (terutama terjadi dalam limpa), globin mula-mula

dipisahkan dari heme, setelah itu heme diubah menjadi biliverdin. Bilirubin unconjugated

(disebut dengan bilirubin bebas, bilirubun pre hepatic atau bilirubin reaksi tidak

langsung) kemudian dibentuk dari biliverdin. Biliverdin adalah pigmen kehijauan yang

dibentuk melalui oksidasi bilirubin. Bilirubin unconjugated larut dalam lemak, tidak larut

dalam air, dan tidak dapat dieksresikan dalam empedu atau urine. Bilirubin unconjugated

berikatan dengan albumin dalam suatu kompleks larut air, kemudian diangkut oleh darah

ke sel-sel hati. Metabolisme bilirubin didalam hati berlangsung dalam tiga langkah :

ambilan, konjugasi, dan eksresi. Ambilan oleh sel hati memerlukan dua protein hati, yaitu

yang di beri symbol sebagai Y dan Z (lihat Gambar, 2 ) konjugasi bilirubin dengan asam

glukoronat dikatalisasi oleh enzim glukoronil transferase dalam reticulum endoplasma.

Bilirubin conjugated tidak larut dalam lemak, tetapi larut dalam air dan dapat

dieksresikan dalam empedu dan urine.

Penyebab ikterus yang umum adalah :

(3) Meningkatnya pemecahan sel darah merah, dengan pelepasan bilirubin ke dalam

darah.

(4) Sumbatan duktus biliaris atau kerusakan sel hati sehingga bahkan jumlah bilirubin

yang biasa sekalipun tidak dapat disekresikan ke dalam saluran pencerrnaan.

Dua ikterus ini disebut, berturut-turut ikterus hemolotik dan ikterus obstruktif. Keduanya

berbeda satu sama lain dalam cara berikut ini.

Ikterus hemolitik Disebabkan Hemolisis Sel Darah Merah. Pada ikterus

hemolitik, fungsi eksresi hati tidak terganggu, tetapi sel darah merah dihemolisis begitu

cepat sehingga sel hati tidak dapat mengeksresi bilirubin secepat pembentukannyya. Oleh

karena itu. Konsentrasi plasma bilirubin bebas meningkat di atas nilai normal. Selain itu,

kecepatan pembentukan urobilinogen dalam usus sangat meningkat, dan sebagian besar

urobilinogen diabsorbsi ke dalam darah dan akhirnya diekskresikan ke dalam urin.

Ikterus Obstruktif Disebabkan oleh Obstruksi Duktus Biliaris atau Penyakit

Hati. Ikterus obstruktif disebabkan oleh obstruksi duktu sbiliaris (yang sering terjadi jika

sebuah batu empedu atau kanker menutupi duktus koledokus) atau kerusakan sel hati

(yang terjadi pada hepatitis), kecepatan pembentukan billirubinnya normal, tetapi

billirubin yang dibentuk tidak dapat lewat dari darah kedalam usus. Billirubin bebas yang

masih masuk ke sel hati dan dikonjugasi dengan cara yang biasa. Billirubin terkonjugasi

ini kemudian kembali kedalam darah, mungkin karena pecahnya kanalikuli billaris yang

terbendung dan pengosongan llangusng kesaluran limfe yang meninggalkan hati. Jadi,

kebanyakan billirubin dalam plasma menjadi billirubin terkonjugasi dan bukan billirubin

bebas.