ADME kimed
-
Upload
nando-doank -
Category
Documents
-
view
260 -
download
0
Transcript of ADME kimed
-
7/30/2019 ADME kimed
1/69
-
7/30/2019 ADME kimed
2/69
Farmakokinetika
Untuk menghasilkan efek obat harus tersedia
dalamjumlah yang cukup di sisi aktifnya
Hal ini dapat dikontrol berdasarkanjumlah obat
yang diberikan.
Tetapi konsentrasi obat di sisi aktif sangat
ditentukan oleh sifat farmakokinetika obat
tersebutAbsorpsi, Distribusi, Metabolisme
dan Ekskresi (ADME)
-
7/30/2019 ADME kimed
3/69
Lewatnya suatu senyawa dari tempatpemberian ke sistem sirkulasiAbsorpsi
Setelah absorpsi, penghantaran obatke sisi aktif.Distribusi
Obat merupakan subjek biotransformasi,menghasilkan perubahan kimiawi yangmembantu mengeliminasi obat tsb.
Metabolisme
Merupakan akhir aktivitas obat. Dapat terjadimelalui beberapa jalur (urinasi, ekshalasi, dll).Harus diperhatikan bila ekskresi terjadi viaplasenta atau ASI
Ekskresi
-
7/30/2019 ADME kimed
4/69
-
7/30/2019 ADME kimed
5/69
Administrasi
Inhalasi Intramuskular Intravena Perkutan Oral/rektal
Sirkulasi Sistemik
Ekspirasi Susu Keringat Urine Feses
Absorpsidan
Distrib
usi
Paru-paru
OtotKulit Saluran
cerna
Payudara Kelenjarkeringat
Ginjal Hati
-
7/30/2019 ADME kimed
6/69
-
7/30/2019 ADME kimed
7/69
Penembusan barier fisiologis Dalam perjalanannya di tubuh obat harus
menembus beberapa jenis barier. Barier ini dapat berupa lapisan tunggal sel
(ex:epitel intestinal) atau beberapa lapis sel (ex:kulit), atau membran sel itu sendiri (untuk
mencapai reseptor intraseluler). Obat dapat melintasi barier dgn menembus sel
(transeluler) atau melewati celah di antara sel(paraseluler)
transelulerparaseluler
-
7/30/2019 ADME kimed
8/69
-
7/30/2019 ADME kimed
9/69
Transport Transeluler
-
7/30/2019 ADME kimed
10/69
-
7/30/2019 ADME kimed
11/69
-
7/30/2019 ADME kimed
12/69
Transport termediasi Transport yg melibatkan molekul pembawa,
suatu protein transmembran yg mengikatmolekul dan melepaskannya di dalam atau di
luar membran.
Dapat bersifat pasif (tanpa energi, difusiterfasilitasi) & mengikuti gradien konsentrasi. Ex:
transport vit B12 melewati membran intestinal.
Dapat menggunakan energi ATP untuk
memompa molekul melawan gradien
konsentrasi (transport aktif).
-
7/30/2019 ADME kimed
13/69
Transport vesicular Membran sel membentuk lubang kecil yg secara
bertahap membungkus partikel ataumakromolekul, kemudian menembus sel dalam
bentuk vesicle
Endositosis (memasukkan makromolekul kedalam sel), eksositosis (mengeluarkan
makromolekul dari sel) dan transitosis
(membawa makromolekul menembus sel).
Ex: proses absorpsi oral vaksin polio.
-
7/30/2019 ADME kimed
14/69
Transport obat paraseluler
Obat dapat melewati lapisan sel melalui celah
antar sel (cell junction) ditentukan oleh
gradien konsentrasi atau gradien tekanan
hidrostatik.
Ukuran dan karakteristik cell junction sangatbervariasi. Ex: endotelium kapiler glomerulus
sangat kaya pori shg sangat permeabel &
memungkinkan filtrasi air & solut. Sedangkan selendotel otak sangat rapat, membatasi transport
paraseluler.
-
7/30/2019 ADME kimed
15/69
Absorpsi
Absorpsi : perjalanan obat dari tempat
pemberian ke sirkulasi sistemik.
Tidak diperlukan absorpsi pada pemberian iv.
Pemberian obat bisa via enteral & parenteral.
Enteral : oral, sublingual, rectal
Parenteral : iv atau im
Rute lain : transdermal, inhalasi
-
7/30/2019 ADME kimed
16/69
Absorpsi
Gastro-
intestinal
-
7/30/2019 ADME kimed
17/69
Per oral
Solubilitas
StabilitasPermeabilitas
Metabolisme
PPB
Stabilitas iv, im, ip, sc
Plasma,
tissue
Bile excretion
Not absorbed
-
7/30/2019 ADME kimed
18/69
-
7/30/2019 ADME kimed
19/69
Absorpsi Oral Sebelum diabsorpsi oral, obat harus melarut
dalam cairan lambung atau saluran cerna(disolusi).
Disolusi tergantung:
Kelarutan dalam air, log P Ukuran partikel solut
Karakteristik kristal
pKa obat dan pH medium
-
7/30/2019 ADME kimed
20/69
Disolusi dari permukaan padat obat
-
7/30/2019 ADME kimed
21/69
Absorpsi
Kelarutan dalam air merupakan prasyarat untuk
absorpsi.
Kelarutan dalam air dan permeabilitas membran
cenderung berlawanan
Namun demikian keseimbangan sifat fisikokimia
dibutuhkan untuk mendapatkan absorpsi
optimal
Kelarutan dlm air
permeabilitas
-
7/30/2019 ADME kimed
22/69
Faktor fisikokimia yg mempengaruhi Absorpsi :
gradienkonsentrasi
kelarutandalam lemak
derajationisasi
ikatan
hidrogen
ukuran
molekul, dll
-
7/30/2019 ADME kimed
23/69
Absorpsi : Ionisasi
Prinsip utama: hanya obat dalam bentuk tak terion
yang akan menembus membran.
Aliran
darah
-
7/30/2019 ADME kimed
24/69
-
7/30/2019 ADME kimed
25/69
-
7/30/2019 ADME kimed
26/69
Absorpsi : Ikatan H Difusi menembus membran difasilitasi oleh ikatan H
antara molekul obat-air Semakin tinggi kapasitas ikatan-H, semakin besar
energi dibutuhkan agar proses absorpsi terjadi
-
7/30/2019 ADME kimed
27/69
b l l
-
7/30/2019 ADME kimed
28/69
Permeabilitas Saluran cernao Begitu terlarut dalam medium GIT, obat dapat
menembus kapiler dinding sal cerna.o Dibutuhkan lipofilisitas tertentu agar obat dapat
menembus membran lipid sekaligus terlarut
dalam medium GIT (aqueous).o Obat yg kelarutan dalam lemak tinggi, absorpsi
akan rendah karena tidak larut dalam air.
Sebaliknya obat yg sangat polar, tidak mampumenembus membran lipid.
bili S l
-
7/30/2019 ADME kimed
29/69
Permeabilitas Saluran cernaAturan umum absorpsi intestinal:
Obat amfifatik kecil menembus membran secaratranseluler dgn cara berpartisi dalam membran
lipid.
Obat hidrofilik kecil lebih mudah melewati ruteparaseluler, atau lewat kanal aqueous dgn
fasilitasi (nutrisi, vitamin atau kofaktor).
Peptida dan protein sukar diabsorpsi, shgmembutuhkan agen pembawa.
-
7/30/2019 ADME kimed
30/69
Di ib i
-
7/30/2019 ADME kimed
31/69
Tingkat distribusi obat ke jaringan tergantung
afinitas relatifobat pada jaringan, relatifterhadap darah/plasma
Obat dgn afinitas tinggi pada jaringan akan
terdistribusi dgn baik ke jaringan. Obat dgn
afinitas lebih tinggi pada darah, distribusinya ke
jaringan akan terbatas
Protein utama plasma adalah albumin (35-50
g/L) yg mengandung residu asam amino lipofilik,
dan kaya akan lysine.
Distribusi
k l d
-
7/30/2019 ADME kimed
32/69
Ikatan dgn albumin meningkat sejalan dgn peningkatan
lipofilitas
Obat yg asam cenderung membentuk interaksi muatan-
muatan dgn lysine.
Obat yang basajuga berinteraksi dgn asam-1-
glikoprotein (0,4-1,0 g/L)
Ikatan plasma dan jaringan
k l d ( )
-
7/30/2019 ADME kimed
33/69
Membran sel jaringan mengandung posfolipid
bermuatan negatif.
Basa cenderung mempunyai afinitas pada jaringan
karena interaksi muatan-muatan denganphosphate
headgroup. Sebaliknya dgn asam.
Ikatan plasma dan jaringan (pH 7,4)
i ib i
-
7/30/2019 ADME kimed
34/69
Apakah efek ikatan plasma & jaringan terhadap Vss
(volume steady state) yang teramati?
Asam cenderung sangat terikat protein plasma
sehingga fUP kecil. Asam mempunyai afinitas rendah
terhadap jaringan karena tolakan muatan, shg fUT
besar. Jadi VSS asam cenderung kecil (< 0,5 L/kg).
Distribusi - Vss
fUPVSS = VP + ( VT . )
fUT
VP = volume fisiologis plasma
VT = volume fisiologis jaringan
fUP = fraksi obat tak terikat di plasma
fUT = fraksi obat tak terikat di jaringan
Di ib i VfU
-
7/30/2019 ADME kimed
35/69
Senyawa netral mempunyai afinitas terhadap plasma
maupun jaringan, yg tergantung lipofilisitas. Perubahan
logD cenderung memberikan efek sama terhadap fUP
dan fUT. senyawa netral mempunyai VSS sedang (0,5-5
L/kg). Basa mempunyai afinitas lebih tinggi terhadap jaringan
disebabkan tarikan muatan. fUP cenderung lebih besar
dibanding fUT. VSS cenderung tinggi (> 3 L/kg)
Distribusi - VssfUP
VSS = VP + ( VT . )fUT
-
7/30/2019 ADME kimed
36/69
I i b l h d K 8 5
-
7/30/2019 ADME kimed
37/69
Ion trapping basa lemah dgn pKa 8,5
Membran
Plasma pH 7,4 Sitosol pH 7,2
Distribusi
B B
BH+ BH+
7,4%
92,6%
4,8%
95,2%
-
7/30/2019 ADME kimed
38/69
-
7/30/2019 ADME kimed
39/69
-
7/30/2019 ADME kimed
40/69
-
7/30/2019 ADME kimed
41/69
-
7/30/2019 ADME kimed
42/69
-
7/30/2019 ADME kimed
43/69
P bilit j i t t
-
7/30/2019 ADME kimed
44/69
1. Laju
permeabilitasjaringan
a. Sifat fisikokimia obat
ukuran molekul
pKa
koefisien partisi
b. Barier fisiologis
2. Laju perfusi
darah
Permeabilitas jaringan tergantung:
Sif t fi ik ki i b t
-
7/30/2019 ADME kimed
45/69
a. Sifat fisikokimia obat:Obat dgn BM < 400 Da dgn mudah melintasi
membran kapiler utk berdifusi ke cairan interstitialekstraseluler (ECF).
Penetrasi obat dari ECF dipengaruhi sifat
fisikokimia obat:a. ukuran molekul
b. ionisasi
c. lipofilisitas
Sif t fi ik ki i b t
-
7/30/2019 ADME kimed
46/69
Sifat fisikokimia obat:
Ukuranmolekul
Ion kecil < 50 Da memasuki sel melalui kanal aqueous,
sedangkan ion besar terhalang, kecuali difasilitasi olehsistem transport aktif.
Ionisasi
Obat dalam bentuk tak terion pada pH darah dan ECFdapat menembus sel lebih cepat. pH normal 7,4 kecualikondisi tertentu seperti alkalosis/asidosis sistemik.
Lipofilisitas
Hanya bentuk tak terion yg lipofolik yg mampumenembus membran sel. Ex: tiopental (lipofil, tak terionpada pH darah & ECF, mudah berdifusi ke otak), penisilin(polar, terion pada pH plasma, tidak menembus BBB).
-
7/30/2019 ADME kimed
47/69
-
7/30/2019 ADME kimed
48/69
-
7/30/2019 ADME kimed
49/69
BBB merupakan barrier lipofil:
-
7/30/2019 ADME kimed
50/69
Hanya obat dgn koefisien partisi tinggi yg dapat berdifusi
pasif. Obat dgn kelarutan dalam lemak sedang & rendahserta molekul terion tidak dapat atau sukar berpenetrasi.
Sel endotelial membatasi difusi objek mikroskopik(ex:bakteri) dan molekul hidrofil besar ke dalam CSF, tapimemungkinkan molekul hidofil kecil berdifusi (O2, CO2,hormones).
Sel dapat mentransport aktif produk metabolit sepertiglukosa menembus barier dgn protein spesifik.
BBB merupakan barrier lipofil:
-
7/30/2019 ADME kimed
51/69
Penetrasi Menembus Barrier Plasenta
Plasenta merupakan membran yang memisahkan
darah fetus dari darah ibu
Disusun dari membran dasar Trophoblast Fetal dan
Endotelium
Ketebalan rata-rata di awal kehamilan (25 ) yangmenurun hingga (2 ) pada akhir kehamilan.
-
7/30/2019 ADME kimed
52/69
Obat dengan BM< 1000 Daltons dan kelarutan dalam
lemak sedang hingga tinggi seperti ethanol,
sulfonamides, barbiturates, steroids, anticonvulsants
dan beberapa antibiotics mudah menembus barrier
plasenta dengan difusi sederhana.
Nutrisi penting untuk petumbuhan janin ditransport
dgn proses termediasi carrier.
Penetrasi Menembus Barrier Plasenta
3 Uk ran dan laj perf si organ/jaringan
-
7/30/2019 ADME kimed
53/69
Laju perfusi merupakanvolume darah yang
mengalir per unit waktuper unit volume jaringan.
Semakin besar alirandarah, semakin cepat
distribusi.
Jaringan berperfusi tinggi(paru, ginjal, hati, jantung
dan otak) cepatmengalamikesetimbangan kadar
obat larut lemak.
Tingkat distribusi obat
pada jaringan atauorgan tergantungukuran (volume)
3. Ukuran dan laju perfusi organ/jaringan
-
7/30/2019 ADME kimed
54/69
PLASMA PROTEIN BINDING
-
7/30/2019 ADME kimed
55/69
Protein BM(Da) konsentrasi
(g/L)Obat yg terikat
Albumin 65,000 3.55.0 Berbagai obat
1- acid
glycoprotein
44,000 0.04 0.1 Obat basa:
propranolol,imipramine ,
lidokain,
corticosteroids.
Lipoproteins 200,000
3,400,0000.003-0.007
Obat basa lipofilEx. chlorpromazine
1 globulin
2 globulin
59000
13400
0.015-0.06 Steroid , thyroxine
Cynocobalamine
Vit. A,D,E,K
PLASMA PROTEIN BINDING
-
7/30/2019 ADME kimed
56/69
Binding of drug to globulin
1 globulin : kortisonsteroid, prednison,tiroksin, vit B12
2 globulin(ceruloplasmin):
Vit. A D E K
1-globulin
(transferrin ) : ion besi
2-globulin :karotenoid
- globulin :
antigen
-
7/30/2019 ADME kimed
57/69
Ekskresi
-
7/30/2019 ADME kimed
58/69
1. Ekskresi renal
Ekskresi
-
7/30/2019 ADME kimed
59/69
1 Ekskresi renal
-
7/30/2019 ADME kimed
60/69
Filtrasi glomerulus
Reabsorpsi tubular
Sekresi tubular aktif
1. Ekskresi renal
Ekskresi urin via ginjal merupakan gabungan dari
3 proses:
a. Filtrasi Glomerulus
-
7/30/2019 ADME kimed
61/69
Aliran darah ke ginjal 1,2-1,5L/mnt
10% volume ini disaring melalui pori-pori di
glomerulus filtrat/urin primer 180L/hr
Pori-pori membran kapiler glomerulus cukup
besar shg molekul kecil & sebagian besar
molekul obat bisa lewat, tapi sel darah dan
molekul besar (>60 kDa) seperti protein plasma
tidak bisa lewat.
Sehingga obat yg terikat protein plasma tidak
dieliminasi via giltrasi glomerulus
a. Filtrasi Glomerulus
-
7/30/2019 ADME kimed
62/69
-
7/30/2019 ADME kimed
63/69
-
7/30/2019 ADME kimed
64/69
c. Sekresi tubular aktif
-
7/30/2019 ADME kimed
65/69
Sistem transport ini dapat jenuh atau saling
berkompetisi
dapat terjadi interaksi obat Contoh: untuk menurunkan ekskresi uriner dari
penisilin (shg memperpanjang efek) diberikan
bersama probenesid, suatu asam organik lemah
yg dapat berkompetisi untuk sistem transport
aktif di tubulus.
Co-administrasi kuinidin menurunkan klirens
ginjal digoin shg meningkatkan kadar serum
digoxin
-
7/30/2019 ADME kimed
66/69
1. Ekskresi renal
-
7/30/2019 ADME kimed
67/69
2 Ekskresi bilier
-
7/30/2019 ADME kimed
68/69
Hati merupakan salah satu organ ekskresi penting,
karena berperan dalam pembentukan cairan empedu ygdialirkan ke usus dan kemudian dibuang bersama feses.
Sel-sel hepatosit mensekresi 1L cairan empedu/hari,
terdiri dari: air, ion, garam empedu (penting untuk
absorpsi lipid), kolesterol & pigmen empedu.
Beberapa obat secara aktif disekresi ke dalam empedu &
kemudian ke saluran cerna (umumnya dgn ukuran 400-
500Da)
Untuk dapat diekskresi via empedu, dibutuhkan gugus
polar yg kuat.
2. Ekskresi bilier
2. Ekskresi bilier
-
7/30/2019 ADME kimed
69/69
Banyak obat diekskresikan via empedu dlm bentuk
metabolitnya (terutama konjugat glukoronida) Obat (atau metabolitnya) yg masuk ke saluran cerna via
empedu bisa diekskresikan via feses, tetapi bisa juga
direabsorpsi kembali siklus enterohepatik
Konjugat obat (glukuronida) dpt dihidrolisis di usus oleh
bakteri, shg terlepas dan direabsorpsi dlm bentuk obat
induk.
Ex: kloramfenikol & steroidmengalami siklus bilierekstensif, sebelum akhirnya dieksresi via urin
2. Ekskresi bilier