Hubungan kualitatif struktur aktivitas

Hubungan kualitatif struktur dan aktivitasIndri Kusharyanti, MSc., Apt1Aktivitas Definisi : Keseluruhan perubahan-perubahan didalam suatu sistem biologiyangdipicu atau disebabkan oleh suatu senyawa aktif.

Aktivitas Obat berhubungan dengan sifat kimia fisika obat dan merupakan fungsi dari struktur molekul obatCrum, Brown & Fraser (1869) aktivitas biologi senyawa alkaloid alam (striknin, morfin, nikotin) akan menurun atau hilang jika direaksikan dg metil iodida

Senyawa bioaktif harus mempunyai struktur sterik dan distribusi muatan yang spesifik pula

Proses aktivitas obat : fasa farmasetik, fasa farmakokinetik dan fasa farmakodinamik

1. Aktivitas pada Fase FarmakokinetikObat dalam bentuk aktif berinteraksi dengan reseptor atau tempat aksi, dengan kadar yang cukup tinggi

Faktor-faktor penentu :1. Sistem kompartemen dalam proses farmakokinetikProtein plasma, protein jaringan danberbagai senyawa biologis yang mungkin dapat mengikat obatDistribusi obat dalam berbagai sistem kompartemen biologis, terutama hubungan waktu dan kadar obat.Dosis dan sediaan obat, transpor antar kompartemen seperti proses absorbsi, bioaktivasi, biodegradasi dan eksresi, yang menentukan lama obat dalam tubuh.

1. Aktivitas pada Fase FarmakokinetikBila proses proses absorpsi, distribusi dan eliminasi obat dalam sistem multikompartemen biologis berdasarkan pada difusi pasif dan bila kapasitas kompartemen tergantung pada nilai koefisien partisi obat, maka kadar obat dalam berbagai kompartemen akan meningkat sesuai dengan dosis yang digunakan

Distribusi & Eliminasi tergantung pada interaksi obat dengan tempat aktif, seperti pembawa pada transport aktif atau enzim dan kapasitas tergantung pada jumlah tempat pengikatan, maka terjadi fenomena kejenuhan2. Aktivitas yang Terjadi pada Proses Farmakokinetik Lingkungan

Bahan yang bersifat toksik terhadap manusia dan makhluk hidup lain termasuk dalam rancangan obat, agar diperoleh senyawa yang masih tetap efektif terhadap sasaran tetapi aman dan tidak toksik bagi lingkungan

Studi farmakokinetik meliputi :Ekosistem atau populasi dalam lingkungan seperti udara, tanah, air tanah dan air permukaan, serta berbagai spesies tanaman dan hewan atau biomasa.Polutan adalah tingkat akumulasi polutan atau senyawa radioaktif perlu ditentukan dengan satuan unit per waktu, juga waktu paro dan kecepatan eliminasi biologisnya.Senyawa anorganik.3. Aktivitas oleh Induksi dari EfekAktivitas biologis obat diperoleh setelah senyawa berinteraksi dengan molekul spesifik dalam obyek biologis. Kekuatan respon biologis obat tergantung pada :Jumlah tempat reseptor yang diduduki.Rata-rata lama pendudukan, yang tergantung pada kecepatan disosiasi kompleks obat-reseptor.Kemampuan atau kapasitas molekul obat untuk menginduksi perubahan bentuk konfirmasi biopolimer, yang dibutuhkan sebagai pemicu rangsangan timbulnya respon biologis.4. Afinitas dan Aktivitas InstrinsikSetiap struktur molekul obat harus mengandung bagian yang secara bebas dapat menunjang afinitas interaksi obat-reseptor dan mempunyai efisiensi untuk menimbulkan respons biologis sebagai akibat pembentukan kompleks obat reseptor.Parameter induksi efek pada reseptor spesifik adalah sebagai berikut :a.Afinitas molekul obat dengan reseptor, yang ditentukan oleh kekuatan ikatan obat-reseptor.b.Kompleks obat-reseptor yang memungkinkan terjadinya perubahan transformasi dan distribusi muatan reseptor sehingga timbul rangsangan atau respons yang sesuai.

Afinitas adalah ukuran kemampuan obat untuk mengikat reseptor. Afinitas sangat tergantung pada struktur molekul obat dan sisi reseptor.Aktivitas intrinsik adalah ukuran kemampuan obat untuk dapat memulai timbulnya respons biologis. Aktivitas intrinsik merupakan karakteristik dari senyawa-senyawa agonis.

5. Aktivitas pada Percobaan in vivo dan in vitroAktivitas biologis pada percobaan in vivo satu integrasi dan keseimbangan yang kompleks dari sifat kimia fisika senyawa yang ditentukan oleh berbagai kondisi biologis atau biokimia dan biofisika pada berbagai fasa dari aktivitas obat. Studi obat in vitro pada percobaan dengan menggunakan organ yang terisolasi, pengaruh dari transpor, perubahan kimia, metabolisme dan ekskresi obat menjadi minimal dan distribusi menjadi lebih sederhana, sehingga diharapkan hubungan struktur aktivitas menjadi lebih jelas.

6. Aktivitas dari Senyawa MultipotenBeberapa senyawa dalam satu turunan obat dapat menunjukkan aktivitas biologis yang bermacam-macam.Hubungan antara komponen yang bervariasi dalam spektrum aktivitas senyawa multipoten mempunyai kemungkinan bervariasi, yaitu:Komponen yang bervariasi dalam aktivitas biologis disebabkan oleh interaksi obat dengan tipe reseptor yang berbeda.Komponen yang bervariasi dalam spektrum aktivitas kemungkinan disebabkan oleh tipe molekul yang berbeda. Molekul obat sendiri dapat menimbulkan satu efek sedang metabolitnya menimbulkan efek yang lainKomponen yang bervariasi dalam spektrum aktivitas kemungkinan merupakan aspek yang mendasar dari satu tipe unit aksi farmakologisHilangnya satu komponen aktivitas dalam spektrum aktivitas dari turunan obat tertentu kemungkinan disebabkan oleh perbedaan distribusi, tidak oleh pemisahan yang mendasar dari aktivitas komponen.

7. Efek Terapetik dan Senyawa Efek Samping

Spektrum efek dari senyawa multipoten dapat dibedakan dalam efek terapetik dan efek samping atau efek yang diinginkan dan efek yang tidak diinginkan. Kualifikasi efek terapetik atau efek samping dapat relatif subyektif.Untuk mencapai tujuan pengembangan obat dapat dilakukan dengan menghilangkan salah satu komponen aktivitas dari spektrum aktivitas obat atau memisahkan dua komponen aktivitas dari satu obat menjadi dua senyawa yang berbeda, melalui manipulasi molekul.

Faktor yang Kurang Mendukung Hubungan Struktur-Aktivitas.Perbedaan keadaan pengukuran parameter kimia fisika dan aktivitas biologis.Senyawa yang digunakan ternyata bentuk pra-obat, yang terlebih dahulu harus mengalami bioaktivasi menjadi metabolit aktif.Aktivitas obat dipengaruhi oleh banyak keadaanin vivo, seperti distribusi obat yang melibatkan proses transpor, pengikatan oleh protein, proses metabolisme yaitu bioaktivasi dan biodegradasi serta proses ekskresi.Senyawa mempunyai pusat atom asimetris, sehingga kemungkinan merupakan campuran rasemat dan masing-masing isomer mempunyai derajat aktivitas yang berbeda.Senyawa mempunyai aktivitas biologis yang mirip dengan senyawa lain tetapi berbeda mekanisme aksinya.Faktor yang Kurang Mendukung Hubungan Struktur-Aktivitas.Pengaruh bentuk sediaan terhadap aktivitas.Formulasi farmasetis dapat menyebabkan kegagalan studi hubungan struktur-aktivitas. Faktor seperti ukuran partikel dan bentuk kristal obat dalam sediaan farmasi kemungkinan dapat mempengaruhi potensi obat.Obat bersifat multipoten. Struktur kimia yang diperlukan untuk menimbulkan aktivitas biologis yang berbeda mungkin serupa atau tumpang tindih, sedikit atau banyak dan ini pada umumnya terdapat pada senyawa multipoten.Perbedaan spesies. Terutama pada obat yang memberikan perbedaan aktivitas yang besar oleh adanya perbedaan spesies. Perbedaan ini pada umumnya terjadi pada obat bersifat lipofilik yang kemungkinan disebabkan oleh perbedaan proses perubahan metabolik (oksidatif atau hidrolitik) di hati dan proses ekskresi obat di ginjal.

Faktor yang Mendukung Hubungan Struktur-AktivitasHubungan struktur-aktivitas empiris yang sifatnya Insidental.Untuk tipe obat tertentu hukum empiris yang diperlukan untuk terjadinya aktivitas biologis dapat digunakan untuk membuat turunan obat berdasarkan data percobaan yang tersedia.Struktur obat simetrik. Beberapa tipe obat tertentu ada yang mengandung dua gugus fungsi yang simetrik yang berhubungan dan mungkin diperlukan untuk aktivitas atau mempunyai keuntungan tertentu.

Hubungan struktur-aktivitas yang sebenarnya

Aktivitas biologis merupakan refleksi sifat kimia fisika dari senyawa bioaktif, sehingga hubungan struktur-aktivitas sebenarnya ada hukum yang tertentu.Contoh pada seri homolog sederhana R(CH2)nCH3dan R(CH2)nR, lipofitas atau kemampuan untuk membentuk ikatan hidrofob berubah secara teratur sesuai dengan jumlah n.

Hubungan sifat kimia fisika dan aktivitas.Hubungan struktur kimia dan aktivitas biologis obat dengan tempat aksi yang sama.Hubungan struktur-aktivitas tak langsung.Hubungan struktur-aktivitas untuk stereoisomer.

What structural elements are necessary for activity?

Summary of structure-activity relationships (SARs)Removing the oxide bridge (and hydrogenating double bond, removing one alcohol) produces levorphanol, which has enhanced analgesic properties over morphine.

Levorphanol is used to treat severe pain and has several brand names.Surprisingly, its mirror image still has antitussive properties, but no analgesic properties

Methylating the phenolic hydroxyl group improves this antitussive activity

Creating a Pharmacophore

Pharmacophore DescriptorsNumber of acidic atomsNumber of basic atomsNumber of hydrogen bond donor atomsNumber of hydrophobic atomsSum of VDW surface areas of hydrophobic atoms

Hubungan kuantitatif struktur dan aktivitas

A.Model Pendekatan HKSA Free-WilsonFreedanWilson(1964), mengemukakan suatu konsep hubungan struktur dan aktivitas biologis obat, yang dinamakanmodelde novoataumodel matematik Free-Wilson. Mereka mengemukakan bahwa respons biologis merupakan sumbangan aktivitas dari gugus-gugus substituen terhadap aktivitas biologis senyawa induk, yang dinyatakan melalui persamaan berikut :

Log 1/C =S +

Log 1/C = Logaritma aktivitas biologisS = Total sumbangan substituen terhadap aktivitas biologis senyawa induk = aktivitas biologis senyawa indukModelde novoinikurang berkembangkarena tidak dapat digunakan bila efek substituen bersifat tidak linier atau bila ada interaksi antar substituen. Selain itu model ini memerlukan banyak senyawa dengan kombinasi substituen yang bervariasi untuk dapat menarik kesimpulan yang benar. Namun model ini juga memilikikeuntungankarena dapat menghubungkan secara kuantitatif antara struktur kimia dan aktivitas biologis dari turunan senyawa dengan bermacam-macam gugus substitusi pada berbagai zona.

25B.Model Pendekatan HKSA HanschHansch(1963), mengemukakan suatu konsep bahwa hubungan struktur kimia dengan aktivitas biologis (log 1/C) suatu turunan senyawa dapat dinyatakan secara kuantitatif melalui parameter-parameter sifat kimia fisika dari substituen yaitu parameter hidrofobik (), elektronik (), dan sterik (Es). Model pendekatan ini disebut jugamodel hubungan energi bebas linier(linier free energy relationship= LFER) atau pendekatan ekstratermodinamik. Pendekatan ini menggunakan dasar persamaan Hammet yang didapat dari kecepatan hidrolisis turunan asam benzoat, sebagai berikut:Log (kx/kh) =

kxdan kh : tetapan keseimbangan reaksi dari senyawa tersubstitusi dan senyawa induk : tetapan yang tergantung pada tipe dan kondisi reaksi serta jenis senyawa : tetapan yang tergantung pada jenis dan kedudukan substituen1.Parameter sifat kimia fisika dalam HKSA model Hanscha.Parameter hidrofobikParameter hidrofobik (lipofilik) yang sering digunakan adalahlogaritma koefisien partisi (log P), tetapan Hansch, tetapan fragmentasifRekker-Mannhold tetapan kromatografi Rm.

1.Parameter sifat kimia fisika dalam HKSA model Hanschb.Parameter elektronikAda tiga jenis sifat elektronik yang digunakan, yaitu :Pengaruh berbagai substituen terhadap reaktivitas bagian molekul yang tidak mengalami perubahan. Penetapannya menggunakan perhitungan orbital molekul.Sifat elektronik yang berkaitan dengan \dan berhubungan dengan bentuk terionkan dan tak terionkan dari suatu senyawa pada pH yang tertentu. Penetapannya menggunakan persamaan Henderson-Hasselbach.Sifat oksidasi-reduksi atau reaktivitas senyawa. Penetapannya menggunakan perhitungan mekanika kuantum dari energi orbital.

Tetapan elektronik yang sering digunakan dalam hubungan struktur-aktivitas tetapan Hammet, tetapan iCharton, tetapan *Taft, dan tetapanF, RSwain-Lupton.Tetapan elektronik lain-lain:Tetapan reaksi, contoh: pKa (tetsapan disosiasi), K (Tetapan reaksi), t (waktu paro biologis)Sifat organik fisik, contoh: E (potensial redoks), v(spektra infra-merah) dan ppm (spektra NMR)Total energi elektron dalam molekul, contoh: Etot, EHOMOdan ELEMO

1.Parameter sifat kimia fisika dalam HKSA model Hanschc.Parameter sterikTetapan sterik substituen dapat diukur berdasarkan sifat meruah gugus-gugus dan efek gugus pada kontak obat dengan sisi reseptor yang berdekatan.Tetapan sterik yang sering digunakan dalam hubungan struktur-aktivitas adalah tetapan Es Taft, tetapan EscHancock, tetapan dimensi van der waals, tetapanUCharton dan tetapan sterimol Verloop. Karena data tetapan sterik tersebut tidak tersedia untuk banyak tipe substituen, parameter sterik yang dihitung secara teoritis juga digunakan dalam hubungan struktur-aktivitas yaitu berat molekul (BM = Mw), refraksi molar dan parakor.2.Analisis Statistik dalam HKSA Model HanschPerhitungan statistik yang banyak digunakan dalam hubungan struktur dan aktivitas melalui parameter-parameter kimia fisika adalah regresi linier dan non linier.

a.Regresi LinierPerhitungan regresi linier digunakan untuk mencari hubungan antara aktivitas biologis dengan satu parameter kimia fisika atau lebih.

Y = aX + b

Y : aktivitas biologis (variabel tergantung)X : parameter kimia fisika (variabel tidak tergantung)a,b : koefisien regresi

Regresi linier untuk dua dan tiga parameter kimia fisika, dapat dinyatakan melalui parameter-parameter sebagai berikut:

Y = aX1+ bX2+cX3+ d

X1, X2dan X3 : parameter-parameter kimia fisika 1, 2 dan 32.Analisis Statistik dalam HKSA Model Hanschb.Regresi Non LinierRegresi non linier untuk satu parameter kimia fisika dapat dinyatakan melalui persamaan-persamaan sebagai berikut:Y = a(X)2+ bX + c

Regresi non linier untuk dua dan tiga parameter kimia fisika, dapat dinyatakan melalui parameter-parameter sebagai berikut:Y = -a(X1)2+ bX1+ cX2+ dX3+ e

2.Analisis Statistik dalam HKSA Model Hanschc.Kriteria StatistikKeabsahan persamaan yang diperoleh dan arti perbedaan parameter yang digunakan dalam hubungan struktur-aktivitas model Hansch, dapat dilihat dengan beberapa kriteria statistik sepertir, r2, F, tdans.

Arti kriteria statistik:Nilair(koefisien korelasi)Menunjukkan tingkat hubungan antara data aktivitas biologis pengamatan percobaan dengan data hasil perhitungan berdasarkan persamaan yang diperoleh dari analisis regresi. Semakin tinggi nilainya semakin baik hubungannya.

2.Analisis Statistik dalam HKSA Model HanschNilair2menunjukkan berapa % aktivitas biologis yang dapat dijelaskan hubungannya dengan parameter sifat kimia fisika yang digunakan.NilaiFmenunjukkan kemaknaan hubungan bila dibandingkan dengan tabel F. Makin besar nilai F semakin besar derajat kemaknaan hubungan.Nilaitmenunjukkan perbedaan koefisien regresi a, b, c dan d dari persamaan regresi bila dibandingkan dengan tabel t.Nilais(simpangan baku)Menunjukkan nilai variasi kesalahan dalam percobaan.TUGASSefalosforin dan turunannya (minimal 5 senyawa)Morfin dan turunannya (minimal 5 senyawa)Antihistamine (Cth: Propilamine) dan turunannya (minimal 5 senyawa)Steroid (Cth: Hidrokortison) dan turunannya (minimal 5 senyawa)

Pokok bahasan :Sifat Fisika Kimia SenyawaModel ikatan reseptor obatHKSASifat senyawa turunannya