BAB IPENDAHULUAN

1. 1.Latar belakangPada awal perkembangan obat, usaha penemuan obat baru pada umumnya bersifat coba-coba (trial and error) sehingga biaya pengembangan obat baru sangat mahal. Untuk satu jenis obat sampai dapat dipasarkan dibutuhkan biaya lebih kurang Rp. 1 Trilyun. Hal ini dapat dipahami mengingat dari 8.000 sampai 10.000 senyawa baru yang disintesis atau yang didapat dari sumber daya alam, setelah melalui berbagai uji kimia, fisika, aktivitas, toksisitas, farmakokinetik, farmakodinamik dan uji klinik kemungkinan hanya satu senyawa yang secara klinik dapat digunakan sebagai obat.Waktu yang dibutuhkan, mulai dari proses sintesis atau ekstraksi, penapisan farmakologi sampai evaluasi klinik dan persetujuan pendaftaran, memakan waktu lebih kurang 10 tahun. Hal tersebut juga disebabkan karena ketatnya peraturan-peraturan tentang obat baru untuk dapat di izinkan dipasarkan. Ini berarti bahwa agar pengembangan obat baru tetap layak secara ekonomi, perlu terobosan pemikiranyang mendasar bagaimana melakukan penelitian dengan sejumlah kecil senyawa yang terpilih dan bagaimana merancang senyawa dengan baik.Istilah obat tidak hanya meliputi senyawa yang digunakan untuk pengobatan penyakit dan bahan diagnostik, tetapi meliputi semua senyawa kimia yang dapat mempengaruhi atau menimbulkan efek pada sistem biologis, termasuk insektisida, fungisida, herbisida, flavoran, odoran, penarik atau pengusir serangga, serta senyawa-senyawa yang digunakan untuk uji farmakologi dan fisiologi.

1. 2.Tujuan1. Mengetahui sejarah perkembangan obat dan rancangan obat2. Mengetahui langkah-langkah penting yang harus diketahui dalam perkembangan obat

BAB IITINJAUAN PUSTAKA

2.1.Sejarah Perkembangan Obat dan Rancangan obatDahulu pengembangan obat baru lebih banyak dilakukan di universitas (50%), sedangkan saat ini pengembangan obat baru lebih banyak dilakukan oleh industry (90%), universitas hanya 9% sedangkan lembaga riset pemerintah 1%. Langkah pertama dalam pengembangan obat adalah melakukan pengenalan masalah. Pada pengenalan masalah dilakukan studi riset dasar yaitu tentang proses penyakit, penyakit yang disebabkan oleh mikroorganisme, fungsi sistem normal tubuh dan perubahan sistem akibat penyakit, dan juga dilakukan studi-studi dasar kimia dan biokimia. Langkah selanjutnya adalah mencari senyawa aktif baru, dengan cara isolasi atau ekstraksi dari bahan alam yang secara empiris digunakan sebagai obat tradisional atau dari penapisan produk sintesis senyawa organik. Cara ini pada umumnya berifat coba-coba (trial and error) dan membutuhkan biaya yang besar. Cara yang lebih rasional adalah melakukan pendekatan dengan melalui rancangan obat.Rancangan obat adalah usaha untuk mengembangkan obat yang telah ada dan yang telah diketahui struktur molekul dan aktivitas biologisnya, atas dasar penalaran yang sistematik dan rasional, dengan mengurangi factor coba-coba seminimal mungkin.Tujuan dari rancangan obat pada awalnya adlah mendapatkan obat baru dengan aktivitas yang lebih baik dengan biaya yang layak secara ekonomi, kemudian berkembnag untuk mendapatkan obat dengan efek samping yang minimal (aman untuk digunakan) , bekerja lebih selektif, masa kerja yang lebih lama, dan meningkatkan kenyamanan pemakaian obat.Rancangan obat sering digambarkan sebagai proses elaborasi sistematik untuk mengembangkan lebih lanjut obat yang sudah ada, dengan tujuan mendapatkan obat baru dengan efek biologis yang diinginkan dan mengurangi atau menghilangkan efek samping yang ada, melalui manipulasi molekul.2. 2.Langkah-langkah penting yang harus diketahui dalam perkembangan obatDalam pengembangan obat, ada empat langkah penting yang harus diketahui, yaitu mencari senyawa penuntun, pengembangan senyawa penuntun, prosedur pengembangan obat dan rancangan obat rasional.2.2.1.Mencari senyawa penuntunBeberapa pendekatan dalam mencari dan menemukan senyawa penuntun (lead compound, parent compound) antara lain adalah penapisan acak senyawa produk alam, penemuan secara kebetulan, hasil uji metabolit obat, studi biomolekul dan endokrinologi, studi perbandingan biokimia, analisis aktivitas senyawa multipoten, efek samping obat, hasil antara proses sintesis obat dan penapisan hasil sintesis kimia.1. Penapisan acak senyawa produk alamBanyak digunakan ekstrak dari sumber tanaman atau organ binatang untuk pengobatan berbagai penyakit. Karena menghasilkan efek yang cukup baik, maka penelitian tentang obat tradisional sampai sekarang masih terus dikembangkan. Beberapa obat yang digunakan saat ini yaitu antibiotika, vitamin dan hormon, juga dihasikan dari pemurnian atau isolasi berbagai ekstrak sumber alam.Di seluruh dunia terdapat lebih kurang 600.000 jenis tumbuh-tumbuhan, lebih dari 400.000 diantaranya adalah tanaman tinggi, tetapi baru 10% yang telah diteliti secara kimia dan farmakologi. Penemuan senyawa produk alam pada umumnya dilakukan dengan penapisan secara masal dari bahan alam, senyawa yang terkandung didalamnya diisolasi dan dimurnikan senyawa yang terkandung, ditentukan struktur kimianya, diuji dengan sistem uji biologis dengan metode yang sesuai (in vitro, in situ, dan in vivo) sehingga didapatkan senyawa penuntun. Contoh : penemuan antikoagulan dikumarol, kokain, dan morfin.2. Penemuan zat aktif secara kebetulan atau tidak sengajaBeberapa obat kadang-kadang ditemukan secara kebetulan dalam laboratorium atau klinik oleh ahli farmasi, ahli kimia, dokter atau peneliti lain. Diklorodifeniltrikloroetan (DDT) telah disintesis pada tahun 1875, tetapi aktivitas insektisidanya baru diketahui tahun 1940.3. Uji metabolit obat yang mungkin memberikan aktivitasKadang-kadang ada obat yang baru menimbulkan aktivitas setelah mengalami proses metabolism (pra-obat). Hasil metabolit aktif tersebut dapat digunakan langsung sebagai obat atau dijadikan senyawa penuntun. Contoh : Prontosil rubrum direduksi menjadi sulfanilamid4. Studi biomolekul dan endokrinologiProses biokimia, termasuk biologi molekul dan endokrinologi pada manusia dan mamalia merupakan lahan yang luas untuk mencari secara sistematik senyawa bioaktif yang mungkin dapat dijadikan senyawa penuntun. Senyawa antara proses meytabolisme dan katalisis, seperti hormone, vitamin dan senyawa neurotransmitter merupakan senyawa bioaktif yang dapat dijadikan titik tolak untuk modifikasi molekul, untuk pengembangan senyawa analog, parametabolit, hormonoid dan mimetik serta pengembangan senyawa antagonis spesifik. Contoh : antibiotika mitomisin C dan Doksorubisin.5. Studi perbandingan biokimiaProses ini sangat penting karena dapat membantu melihat adanya perbedaan proses biokimia antar spesies. Aksi yang selektif pada spesies tertentu mungkin didapat dengan mengembangkan penghambat metabolic, antara lain dengan mempengaruhi proses biokimia yang penting pada satu spesies (parasit) tetapi tidak penting atau tidak ada pada spesies yang lain (host). Contoh : turunan Penisilin dan Turunan Sulfonamida.6. Analisis aktivitas senyawa multipotenSenyawa multipoten adalah senyawa yang mempunyai kemampuan untuk menyebabkan dua atau lebih tipe aktivitas yang berbeda, melalui mekanisme yang berbeda dan berbeda pula tipe reseptornya. Karena reseptornya berbeda, didiga bahwa struktur molekul obat melibatkan sifat kimia tertentu atau salah satu komponen gugus penting untuk menyebabkan satu aktivitas sedangkan gugus lain penting untuk aktivittas yang lain. Hal ini cukup penting dalam suatu pencarian senyawa penuntun yang baru. Contoh : aktivitas dan -adrenergik turunan katekolamin.7. Efek samping obatEfek samping mempunyai mekanisme aksi yang terpisah. Pada banyak obat efek samping dipandang sebagai efek yang tidak diinginkan karena mempengaruhi kesehatan individu. Meskipun demikian, efek samping dapat dikembangkan menjadi obat (senyawa penuntun) dengan efek yang diinginkan dan dapat berguna secara teraupetik. Contoh : antihistamin.8. Hasil antara proses sintesis obatSenyawa antara (intermediet) adalah senyawa lain di samping produk yang terjadi pada reaksi sintesis.A + B C (senyawa antara) + D (produk akhir)Ciri-ciri senyawa antara adalah mengandung gugus tertentu yang sama dengan produk akhir dan mempunyai aktivitas biologis yang mirip. Senyawa antara dapat dikembangkan sebagai senyawa penuntun. Contoh : pada sintesis sulfametizol ditemukan senyawa antara turunan tiosemikarbazon. 9. Penapisan hasil sintesis kimiaSenyawa yang menunjukkan aktivitas tertentu dikembangkan menjadi senyawa penuntun dan selanjutnya dirancang tipe molekul baru dalam usaha untuk mendapatkan obat dengan aktivitas yang diinginkan. Cara ini bersifat coba-coba dan memakan biaya yang sangat besar. Contoh : asetaminofen sebagai hasil metabolit asetanilid atau fenasetin, sikloguanil dari klorguanid, desipramin dari imipramin, oksofenarsin dari arsfenamin dan oksifenbutazon dari fenil butazon.2.2.2.Pengembangan senyawa penuntunSenyawa penuntun yang mempunyai aktivitas biologis tertentu dan menarik untuk digunakan sebagai bahan awal pengembangan obat baru dapat dikembangkan lebih lanjut dengan tujuan pengembangan substitusi untuk mendapatkan senyawa yang lebih poten, spesifik, aman dan efek samping minimal, tujuan perubahan spektrum aktivitas dan tujuan modulasi farmakokinetik.

1. Pengembangan substitusi untuk mendapatkan senyawa yang lebih poten, spesifik, aman dan efek samping minimal. Contoh : pengembangan amfetamin menjadi metamfetamin2. Pengubahan spektrum aktivitas. Mengubah senyawa agonis menjadi antagonis spesifik, Memisahkan komponen utama dari spectrum aktivitas ke dalam molekul yang berbeda sehingga di dapatkan senyawa dengan spektrum yang baru Kombinasi aktivitas dari obat yang berbeda Memperkecil efek samping obat Selektif terhadap spesies atau organ tertentu.3. Tujuan suatu modulasi farmakokinetik yaitu mengatur ketersediaan biologis dan fisiologis secara bioaktif dengan melakukan modifikasi molekul Modulasi (mengatur) hubungan dosis-efek yaitu mengatur hubungan antara dosis obat dengan kadar dalam jaringan target sehingga terjadi perubahan potensi obat Modulasi hubungan waktu-kadar yaitu dengan membuat sediaan lepas lambat bila diinginkan efek obat yang lebih lama, atau dibuat sediaan intravena bila diinginkan efek obat yang cepat. Modulasi distribusi obat pada berbagai kompartemen. Contoh : sulfatiazol dirancang dalam bentuk hemiptalil (ptalilsulfatiazol) atau hemisuksinil amida (suksinilsulfatiazol) yang sukar diabsorpsi dalam saluran cerna.2.2.3.Prosedur pengembangan obatAriens membagi prosedur pengembanagn obat berdasarkan perubahan struktur dan sifat fisika kimia sebagai berikut :1. Pembuatan seri senyawa homologSuatu seri senyawa homolog dapat dibuat dengan memperpanjang rantai hidrokarbon. Perpanjangan rantai atom C akan mengubah sifat kimia fisika senyawa dan hal tersebut dapat mempengaruhi aktivitas biologisnya.2. Mengubah jenis atau kedudukan substituen pada rantai samping3. Mengganti bagian yang kurang penting dan mempertahankan gugus fungsi yang ada4. Melakukan penyederhanaan strukturSenyawa sari bahan alam biasanya mempunyai struktur yang kompleks dan besar, sangat sukar dilakukan sintesis atau kalau bisa biayanya terlalu mahal. Oleh karena itu dicari bagian struktur yang menentukan aktivitas, kemudian dirangkai menjadi suatu struktur molekul yang lebih sederhana sehingga dapat dilakukan proses sintesisnya.5. Konversi produk alamiAgonis kemungkinan diubah menjadi antagonis kompetitif dengan menghilangkan sifat-sifat senyawa agonis yang penting untuk aktivitas intrinsik dan memelihara afinitas obat terhadap reseptor.6. Modifikasi dengan petunjuk tetapan kimia fisika dari substituentHal ini didasarkan sumbangan dari substituent-substituen terhadap aktivitas senyawa induk dan data hubungan struktur-aktivitas dengan parameter sifat kimia fisika tertentu7. Penggunaan prinsip isosterikModifikasi isosterik adalah melakukan penggantian gugus atau substituent tertentu pada struktur molekul obat tanpa mengubah sifat kimia-fisika penting obat. Gugus-gugus pengganti tersebut pada umumnya mempunyai sifat sterik atau elektronik yang sama.8. Memisahkan campuran isomerMeskipun bukan memodifikasi molekul, pemisahan isomer seperti pada stereoisomer cukup penting karena kedua isomer kemungkinan berbeda spectrum atau intensitas aktivitasnya. Pemisahan isomer bertujuan untuk mendapatkan senyawa dengan aktivitas yang lebih tinggi atau lebih selektif.9. Pembentukan senyawa kembarSenyawa kembar adalah dua molekul obat digabung menjadi satu melalui ikatan kovalena. Kombinasi dari dua molekul obat yang sama (kembar identik) atau berbeda (kembar tidak edentik) melalui ikatan kovalenb. Penggunaan molekul obat sebagai gugus atau substituent pada tipe yang lain dari molekul obat, tanpa dilepaskan dari senyawa induk.10. Modifikasi molekul secara alamiAnalisis senyawa biologis aktif produk alam menunjukkan bahwa beberapa diantaranya mengalami modifikasi molekul secara alami.11. Transformasi mikrobaBiosintesis antibiotika oleh mikroba dipengaruhi oleh zat-zat yang ditambahkan dalam medium peragian2.2.4.Rancangan obat rasionalRancangan obat rasional adalah suatu rancangan untuk menemukan obat baru secara logis dan dapat dijabarkan secara teoritis.

BAB IIIHASIL DAN PEMBAHASAN

Menurut Badan Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) pada 31 Agustus 2012 telah diberikan persetujuan pada Enzalutamide (awalnya bernama MDV3100), untuk mengobati kanker prostat metastasis yang telah menyebar atau berulang pada pria. Pada penelitian yang dikembangkan oleh Astellas Pharma US Inc dan Medivation Inc yang merupakan perusahaan biofarmasi yang fokus terhadap perkembangan terapi baru untuk mengobati penyakit yang serius dimana pilihan pengobatan yang ada terbatas, obat ini akan dipasarkan dengan nama Xtandi. Obat yang mendapat persetujuan 3 bulan lebih cepat ini adalah salah satu dari golongan inhibitor androgen yang didesain untuk menginterferensi kemampuan testosteron berikatan dengan sel kanker prostat. National Cancer Institute memperkirakan, 241.740 pria akan terdiagnosa dengan kanker prostat dan 28.170 akan meninggal karena penyakit ini tahun 2012.Menurut dr. Richard Pazdur, Direktur Office of Hematology and Oncology Products di Pusat Evaluasi dan Riset Obat FDA di situs FDA mencari pilihan pengobatan lain untuk kanker prostat, penting bagi pasien dan Xtandi adalah pengobatan terakhir untuk penyakit ini, yang menunjukkan kemampuannya memperpanjang usia. Uji coba penelitian menunjukkan bahwa pria yang menggunakan enzalutamide dapat bertahan selama lebih dari 18 bulan, dibandingkan dengan pria yang tidak menggunakan enzultamide untuk mengobati kanker prostatnya yaitu hanya kurang dari 14 bulan. Hampir 50% pasien pria kanker prostat tersebut menerima obat baru, yang mendatangkan kualitas hidup yang lebih baik.Berdasarkan New England Journal of Medicine, sekitar 43% pria yang menggunakan enzalutamide meningkatan kualitas hidupnya. Berbeda, dibandingkan dengan kelompok plasebo yang hanya 18 %. Tercatat, sekitar 10.500 pria Inggris menderita kanker prostat, yang telah resisten terhadap perawatan hormon standar. Enzalutamide, yang dikembangkan ilmuwan Inggris ini merupakan salah satu dari empat penemuan selama dua tahun terakhir, yang secara signifikan dapat memperpanjang hidup.Enzalutamide secara oral dapat diserap oleh tubuh dan merupakan senyawa organik, molekul kecil non-steroid yang menargetkan reseptor androgen (AR) dengan potensi aktifitas antineoplastik. Melalui mekanisme yang dilaporkan, berbeda dari AR antagonis lain yang disetujui, enzalutamide menghambat aktifitas ARS sel kanker prostat, yang dapat mengakibatkan penurunan proliferasi sel kanker prostat. Dengan demikian tingkat serum antigen prostat spesifik (PSA) mengalami penurunan . AR over-ekspresi dalam kanker prostat merupakan mekanisme kunci yang terkait dengan resistensi hormon kanker prostat. Pemeriksaan uji klinis aktif atau uji klinis tertutup menggunakan agen ini.Kanker prostat merupakan androgen sensitif dan merespon sinyal penghambatan reseptor androgen. Meskipun tingkat rendah atau bahkan tidak terdeteksi serum androgen, signaling reseptor androgen terus mempromosikan perkembangan penyakit. Stimulasi pertumbuhan sel tumor melalui reseptor androgen membutuhkan lokalisasi nuklear dan pengikatan DNA. Enzalutamide adalah sinyal reseptor androgen yang ampuh. Inhibitor yang menghalangi beberapa langkah dalam jalur sinyal reseptor androgen. Enzalutamide kompetitif menghambat pengikatan androgen ke reseptor androgen, menghambat translokasi nuklear terhadap reseptor yang diaktifkan dan menghambat asosiasi reseptor androgen yang diaktifkan dengan DNA, bahkan dalam pengaturan berlebih reseptor androgen dan sel-sel kanker prostat resisten terhadap anti - androgen. Pengobatan Enzalutamide mengurangi pertumbuhan sel kanker prostat dan dapat menginduksi kematian sel kanker dan tumor regresi. Dalam penelitian praklinis enzalutamide mengurangi aktivitas agonis reseptor androgen.Dalam uji coba fase 3 klinis pasien yang gagal kemoterapi sebelumnya dengan docetaxel, 54% dari pasien yang diobati dengan enzalutamide, dibandingkan dengan 1,5% dari pasien yang menerima plasebo, memiliki setidaknya penurunan 50% dari baseline di tingkat PSA.Enzalutamide memiliki kelarutan yang buruk dalam air . Dalam produk ini, kelarutan enzalutamide meningkat dengan macrogolglycerides caprylocaproyl sebagai emulsifier/surfaktan. Dalam penelitian praklinis, penyerapan enzalutamide meningkat bila dilarutkan dalam macrogolglycerides caprylocaproyl.Farmakokinetik enzalutamide telah dievaluasi pada pasien kanker prostat dan pada subjek pria sehat . Rata-rata waktu paruh ( t1/2) untuk enzalutamide pada pasien setelah dosis tunggal adalah 5,8 hari (kisaran 2,8-10,2 hari) dan steady state dicapai dalam waktu sekitar satu bulan. Dengan pemberian oral harian, enzalutamide terakumulasi sekitar 8,3 kali lipat dibandingkan dengan dosis tunggal. Fluktuasi harian dalam konsentrasi plasma rendah (rasio puncak ke lembah 1,25). Pembersihan enzalutamide terutama melalui metabolismenya dihati, menghasilkan metabolit aktif yang sama-sama aktif sebagai enzalutamide dan beredar di sekitar konsentrasi plasma sama dengan enzalutamide.Konsentrasi maksimum plasma (Cmax) dari enzalutamide pada pasien diamati 1 sampai 2 jam setelah pemberian. Berdasarkan studi keseimbangan massa pada manusia, penyerapan oral enzalutamide diperkirakan setidaknya 84,2%. Enzalutamide bukanlah substrat transporter penghabisan P-gp atau BCRP. Pada kondisi mapan, nilai Cmax rata-rata untuk enzalutamide dan metabolit aktif adalah 16,6 mg/mL (koefisien 23% dari variasi [CV]) dan 12,7 mg/mL (30% CV), masing-masing. Makanan tidak signifikan berpengaruh secara klinis terhadap tingkat penyerapan. Dalam uji klinis, Xtandi diberikan tanpa memperhatikan makanan.Volume rata-rata distribusi (V/F) dari enzalutamide pada pasien setelah dosis oral tunggal 110 L (29% CV). Volume distribusi enzalutamide lebih besar dari volume air tubuh total, menunjukkan distribusi ekstravaskuler yang luas. Studi pada tikus menunjukkan bahwa enzalutamide dan metabolit aktif dapat melewati sawar darah otak. Enzalutamide 97% sampai 98% terikat pada protein plasma, terutama albumin. Metabolit aktifnya 95% terikat pada protein plasma.Rata-rata (CL/F) dari enzalutamide pada pasien berkisar antara 0.520 dan 0,564 L / jam. Setelah pemberian oral 14C-enzalutamide, 84,6% dari radioaktivitas ditemukan 77 hari pasca dosis: 71,0% pulih dalam urin (terutama sebagai metabolit aktif, dengan jumlah jejak enzalutamide dan metabolit aktif), dan 13,6% pulih dalam tinja (0,39% dari dosis sebagai enzalutamide tidak berubah). Data in vitro menunjukkan bahwa enzalutamide tidak substrat untuk OATP1B1, OATP1B3, atau Oct1 dan data in vitro juga menunjukkan bahwa enzalutamide dan metabolit utamanya tidak menghambat transporter OATP1B1, OATP1B3, OCT2, atau OAT pada konsentrasi yang relevan secara klinis.

BAB IVKESIMPULANDari makalah mengenai penemuan obat terbaru enzalutamide dapat disimpulkan bahwa:1. Enzalutamide secara oral dapat diserap oleh tubuh dan merupakan senyawa organik molekul kecil non-steroid.2. Mekanisme kerja enzalutamide yaitu menghambat secara kompetitif pengikatan androgen ke reseptor androgen sehinggan menghambat aktifitas ARS sel kanker prostat, yang dapat mengakibatkan penurunan proliferasi sel kanker prostat.3. Enzalutamide digunakan untuk mengobati kanker prostat metastasis yang telah menyebar atau berulang pada pria.4. Jalur metabolisme utama dari enzalutamide yaitu di hati yang menghasilkan metabolit aktif yang sama-sama aktif sebagai enzalutamide dan beredar di sekitar konsentrasi plasma sama dengan enzalutamide.5. Enzalutamide merupakan senyawa aktif yang dikembangkan oleh Astellas Pharma US Inc dan medivaton Inc yang merupakan perusahaan biofarmasi yang fokus terhadap perkembangan terapi baru untuk mengobati penyakit yang serius dimana pilihan pengobatan yang ada terbatas dan disetujui oleh FDA pada tanggal 31 Agustus 2012.

DAFTAR PUSTAKA

Anonim. 2012. Annex I, Summary of Product Characteristic. Netherlands: Astellas Pharma Europe B.V.Anonim. 2012. Enzalutamide. http://ncit.nci.nih.gov/ncitbrowser/ConceptReport.jsp?dictionary=NCI%20Thesaurus&code=C71744. diakses pada 22 Maret 2014.Anonim. 2012. Xtandi (Enzalutamide). http://www.centerwatch.com/drug-information/fda-approved-drugs/drug/1222/xtandi-enzalutamide. diakses pada 22 Maret 2014.Edmoryl. 2012. Obat Baru, Pria Kanker Prostat Dapatkan 5 Bulan Usia Tambahan. http://medicalera.com/3/24195/obat-baru-pria-kanker-prostat-dapatkan-5-bulan-usia-tambahan. diakses pada 22 Maret 2014.Scher HI, Fizazi K, Saad F, Taplin ME, Sternberg CN, Miller MD, de Wit R, Mulders P, Chi KN, Shore ND, Armstrong AJ, Flaig TW, Flchon A, Mainwaring P, Fleming M, Hainsworth JD, Hirmand M, Selby B, Seely L, de Bono JS, September 2012, the AFFIRM InvestigatorsIncreased Survival with Enzalutamide in Prostate Cancer after Chemotherapy. Volume 367, No.13. New England Journal of Medicine. 22 Maret 2014.Soehardjo, sisawandono. 2000. Kimia medisinal. Surabaya : Airlangga University Press.10