A. SENYAWA ADRENERGIK

Struktur umum:

Senyawa adrenergik adalah senyawa yang dapat menghasilkan efek serupa dengan

respons akibat rangsangan pada sistem saraf adrenergik. Disebut juga dengan nama

adrenomimetik, perangsang adrenergik, simpatomimetik atau perangsang simpatetik.

Sistem saraf adrenergik adalah cabang sistem saraf otonom dan mempunyai

neurotransmitter yaitu norepinefrin.

Sintesis Epinefrin

1

HO OH

CH-CH-NH-R

R’

HO

Efek samping senyawa adrenergik sangat bervariasi:

1. Sebagai vasopresor dan bronkodilator dapat menyebabkan sakit kepala, kecemasan,

tremor, lemah dan palpitasi.

2. Sebagai dekongestan hidung yang digunakan secara local dapat menyebabkan rasa

pedih, terbakar atau kekeringan mukosa.

3. Sebagai obat mata setempat menyebabkan iritasi, penglihatan kabur, hyperemia dan

alergi konjungtivitas.

4. Kelebihan dosis dapat menyebabkan kejang, aritmia jantung, dan perdarahan otak,

sedang padapenggunaan jangka panjang menimbulkan hipertropi jaringan.

Efek adrenomimetik dapat ditimbulkan oleh penggunaan obat-obat berikut:

1. Penghambat monoamin oksidase (MAO), dapat menurunkan metabolisme

norepinefrin bebas dan menyebabkakn penumpukan norepinefrin di otak dan jaringan

lain. Contoh: pargilin dan tranilsipromin.

2. Kokain, desipramin, imipramin, klorfeniramin dan klorpromazin, dapat memblok

transport aktif dari cairan luar sel ke mobie pool I sitoplasma, menghambat

pemasukan norepinefrin pada membran akson presinaptik, sehingga senyawa tetap

aktif.

3. Senyawa adrenomimetik, dapat mengaktifkan α dan β-reseptor.

4. Tiramin dan efedrin, dapat mengganti norepinefrin dai mobile pool I sitoplasma,

menghasilkan efek simpatomimetik.

5. Pirogalol, katekol dan4-metiltropolon, dapat menghambat enzim katekol-o-

metiltransferase (COMT).

Sistem saraf menghasilkan 2 tipe respons, yaitu:

a. Respon α-adrenergik, secara umum dapat menimbulkan rangsangan atau

vasokonstriksi otot polos, tetapi kemungkinan juga menimbulkan respons

penghambatan, seperti relaksasi otot polos usus.

b. Respon β-adrenergik, secara umum dapat menimbulkan respons penghambatan,

seperti relaksasi otot polos dan vasodilatasi otoy rangka, tetapi kemungkinan juga

menimbulkan rangsangan, seperti meningkatkan konstraksi dan kecepatan jantung.

2

B. HUBUNGAN STRUKTUR DAN AKTIVITAS

Struktur yang diperlukan untuk memberikan aktivitas agonis pada reseptor adrenergik

adalah sebagai berikut :

a. Struktur induk feniletilamin.

b. Substituen 3 hidroksi fenolat pada cincin atau yang lebih baik adalah substituen

3,4 dihidroksi fenolat pada cincin.

c. Gugus α-hidroksi alifatik mempunyai stereokimia yang sebidang dengan gugus

hidroksi fenolat.

d. Substituen yang kecil (R’=H,CH3, atau C2H5) dapat dimasukkan dalam atom C

tanpa mempengaruhi aktivitas agonis.

e. Atom N paling sedikit mempunyai satu atom hidrogen (R=H atau gugus alkil)

Reseptor yang terlibat dalam respon saraf adrenergik adalah reseptor α-adrenergik

dan reseptor β-adrenergik.

a. Gugus hidroksi fenolat membantu interaksi obat dengan sisi reseptor β-adrenergik

melalui ikatan hidrogen atau kekuatan elektrostatik. Hilangnya gugus ini

menyebabkan menurunnya aktivitas β-adrenergik, tetapi tidak mempengaruhi

aktivitas α-adrenergik.

b. Gugus hidroksi alkohol dalam bentuk isomer (-) dapat mengikat reseptor secara

serasi melalui ikatan hidrogen atau kekuatan elektrostatik. Atom C-β seri

feniletilamin yang dapat membentuk karbokation juga menunjang interaksi obat

reseptor.

c. Adanya gugus amino juga penting terutama untuk aktivitas α-adrenergik, karena

dalam bentuk kationik dapat berinteraksi dengan gugus fosfat reseptor yang

bersifat anionik. Penggantian gugus amino dengan gugus –OCH3 akan

menghilangkan aktivitas adrenergik.

d. Adanya substituen gugus alkil yang besar pada atom N akan meningkatkan

afinitas senyawa terhadap β-reseptor dan menurunkan afinitasnya terhadap α-

reseptor.

e. Peran R-stereoselektivitas terlihat lebih besar pada β-reseptor. β-agonis dan β-

antagonis mempunyai struktur mirip seperti yang terlihat pada struktur

isoproterenol, tipe perangsang β-adrenergik, dan propanolol, tipe pemblok

adrenergik.

3

Molekul senyawa adrenomimetik bersifat lentur dan dapat membentuk konformasi cis

dan trans. Penelitian dengan analog dopamin menunjukkan bahwa bentuk konformasi

trans yang memanjang berinteraksi lebih baik dengan reseptor dan -adrenergik

dibanding bentuk konformasi cis yang tertutup.

Hubungan struktur dan aktivitas senyawa α-agonis didapatkan bahwa :

a. Pemasukan gugus metil pada atom C-α rangka feniletilamin akan meningkatkan

selektivitas terhadap.

b. Penghilangan gugus 4-OH dari cincin aromatik, secara drastis meningkatkan selektivitas

terhadap α1-reseptor.

c. Penghilangan gugus 3-OH dari cincin aromatik, pada banyak kasus dapat meningkatkan

selektivitas terhadap

d. Semua turunan imidazolin menunjukkan selektivitas yang lebih baik terhadap α2 –reseptor

dan aktivitasnya akan lebih besar bila ada substituen pada posisi 2 dan 6 cincin aromatik.

Obat adrenergik, yang juga sebagai amin simpatomimetik, mempunyai struktur dasar

β-feniletilamin, yang terdiri dari inti aromatis berupa cincin benzen dan bagian alifatis

berupa etilamin. Substitusi dapat dilakukan pada cincin benzen maupun pada atom C-

α, atom C-β, dan gugus amino dari etilamin.

1. Substitusi pada cincin benzen dan pada atom C-β.

a. Amin simpatomimetik dengan substitusi gugus OH pada posisi 3 dan 4 cincin

benzen disebut katekolamin (o-dihidroksibenzen disebut katekol). Sebstitusi

pada gugus OH yang polar pada cincin benzen atau pada atom C-β

mengurangi kelarutan obat dalam lemak dan memberikan aktivitas untuk

bekerja langsung pada reseptor adrenergik di perifer. Karena itu, obat

adrenergik yang tidak mempunyai gugus OH pada cincin benzen maupun pada

atom C-β (misalnya amfetamin, metamfetamin) mudah menembus sawar

darah otak sehingga menimbulkan efek sentral yang kuat. Disamping itu, obat-

obat ini kehilangan aktivitas perifernya yang langsung, sehingga kerjanya

praktis hanya secara tidak langsung.

b. Katekolamin dengan gugus OH pada C-β (misalnya epinefrin, norepinefrin

dan isoprenalin) sukar sekali masuk SSP sehingga efek sentralnya minimal.

Obat-obat ini bekerja secara langsung dan menimbulkan efek perifer yang

maksimal.

4

c. Amin simpatomimetik dengan 2 gugus OH, pada posisi 3 dan 4 (misalnya

dopamin dan dobutamin) atau pada posisi 3 dan C-β (misalnya fenilefrin,

metaramirol) juga sukar masuk SSP.

d. Obat dengan 1 gugus OH, pada C-β (misalnya efedrin, fenilpropanolamin)

atau pada cincin benzen (misalnya hidroksiamfetamin) mempunyai efek

sentral yang lebih lemah daripada efek sentral amfetamin (hidroksiamfetamin

hampir tidak mempunyai efek sentral).

e. Gugus OH pada posisi 3 dan 5 bersama gugus OH pada C-β dan substitusi

yang besar pada gugus amino memberikan selektivitas reseptor β2.

f. Katekolamin tidak efektif pada pemberian oral dan masa kerjanya singkat

karena merupakan substrat enzim COMT (katekol-O-metiltransferase) yang

banyak terdapat pada dinding usus dan hati; enzim ini mengubahnya menjadi

derivat 3-metoksi yang tidak aktif.

g. Tidak ada atau hanya satu substitusi OH pada cincin benzen, atau gugus OH

pada posisi 3 dan 5 meningkatkan efektivitas oral dan memperpanjang masa

kerja obat, misalnya efedrin dan terbutalin.

2. Substitusi pada atom C-α.

a. Menghambat oksidasi amin simpatomimetik oleh enzim monoamin oksidase

(MAO) menjadi mandelat yang tidak aktif.

b. Meningkatkan efektivitas oral dan memperpanjang masa kerja amin

simpatomimetik yang tidak mempunyai substitusi 3-OH pada inti benzen

(misalnya efedrin, amfetamin), tetapi tdak memperpanjang masa kerja amin

simpatomimetik yang mempunyai substitusi 3-OH (misalnya etil-

norepinefrin).

3. Substitusi pada gugus amino.

a. Makin besar gugus alkil pada atom N, makin kuat aktivitas β, seperti terlihat

pada Isoprenalin > epinefrin > norepinefrin.

b. Makin kecil gugus alkil pada atom N, makin kuat aktivitas α, dengan

gugusmetil memberikan aktivitas yang paling kuat, sehingga urutan aktivitas

α: epinefrin >> norepinefrin > isoprenalin.

4. Isomeri optik.

5

a. Substitusi yang bersifat levorotatory pada atom C-β disertai aktivitas perifer

yang lebih kuat. Dengan demikian, L-epinefrin dan L-norepinefrin mempunyai

efek perifer > 10 kali lebih kuat daripada isomer dekstonya.

b. Substitusi yang bersifat dextrorotatory pada atom C-α menyebabkan efek

sentral yang lebih kuat, misalnya d-amfetamin mempunyai efek sentral lebih

kuat daripada L-amfetamin.

C. PENGGOLONGAN BERDASARKAN MEKANISME KERJA

Berdasarkan mekanisme kerjanya senyawa adrenergik dibagi menjadi 3 kelompok yaitu

adrenomimetik yang bekerja langsung, yang bekerja tidak langsung dan yang bekerja

campuran

1. Adrenomimetik yang bekerja langsung

Golongan ini bekerja secara langsung, yaitu membentuk kompleks dengan reseptor

khas. Adrenomimetik yang bekerja langsung mempunyai gambaran struktur sebagai

berikut :

a. Sistem cincin aromatik yang mempunyai 6 atom.

b. Atom N pada rantai samping etilamin yang bermuatan positif pada pH fisiologis.

c. Perluasan rantai samping etilamin selalu berorientasi tegak lurus dengan sistem

cincin aromatik.

d. Gugus hidrofil dan hidrofob pada sisi molekul, sebagai konsekuensi dari gugus β-

hidroksi berorientasi pada sisi yang sama (cis) dengan gugus meta-hidroksi fenolat

cincin aromatik.

e. Atom C-β pada konfigurasi R-mutlak.

Struktur umum:

Struktur senyawa adrenomimetik yang bekerja langsung:

Norepinefrin Epinefrin Fenilefrin Metaraminol

Isoproteranol Isoetarin Metaproterenol

6

HO OH

CH-CH-NH-R2HOα

β

R1

2. Adrenomimetik yang bekerja tidak langsung

Kelompok adrenomimetik ini bekerja dengan melepaskan katekolamin, terutama

norepinefrin, dari granul-granul penyimpanan di ujung saraf simpatetik atau

menghambat pemasukan norepinefrin pada membran saraf.

Struktur umum:

HSA :

a. Mempunyai gugus fenil, yang kemungkinan dapat diganti dengan gugus aromatik

lain atau gugus alkil dan sikloalkil.

b. Tidak mempunyai gugus hidroksi fenolat pada posisi 3 dan 4. Hal ini dapat

meningkatkan absorbsi obat pada pemberian secara oral dan meningkatkan

penetrasi obat dalam SSP.

c. Gugus hidroksi benzil atau β-hidroksialkohol, mungkin ada atau tidak. Obat yang

tidak mengandung gugus hidroksi alkohol bersifat kurang polar sehingga lebih

mudah menembus sawar darah otak.

d. Kemungkinan mengandung gugus metil pada Cα yang dapat meningkatkan

aktivitas pada pemberian secara karena menimbulkan efek halangan ruang

terhadap gugus amin.

7

R

CH-CH-NH-R’

CH3

α

β

e. Gugus nitrogen amino kemungkinan amin primer atau sekunder atau dapat pula

merupakan suatu bagian dari cincin heterosiklik.

Struktur senyawa adrenomimetik yang bekerja tidak langsung:

Efedrin Fenilpropanolamin Amfetamin

Metamfetamin

Fentermin Klorfentermin Mefentermin

3. Adrenomimetik yang bekerja campuran

Adrenomimetik yang bekera campuran dapat menimbulkan efek melalui pengaktifan

adrenoseptor dan melepaskan katekolamin dari tempat penyimpanan atau

menghambat pemasukan katekolamin.

Contoh: efedrin, fenilpropanolamin, metaraminol dan oktopamin.

8

Tabel 1. Lokasi adrenoseptor dan respons yang ditimbulkannya

Sel, organ dan sistem yang dipengaruhi

Tipe adrenoseptor

Respons yang ditimbulkan

Jantung β1 > β2 β1

β1

β1

Meningkatkan automatisitasMeningkatkan kecepata konduksiMeningkatkan ekstabilitasMeningkatkan kekuatan kontraksi

Saluran darah Αβ1

β2

Kontriksi arteri dan vena Dilatasi arteri koronerDilatasi dari kebanyakan arteri

Paru α β2 > β1

BronkokontriksiBronkodilatasi

Otot rangka β2 Meningkatkan kekuatan dan memperpanjang kontraksi dari otot yang berkontraksi cepatMenurunkan kekuatan dan lama kontraksi dari otot yang berkontraksi lambat

Otot polos- Uterus- Mata- Usus

β2

αβ1

RelaksasiMidriasisRelaksasi

Sel mast Αβ

Memperbesar pelapasan mediator anafilaksisMenghambat pelepasan mediator anafilaksis

Platelet α2, β Meningkatkan agregasiMetabolisme- Glukoneogenesis

- Glikogenolisis

- Lipolisis (adiposit putih)- Kalorigenesis (adiposit

coklat)

α α (hati)β1 (jantung)β2 (otot rangka)β1

β1

MeningkatkanMeningkatkanMeningkatkanMeningkatkanMeningkatkanMeningkatkan

Sekresi hormon- Glukogon- Insulin

- Paratiroid- Renin

β2

αβ2

β

β1

MeningkatkanMenghambatMeningkatkanMeningkatkanMeningkatkan

Pelepas neurotransmitter- Asetilkolin- Noradrenalin

α

α2

β (? β2)

Memudahkan (penghubung saraf otot rangka)Menghambat (simpatetik dari ganglia dan usus)MenghambatMemudahkan

D. PENGGOLONGAN BERDASARKAN EFEK FARMAKOLOGIS

1. Vasopresor

9

Vasopresor digunakan untuk pengobatan syok, dengan cara mengembagkan jaringan

perfusi. Contoh: dobutamin HCl, isoproterenol HCl, metaraminol bitartrat, fenilefrin

HCl dan norepinefrin bitartrat.

2. Bronkodilator

Beberapa senyawa yang mengaktikan β-reseptor, mempunyai kekhasan tinggi

terhadap β2-reseptor, dapat menyebabkan relaksasi otot polos bronki sehingga

digunakan sebaai bronkodilator. Contoh: albuterol sulfat, terbutalin sulfat,

klenbuterol, metaproterenol sulfat, fenoterol HBr, heksoprenalin sulfat, prokaterol

HCL, efedrin, pseudoefedrin, epinefrin dan metoksifenamin.

3. Dekongestan

Senyawa adrenomimetik tertentu dapat merangsang α-reseptor pada otot polos

vaskular, menyebabkan vasokontriksi arteriola pada mukosa hidung dan mengurangi

aliran darah pada daerah yang bengkak. Contoh: efedrin HCl, epinefrin, nafazolin HCl

dan tetrahidrozolin HCl.

Beberapa senyawa dapat digunakan setempat sebagai dekongestan mata karena

menimbulkan efek vasokontriksi, midriasis dan menurunkan tekanan dalam mata.

Biasanya digunakan untuk mengontrol perdarahan selama operasi mata, pengobatan

beberapa penyakit mata dan untuk membuat mata menjadi jernih. Contoh: dipiverin

HCl, efedrin sulfat, epinefrin HCl, fenilefrin HCl, nafazolin HCl dan tetrahidrozolin

HCl.

4. Midriatik

Efek midriasis dari senyawa adrenomimetik tibul karena dapat menyebabkan

kontraksi otot pelebar pupil mata. Midriatik yang bekerja secara langsung pada α-

reseptor adalah epinefrin dan fenilefrin, sedangkan metoksiamfetamin bekerja secara

tidak langsung dengan melepaskan norepinefrin dari tempat penyimpanan

intraneuronal.

10

Daftar pustaka

Siswandono, Soekardjo, B, 2008, Kimia Medisinal, Jilid 2, Airlangga University Press,

Surabaya.

Ganiswara, Sulistia G(Ed), 1995, Farmakkologi dan Terapi, Edisi 4, Fakultas Kedokteran UI,

Jakarta.

11