ANTI DEPRESANTANTI DEPRESANT

Hana YoulandaHana Youlanda 11121020000331112102000033

Ikhda khullatil MardliyahIkhda khullatil Mardliyah11121020000941112102000094

Nihayatul MardliyahNihayatul Mardliyah 1112102000096 1112102000096

Brendi Brendi 11121020000861112102000086

Ade Rachma IslamiAde Rachma Islami11121020000371112102000037

Afra Fitrianita Afra Fitrianita 11121020000471112102000047Ahmad Thantowi Ahmad Thantowi 11121020000851112102000085

Kelompok Kelompok 4 BD :4 BD :

PENDAHULUANPENDAHULUANSEJARAH PENEMUAN OBAT ANTI DEPRESAN SEJARAH PENEMUAN OBAT ANTI DEPRESAN ::

Sebelum tahun 1950: belum ada antidepresan. Hanya Sebelum tahun 1950: belum ada antidepresan. Hanya ada dua perawatan yang digunakan untuk pengobatan ada dua perawatan yang digunakan untuk pengobatan depresi: stimulan amfetamin dan terapi depresi: stimulan amfetamin dan terapi elektrokonvulsiv. elektrokonvulsiv.

1950an: ditemukan antidpresant generasi pertama 1950an: ditemukan antidpresant generasi pertama (TCA dan MAOIs). (TCA dan MAOIs).

Antara tahun 1960 dan 1980: TCA menjadi obat Antara tahun 1960 dan 1980: TCA menjadi obat perawatan yang luas digunakan untuk pengobatan perawatan yang luas digunakan untuk pengobatan depresi. Dilanjutkan penemuan agen antihistamin.depresi. Dilanjutkan penemuan agen antihistamin.

Antara tahun 1960-1970: struktur molekul Antara tahun 1960-1970: struktur molekul antihistamin dimanipulasi strukturnya untuk antihistamin dimanipulasi strukturnya untuk menghasilkan potensi yang luar biasa. menghasilkan potensi yang luar biasa.

Dasar biologis depresiDasar biologis depresi

Monoamin hipotesisMonoamin hipotesis– Berkurangnya 5-HT, NE, DABerkurangnya 5-HT, NE, DA

Sensitifitas reseptor hipotesisSensitifitas reseptor hipotesis– Tidak hanya jumlah NE atau 5-HT pada Tidak hanya jumlah NE atau 5-HT pada

sinapsyang penting, juga sensitivitas sinapsyang penting, juga sensitivitas reseptor pascasinaps untuk NT ini.reseptor pascasinaps untuk NT ini.

– Mereka dengan depresi memiliki reseptor Mereka dengan depresi memiliki reseptor pascasinaps yang tumbuh hipersensitifitas pascasinaps yang tumbuh hipersensitifitas terhadap NE dan 5-HT karena terjadi terhadap NE dan 5-HT karena terjadi pengurangan jumlahnya pada celah pengurangan jumlahnya pada celah sinaptik- menyebabkan perubahan sinaptik- menyebabkan perubahan reseptorreseptor

– Menurut hipotesis ini, berkurangnya gejala Menurut hipotesis ini, berkurangnya gejala depresi setlah pemberian antidepresan depresi setlah pemberian antidepresan jangka panjang berasal dari normalisasi jangka panjang berasal dari normalisasi sensitivitas reseptor (mengurangi sensitivitas reseptor (mengurangi hipersensitivitas reseptor) dengan hipersensitivitas reseptor) dengan meningkatkan konsentrasi NE dan 5-HT meningkatkan konsentrasi NE dan 5-HT dicelah sinapsdicelah sinaps

Hipotesis permisifHipotesis permisif– Menekankan pentingnya Menekankan pentingnya

keseimbangan antara 5-HT dan NE keseimbangan antara 5-HT dan NE dalam mengatur suasana hatidalam mengatur suasana hati

– Jika kadar NE turun, kontrol yang Jika kadar NE turun, kontrol yang seimbang dari sistem 5-HT hilang – seimbang dari sistem 5-HT hilang – abnormal 5-HT – penunjukan gejala abnormal 5-HT – penunjukan gejala depresidepresi

Hipotesis hormonalHipotesis hormonal– Menunjukan bahwa perubahan (HPA) Menunjukan bahwa perubahan (HPA)

dapat mempengaruhi tingkat 5-HT dan NEdapat mempengaruhi tingkat 5-HT dan NE– StressStress– Hidrokortison dapat menyebabkan Hidrokortison dapat menyebabkan

depresidepresi– Keunngulan sistem regulasi – berumur Keunngulan sistem regulasi – berumur

pendek dari sinyal saraf yang dihasilkanpendek dari sinyal saraf yang dihasilkan– Waktu paruh neurotransmiter diukur Waktu paruh neurotransmiter diukur

dalam detik, sedangkan yang beredar dalam detik, sedangkan yang beredar dari hormon mungkin menit atau jam.dari hormon mungkin menit atau jam.

Para ilmuwan di Lilly Research Laboratories mensintesis lebih dari Para ilmuwan di Lilly Research Laboratories mensintesis lebih dari 50 phenoxypropylamines berasal dari diphenhydramine antihistamin 50 phenoxypropylamines berasal dari diphenhydramine antihistamin (Benadryl) sebelum menemukan fluoxetine. Yang pertama dari (Benadryl) sebelum menemukan fluoxetine. Yang pertama dari senyawa ini adalah nisoxetine, sebuah SNRI kuat yang secara klinis senyawa ini adalah nisoxetine, sebuah SNRI kuat yang secara klinis dikembangkan tetapi tidak pernah dipasarkan. Turunan lainnya yang dikembangkan tetapi tidak pernah dipasarkan. Turunan lainnya yang telah sejak dipasarkan oleh Lilly termasuk atomoxetine (a SNRI) dan telah sejak dipasarkan oleh Lilly termasuk atomoxetine (a SNRI) dan duloxetine (NSRI).duloxetine (NSRI).

Mayoritas antidepresan yang digunakan saat ini selektif inhibisi Mayoritas antidepresan yang digunakan saat ini selektif inhibisi reuptake 5-HT dan/atau NE. Berdasarkan aturan sebelumnya yang reuptake 5-HT dan/atau NE. Berdasarkan aturan sebelumnya yang disepakati untuk penggunaan dopamindalam menangani depresi, disepakati untuk penggunaan dopamindalam menangani depresi, didapatkan hipotesis bahwa "broadspectrum" antidepresan akan didapatkan hipotesis bahwa "broadspectrum" antidepresan akan menghasilkan reaksi cepat dan / atau lebih tinggi efikasi dari agen menghasilkan reaksi cepat dan / atau lebih tinggi efikasi dari agen menghambat reuptake 5-HT dan / atau NE (23) . Spektrum luas menghambat reuptake 5-HT dan / atau NE (23) . Spektrum luas antidepresan adalah senyawa yang menghambat reuptake NE, 5-HT, antidepresan adalah senyawa yang menghambat reuptake NE, 5-HT, dan dopamin, tiga amina biogenik yang paling berhubungan erat dan dopamin, tiga amina biogenik yang paling berhubungan erat dengan depresidengan depresi

Struktur klasifikasi Struktur klasifikasi antidepresantantidepresant

Mekanisme aksi antidpresantMekanisme aksi antidpresant

EFEK SIFAT FISIKO-KIMIA TERHADAP EFEK SIFAT FISIKO-KIMIA TERHADAP

EFIKASI EFIKASI ANTIDEPRESANANTIDEPRESAN

1.1. Pada senyawa imipramine penambahan 2-Pada senyawa imipramine penambahan 2-kloro menjadi chlormipraminekloro menjadi chlormipramine

2.2. Pemindahan atom sulfur pada cincin pusat Pemindahan atom sulfur pada cincin pusat pada klorpromazine dengan mengubah 7-pada klorpromazine dengan mengubah 7-cincin azepin pada klormipraminecincin azepin pada klormipramine

3.3. Pemindahan metil piperidilidin pada posisi 5 Pemindahan metil piperidilidin pada posisi 5 dengan dimetil amino propilidin pada dengan dimetil amino propilidin pada amitriptilin menghasilkan efek yang besar amitriptilin menghasilkan efek yang besar pada sifat fisikokimianya, farmakokinetik, pada sifat fisikokimianya, farmakokinetik, mekanisme aksi, dan aktivitas terapi.mekanisme aksi, dan aktivitas terapi.

4.4. Pemindahan cincin benzene pada mianserin Pemindahan cincin benzene pada mianserin dengan pyridine menjadi mirtazapine dengan pyridine menjadi mirtazapine menghasilkan perubahan momen dipol, menghasilkan perubahan momen dipol, lipofilisitas, pKa, elektronegativitas, yang lipofilisitas, pKa, elektronegativitas, yang akan menimbulkan mekanisme aksi yang akan menimbulkan mekanisme aksi yang berbedaberbeda

Klasifikasi Klasifikasi AntidepresanAntidepresan

Secara tradisional, antidepresan telah diklasifikasikan berdasarkan struktur Secara tradisional, antidepresan telah diklasifikasikan berdasarkan struktur

mereka (yaitu, TCA amina sekunder atau tersier) atau mekanisme utama mereka (yaitu, TCA amina sekunder atau tersier) atau mekanisme utama

aksi mereka (MAOIs dan SSRI). Dengan munculnya peningkatan jumlah aksi mereka (MAOIs dan SSRI). Dengan munculnya peningkatan jumlah

antidepresan generasi kedua dan ketiga, cara yang lebih baik untuk antidepresan generasi kedua dan ketiga, cara yang lebih baik untuk

mengklasifikasikan dan menjelaskan antidepresan diperlukan. Untuk mengklasifikasikan dan menjelaskan antidepresan diperlukan. Untuk

tujuan ini, antidepresan disusun dalam delapan kelas dan dibahas sesuai tujuan ini, antidepresan disusun dalam delapan kelas dan dibahas sesuai

dengan mekanisme yang berbeda dan berbeda. Unutk mempertimbangkan dengan mekanisme yang berbeda dan berbeda. Unutk mempertimbangkan

terjadinya tumpang tindih pada di mekanisme dan tempat kerja dari terjadinya tumpang tindih pada di mekanisme dan tempat kerja dari

antidepresan, antiepresan diklasifikasikan berdasarkan mekanisme antidepresan, antiepresan diklasifikasikan berdasarkan mekanisme

kerjanya, profil efek samping, dan dikategorikan berdasarkan kesesuaian kerjanya, profil efek samping, dan dikategorikan berdasarkan kesesuaian

untuk jenis penyakit depresinya.untuk jenis penyakit depresinya.

Selective norepinephrine reuptake inhibitors

SNRIs Amoxapine Desipramine MaprotilineNortriptyline Roboxetine Atomoxetine

AsendinNorpramin Aventyl,PamelorVestraStrattera

Selective serotonin reuptake inhibitors SSRIs Citalopram Escitalopram Fluoxetine FluvoxamineParoxetine Sertraline

CelexaLexaproProzacFluvoxaminePaxilZoloft

Norepinephrine and serotonin reuptake inhibitors

NSRIs Amitriptyline Clomipramine Doxepine Imipramine MilnacipranTrimipramine Venlafaxine Duloxetine

ElavilAnafranolSinequanTofranilIxelSurmontilEffexorCymbalta

Dopamine and norepinephrine reuptakeinhibitors

DNRIs Bupropion Wel lbutrin,Zyban

Serotonin receptor modulators SRMs    Serotonin-2 antagonists/serotonin reuptake inhibitors

SARIs Trazodone Desyre

α2–Noradrenergic antagonists/serotoninantagonists

NaSSAs Mirtazepine Remeron

Monoamine oxidase inhibitors MAOIs Meclobemide PhenelzineNardilTranylcypramine

   Parnate

Mood stabilizers   Lithium  Valproic acid   Carbamazepine

Eskalith,LithobidDepakote,Depakene,DepaconTegretol

SSRISSRI Defisiensi 5HT merupakan salah satu penyebab kasus Defisiensi 5HT merupakan salah satu penyebab kasus

depresidepresi TCA dan MAOI memiliki resiko ES yang besar sehingga TCA dan MAOI memiliki resiko ES yang besar sehingga

penggunaannya terbataspenggunaannya terbatas Peneliti mengembangkan SSRI dengan target obat:Peneliti mengembangkan SSRI dengan target obat:

– Afinitas dan selektifitas tinggi terhadap transporter 5-Afinitas dan selektifitas tinggi terhadap transporter 5-HT reuptake (SERT)HT reuptake (SERT)

– Mampu menghambat SERT saat berikatanMampu menghambat SERT saat berikatan– Afinitas terhadap multiple neuroreseptor lain rendah Afinitas terhadap multiple neuroreseptor lain rendah

(contoh: asetilkolin, histamin dan reseptor adrenergik)(contoh: asetilkolin, histamin dan reseptor adrenergik)– Tidak menginhibisi channel Na yg dapat menyebabkan Tidak menginhibisi channel Na yg dapat menyebabkan

masalah kardiotoksisitasmasalah kardiotoksisitas

SSRISSRI SSRI yang pertama kali SSRI yang pertama kali

berhasil sukses disintesis berhasil sukses disintesis adalah Z-zimeldineadalah Z-zimeldine

Z-zimeldine selektif Z-zimeldine selektif menghambat reuptake 5-HT menghambat reuptake 5-HT dengan aktivitas inhibisi re-dengan aktivitas inhibisi re-uptake NE yang rendahuptake NE yang rendah

Z-zimeldine menjadi Z-zimeldine menjadi template bagi sintesis SSRI template bagi sintesis SSRI generasi keduagenerasi kedua

SSRI turunan SSRI turunan fenoksifenilalkilaminfenoksifenilalkilamin

FluoksetinFluoksetin

FluoksetinFluoksetin

Fenoksi

trifluorometil

propilamin

Fenil

Fluoksetin memiliki selektifitas dan Fluoksetin memiliki selektifitas dan afinitas tinggi terhadap SERT dan afinitas tinggi terhadap SERT dan afinitas rendah terhadap NET.afinitas rendah terhadap NET.

Fluoksetin yang beredar di pasaran Fluoksetin yang beredar di pasaran merupakan campuran rasemat dari merupakan campuran rasemat dari R- dan S-fluoksetin. R- dan S-fluoksetin.

S- enansiomer 100 kali lebih selektif S- enansiomer 100 kali lebih selektif menghambat SERT dibandingkan R-menghambat SERT dibandingkan R-enansiomer. enansiomer.

R (+) stereoisomer memiliki potensi R (+) stereoisomer memiliki potensi aktivitas inhibisi 8kali lebih besar aktivitas inhibisi 8kali lebih besar dan durasi kerja yang lebih panjang dan durasi kerja yang lebih panjang dibandingkan S(-) stereoisomer.dibandingkan S(-) stereoisomer.

Hubungan struktur-Hubungan struktur-aktivitasaktivitas

Selektifitas penghambatan Selektifitas penghambatan SERT bergantung pada SERT bergantung pada posisi subtituen di cincin posisi subtituen di cincin fenoksi. fenoksi.

Jika pada posisi 4-para Jika pada posisi 4-para pada gugus fenoksi pada gugus fenoksi terdapat mono-subtitusi terdapat mono-subtitusi gugus penarik elektron gugus penarik elektron (contoh: trifluorometil pada (contoh: trifluorometil pada fluoksetin) maka akan fluoksetin) maka akan meningkatkan aktivitas meningkatkan aktivitas SSRISSRI

jika terdapat disubtitusi jika terdapat disubtitusi pada posisi 2,4- atau 3,4- pada posisi 2,4- atau 3,4- maka akan terjadi maka akan terjadi penurunan selektifitas penurunan selektifitas terhadap SERT.terhadap SERT.

Analog fluoksetin, seperti Analog fluoksetin, seperti MDL28628A atau fenilpiperidin MDL28628A atau fenilpiperidin (contoh: femoksitin) memiliki (contoh: femoksitin) memiliki afinitas terhadap SERT ±10% afinitas terhadap SERT ±10% dari afinitas fluoksetin dari afinitas fluoksetin terhadap SERT.terhadap SERT.

Trans-Trans-(1S, 2S)-MDL 28618A (1S, 2S)-MDL 28618A ±10kali lebih poten ±10kali lebih poten dibandingkan enantiomer cis dibandingkan enantiomer cis (-). (-).

N-demetilasi pada femoksetin N-demetilasi pada femoksetin menjadi bentuk amin menjadi bentuk amin sekunder dapat meningkatkan sekunder dapat meningkatkan afinitas terhadap SERT 10x afinitas terhadap SERT 10x lipat (jika dibandingkan lipat (jika dibandingkan dengan fluoksetin)dengan fluoksetin)

ParoksetinParoksetin

Paroxetine adalah Paroxetine adalah analog fluoxetine. analog fluoxetine. paroxetine mempunyai paroxetine mempunyai dua pusat kiral, dengan dua pusat kiral, dengan empat kemungkinan empat kemungkinan stereoisomer. Salah stereoisomer. Salah satu stereoisomernya satu stereoisomernya (-)3S,4R Paroxetine(-)3S,4R Paroxetine

Paroxetine adalah Paroxetine adalah inhibitor dan selektif inhibitor dan selektif SERT dan menampilkan SERT dan menampilkan afinitas tinggi untuk afinitas tinggi untuk SERT manusia dan SERT manusia dan afinitas kecil sebagai afinitas kecil sebagai transporter NE dan transporter NE dan dopaminedopamine

Pengubahan Amin sekunder dari Pengubahan Amin sekunder dari cincin piperidine menjadi amin cincin piperidine menjadi amin tersier dan metil mengurangi tersier dan metil mengurangi afinitas SERT 100 kali lipatafinitas SERT 100 kali lipat

Subtitusi 4-fluoro dengan Subtitusi 4-fluoro dengan hidrogen atau metil hidrogen atau metil menurunkan afinitas SERT menurunkan afinitas SERT manusia sekitar 10 kalimanusia sekitar 10 kali

Penggantian 3,4-metilendioksi Penggantian 3,4-metilendioksi dengan 4-metoksi pada cincin dengan 4-metoksi pada cincin penoksi juga menurunkankan penoksi juga menurunkankan afinitasafinitas

Faktor Stereokimia Faktor Stereokimia mempengaruhi afinitas molekul mempengaruhi afinitas molekul paroksetin pada SERTparoksetin pada SERT

Subtitusi pada posisi ortho dari Subtitusi pada posisi ortho dari cincin aromatik menurunkan cincin aromatik menurunkan afinitas pada SERT tikus sekitar afinitas pada SERT tikus sekitar 10-100 kali10-100 kali

Uji invitro memperkirakan Uji invitro memperkirakan paroksetin lebih selektif dan paroksetin lebih selektif dan inhibitor kuat pada reuptake 5-inhibitor kuat pada reuptake 5-HT dibanding fluoksetinHT dibanding fluoksetin

CitalopramCitalopram Citalopram dibuat Citalopram dibuat

sebagai analog sebagai analog paroksetinparoksetin

Aktivitas terapi Aktivitas terapi citalopram pada S-(+)-citalopram pada S-(+)-isomerisomer

Isosteric subtitusi pada Isosteric subtitusi pada cincin isobenzopuran cincin isobenzopuran dengan isobenzotiofen dengan isobenzotiofen menghasilkan talsupram menghasilkan talsupram (pergantian efek terapi. (pergantian efek terapi. Selektif inhibitor SERT Selektif inhibitor SERT jadi inhibitor kuat NET)jadi inhibitor kuat NET)

Mekanisme KerjaMekanisme Kerja

Citalopram memblok reuptake 5-Citalopram memblok reuptake 5-HT Menyebabkan potensiasi HT Menyebabkan potensiasi aktivitas serotonergik di SSPaktivitas serotonergik di SSP

Escitalopram merupakan S-Escitalopram merupakan S-enantiomer dari Citalopram enantiomer dari Citalopram dengan afinitas dan dengan afinitas dan selektifitasnya terhadap SERT selektifitasnya terhadap SERT sebanding dengan sebanding dengan (±)Citalopram.(±)Citalopram.

Hampir semua aktifitas SSRI Hampir semua aktifitas SSRI terletak pada S-enantiomer terletak pada S-enantiomer dan R-citalopram akan dan R-citalopram akan meniadakan aktifitas dari S-meniadakan aktifitas dari S-enantiomer. R-enantiomer enantiomer. R-enantiomer menghambat S-enantiomer menghambat S-enantiomer pada transporter. pada transporter.

Suatu penelitian menunjukkan Suatu penelitian menunjukkan bahwa Escitalopram memiliki bahwa Escitalopram memiliki aktifitas dua kali dari aktifitas dua kali dari Citalopram dan dua puluh Citalopram dan dua puluh tujuh kali lebih poten dari R-tujuh kali lebih poten dari R-enantiomer. enantiomer.

Escitalopram Escitalopram

R-citalopram dieliminasi lebih lambat R-citalopram dieliminasi lebih lambat dibandingkan S-enantiomer. dibandingkan S-enantiomer.

Ketika obat digunakan dalam bentuk Ketika obat digunakan dalam bentuk campuran rasemat (seperti campuran rasemat (seperti Citalopram) isomer inaktifnya akan Citalopram) isomer inaktifnya akan mendominasi saat keadan tunak. mendominasi saat keadan tunak. Oleh sebab itu, pengunaan S-Oleh sebab itu, pengunaan S-enantiomer murni (Escitalopram) enantiomer murni (Escitalopram) akan lebih menguntungkan akan lebih menguntungkan dibandingkan penggunaan Citalopram dibandingkan penggunaan Citalopram yang merupakan senyawa rasemat. yang merupakan senyawa rasemat.

Escitalopram

EscitalopramEscitalopram

Turunan fenilalkilamin:Turunan fenilalkilamin:

Sertraline memiliki struktur yang Sertraline memiliki struktur yang berbeda dengan golongan SSRI berbeda dengan golongan SSRI yang lain yaitu fenilaminotetralin.yang lain yaitu fenilaminotetralin.

Sertraline mengandung 2 inti Sertraline mengandung 2 inti atom kiral tetapi hanya bentuk atom kiral tetapi hanya bentuk S,S-(+)diastereoisomer yang S,S-(+)diastereoisomer yang beredar dipasaran. Bentuk R,R-, beredar dipasaran. Bentuk R,R-, R,S-, dan S,R- diastereoisomer R,S-, dan S,R- diastereoisomer merupakan inhibitor reuptake merupakan inhibitor reuptake 5HT yang lemah.5HT yang lemah.

Berdasarkan studi, Sertraline Berdasarkan studi, Sertraline memiliki selektifitas dalam memiliki selektifitas dalam menghambat reuptake 5-HT yang menghambat reuptake 5-HT yang lebih tinggi dibandingkan lebih tinggi dibandingkan golongan SSRI lain dan TCA. golongan SSRI lain dan TCA. Sertraline bersifat sangan selektif Sertraline bersifat sangan selektif dimana afinitasnya terhadap dimana afinitasnya terhadap neuroreseptor lain rendah pada neuroreseptor lain rendah pada konsentrasi terapeutik.konsentrasi terapeutik.

Sertraline

Pada tahun 1978, Pada tahun 1978, disintesis senyawa disintesis senyawa baru SSRI yaitu baru SSRI yaitu Tametraline. Tametraline. Subtitusi 1 atau 2 Subtitusi 1 atau 2 atom Cl pada atom Cl pada Tametraline akan Tametraline akan menghasilkan menghasilkan molekul baru yang molekul baru yang lebih poten aktifitas lebih poten aktifitas inhibisi reuptake inhibisi reuptake serotonin di otak serotonin di otak yang sekarang lebih yang sekarang lebih dikenal dengan dikenal dengan Sertraline.Sertraline.

Sertraline