Kanker endometriuma. DefinisiKanker endometrium adalah kanker yang dimulai di lapisan endometrium (American Cancer Society, 2012). Berdasarkan histopatologi, profil molekul dan perjalanan klinis kanker endometrium dibagi menjadi dua kategori. Tipe I biasanya terkait dengan estrogen, dapat didiagnosis lebih awal dan memiliki prognosis yang menguntungkan. Kanker endometrium tipe II tidak tergantung pada hormone. Kanker tipe II terjadi mutasi gen p53 dan hilangnya heterozigositas di beberapa lokus kromosom. Kanker tipe II terkait dengan penyebaran yang lebih awal dan prognosis yang lebih buruk. Sangat menarik bahwa beberapa tumor tipe II mungkin memiliki perubahan molekul seperti yang ditemukan pada kanker tipe I seperti K-ras, PTEN, b-catenine dan ketidakstabilan mikrosatelit. Hal ini menunjukkan bahwa Tumor tipe II dapat timbul dari diferensiasi dari kanker tipe I yang sudah ada sebelumnya (Frederic Amant, 2005).b. EpidemiologiKanker endometrium sekarang ini merupakan keganasan ginekologi yang paling umum di Eropa dan Amerika Utara. Kanker endometrium termasuk dalam tujuh penyebab paling umum kematian akibat kanker pada wanita di Eropa Barat, yaitu sebesar 1% -2% dari semua kematian akibat kanker. Sekitar 81 500 perempuan di Uni Eropa menderita penyakit ini setiap tahun dan angka insidensinya terus meningkat. Usia rata-rata kejadian adalah 63 tahun, sedangkan > 90% wanita lebih dari 50 tahun (G. Plataniotis, 2010).Sekitar 75% wanita bertahan hidup selama 5 tahun karena kebanyakan merupakan perempuan yang telah didiagnosis pada tahap awal karena pendarahan vagina yang tidak teratur. Proporsi penyakit 75% terbatas pada rahim (stadium I). Sebagian besar kanker endometrium terjadi setelah menopause, tetapi 25% kasus kemungkinan terjadi pada saat premenopause (Ayush Giri, 2011).

c. Etiologi dan PathogenesisEndometrium mengalami modifikasi structural dan perubahan sel-sel khusus dalam menanggapi fluktuasi estrogen dan progesteron selama siklus menstruasi. Tahan lama eksposur estrogen menyebabkan hiperplasia endometrium, yang meningkatkan kemungkinan perkembangan hiperplasia atipikal dan akhirnya kanker endometrium tipe-1. Proses dasar molekuler ini masih belum diketahui. Dari sudut pandang molekuler, kanker endometrium menyerupai fase proliferatif dari endometrium. PTEN adalah sebuah gen suppressor tumor yang kadarnya tinggi dalam lingkungan yang kaya estrogen. Progestagen juga mempengaruhi ekspresi dari PTEN, dimana progestagen dapat menyebabkan terjadinya mutasi pada PTEN yang diproduksi oleh sel endometrium. Hal ini sejalan dengan beberapa observasi yang dilakukan dan daitemukan kejadian yang serupa pada beberapa hasil observasi. Mutasi PTEN biasanya terlihat dalam tipe-1 kanker endometrium, ada perubahan gen lain yang spesifik untuk kanker jenis 1 dan 2, yang mendukung model dualistik endometrium carcinogenesis. Karsinoma tipe 1 berhubungan dengan mutasi pada onkogen KRAS2, PTEN tumoursuppressor gen, dan cacat pada perbaikan ketidakcocokan DNA pada proses proliferasi. Kanker tipe 2 terkait dengan mutasi pada TP53 dan ekspresi ErbB-2 (HER- 2/neu) (Frederic Amant, 2005).

d. Faktor resiko1) Faktor resiko reproduksi dan menstruasi (Frederic Amant, 2005).a) Kebanyakan peneliti menyimpulkan bahwa nulipara mempunyai risiko 3x lebih besar menderita kanker endometrium dibanding multipara. Hipotesis bahwa infertilitas menjadi factor risiko kanker endometrium didukung penelitian-penelitian yang menunjukkan risiko yang lebih tinggi untuk nullipara dibanding wanita yang tidak pernah menikah.b) Perubahan-perubahan biologis yang berhubungan dengan infertilitas dikaitkan dengan risiko kanker endometrium adalah siklus anovulasi ( terekspos estrogen yang lama tanpa progesterone yang cukup), kadar androstenedion serum yang tinggi (kelebihan androstenedion dikonversi menjadi estrone), tidak mengelupasnya lapisan endometrium setiap bulan (sisa jaringan menjadi hiperplastik) dan efek dari kadar estrogen bebas dalam serum yang rendah pada nulipara.2) Usia menarche dini (5

Long-term use of high-dose menopausal estrogens1020

Early age of menarche1.52

Late age of natural menopause23

History of infertility23

Nulliparity3

Menstrual irregularities1.5

Residency in North America or northern Europe318

Higher level of education or income1.52

White race2

Older age23

High cumulative doses of tamoxifen37

History of diabetes, hypertension, or gallbladder disease1.33

Long-term use of high-dose combination oral contraceptives0.30.5

Cigarette smoking0.5

e. Tanda dan GejalaGejala pada kanker endometrium yang paling sering ditemui adalah perdarahan pervaginam. Sekitar 90% dari penderita kanker endometrium mengalami perdarahan (American Cancer Society, 2012). Perdarahan uterus abnormal adalah yang paling sering menjadi gejala kanker endometrium, tetapi masih banyak gejala yang lainnya. Semua wanita postmenopause dengan perdarahan pervaginam dan perdarahan uterus abnormal yang berhubungan dengan faktor risiko untuk kanker endometrium atau hiperplasia (misalnya, ovarium polikistik, obesitas, usia di atas 40 tahun, siklus tidak menentu, terapi penggantian hormon, penggunaan tamoxifen) harus menjalani proses diagnostik lebih lanjut. Kemungkinan kanker endometrium pada perempuan dengan perdarahan postmenopause 5-10%, tetapi kemungkinan meningkat dengan usia dan factor risiko. Gejala lainnya yaitu nyeri panggul, penambahan lingkar abdomen, teraba massa di abdomen dan terjadi penurunan berat badan secara tiba-tiba tanpa ada sebab yang pasti (American Cancer Society, 2012).

f. DiagnosisUntuk mengetahui apakah terdapat hiperplasia endometrium atau kanker endometrium, Dokter harus menghapus beberapa jaringan sehingga dapat dilihat di bawah mikroskop. Jaringan dapat diambil dengan melakukan biopsi endometrium atau D & C (pelebaran dan kuret). Pemeriksaan pemeriksaan untuk menunjang diagnosis kanker endometrium adalah sebagai berikut: i. Biopsi endometrium: jenis biopsi dapat dilakukan di kantor dokter. tabung fleksibel yang sangat tipis ditempatkan ke dalam rahim melalui serviks. Kemudian dihisap untuk mengambil sejumlah kecil jaringan endometrium. Penghisapan biasanya memakan waktu kurang dari satu menit. Hal ini menyebabkan rasa ketidaknyamanan seperti kram menstruasi dan dapat dibantu dengan meminum obat seperti ibuprofen sebelum pemeriksaan. USG harus dilakukan terlabih dahulu sebelum biopsy karena dapat membantu dokter untuk menemukan daerah mencurigakan yang harus diambil (American Cancer Society, 2012). ii. Histeroskopi: Ini adalah cara agar dokter dapat melihat ke dalam rahim. Dokter menempatkan teleskop kecil ke dalam rahim melalui serviks. Rahim kemudian diisi dengan NaCl (saline). Hal ini memungkinkan dokter melihat dan mengambil sampel jaringan endometrium, seperti kanker atau polip. Pasien harus mendapat tindakan analgesi terlebih dahulu (American Cancer Society, 2012).iii. Dilatasi dan kuretase (D & C): Jika biopsi tidak mendapatkan jaringan yang cukup, atau jika Dokter tidak bisa menentukan dengan pasti apakah itu kanker, D & C harus dilakukan. Untuk melakukan hal ini, serviks dibuka (melebar) dan alat khusus digunakan untuk mengikis jaringan dari dalam rahim. Dibutuhkan sekitar satu jam untuk pemeriksaan ini dan pasien harus dalam General Anestesi atau spinal maupun epidural anestesia (American Cancer Society, 2012). iv. USG transvaginal: USG adalah penggunaan gelombang suara untuk mengambil gambar dari bagian dalam tubuh. Ketika tes ini dilakukan untuk kemungkinan kanker endometrium, probe ditempatkan ke dalam Vagina. Ini memberikan gelombang suara yang yang memproyeksikan jaringan dari organ panggul. Pemeriksaan ini dapat membantu menunjukkan apakah endometrium menjadi lebih tebal dari yang seharusnya atau tidak. Endometrium dikatakan menebal apabila tebal endometrium sudah lebih atau samadengan 5 mm. Hal ini juga dapat membantu melihat apakah kanker tumbuh ke dalam lapisan otot rahim. NaCl (saline) bisa dimasukkan ke dalam rahim sebelum ujian untuk memberikan gambaran yang lebih jelas (American Cancer Society, 2012).v. Cystoscopy dan proktoskopi: Jika seorang wanita memiliki tanda-tanda yang menunjukkan kanker yang mungkin telah menyebar, dokter dapat menggunakan cystoscopy untuk melihat kandung kemih atau proktoskopi untuk melihat rektum. Potongan kecil jaringan dapat dihapus untuk dilihat di bawah mikroskop. Tes ini jarang dilakukan (American Cancer Society, 2012). vi. CT scan: CT scan jarang digunakan untuk menemukan kanker endometrium. Tetapi CT scan mungkin dapat membantu jika terlihat seolah-olah kanker telah menyebar ke organ lainnya. CT scan juga dapat digunakan untuk memandu biopsi jarum halus ke suatu daerah yang dicurigai kanker. CT scan memakan waktu lebih lama dari biasa x-ray (American Cancer Society, 2012). vii. MRI scan (magnetic resonance imaging): MRI scan sangat membantu dalam melihat otak dan sumsum tulang belakang. Proses pemeriksaan dengan MRI lebih lama dari CT scan. Hal ini dapat mengganggu bagi sebagian orang (American Cancer Society, 2012). viii. PET scan (positron emission tomography): Dalam tes ini, sejenis zat radioaktif digunakan untuk mencari sel-sel kanker. Sel-sel kanker mengambil dalam jumlah besar zat tersebut, yang dimasukkan ke dalam darah melalui infus (intravena). Dengan menggunakan sebuah kamera khusus maka dapat menunjukkan kemana zat tersebut pergi dalam tubuh. PET kadang-kadang berguna dalam menemukan lokasi sel kanker (American Cancer Society, 2012). ix. Rontgen dada: rontgen dapat menunjukkan apakah kanker telah menyebar ke paru-paru atau tidak. Hal ini juga dapat digunakan untuk mencari masalah paru serius atau masalah jantung (American Cancer Society, 2012).x. Hitung darah lengkap (CBC): Tes ini mengukur sel yang berbeda dalam darah, seperti sel-sel darah merah, sel darah putih, dan trombosit. Banyak sekali perempuan yang telah kehilangan banyak darah dari rahim yang menyebabkan pasien tersebut anemia (American Cancer Society, 2012).xi. CA 125 tes darah: CA 125 adalah zat yang banyak endometrium dan kanker ovarium lepaskan ke dalam aliran darah. Dalam seseorang dengan kanker endometrium, CA 125 darah sangat tinggi. Hal tersebut adalah pertanda bahwa kanker mungkin telah menyebar di luar rahim (American Cancer Society, 2012).

Stadium kanker berdasarkan penyebarannya menurut kriteria FIGO, yaitu sebagai berikut:

Tabel 2.1. Figo Staging

Gambar 2.5 Stage IA dan IB kanker endometrium (National Cancer Institute, 2012)

Gambar 2.6 Stage II kanker endometrium (National Cancer Institute, 2012)

Gambar 2.7 Stage IIIA kanker endometrium (National Cancer Institute, 2012)

Gambar 2.8 Stage IIIB kanker endometrium (National Cancer Institute, 2012)

Gambar 2.9 Stage IVA kanker endometrium (National Cancer Institute, 2012)

Gambar 2.10 Stage IVB kanker endometrium (National Cancer Institute, 2012)

g. PenatalaksanaanRadiasi atau histerektomi radikal dan limfadenektomi pelvis merupakan pilihan terapi untuk adenokarsinoma endoserviks yang masih terlokalisasi, sedangkan staging surgical yang meliputi histerektomi simple dan pengambilan contoh kelenjar getah bening para-aorta adalah penatalaksanaan umum adenokarsinoma endometrium. 1. PembedahanKebanyakan penderita akan menjalani histerektomi (pengangkatan rahim). Kedua tuba falopii dan ovarium juga diangkat (salpingo-ooforektomi bilateral) karena sel-sel tumor bisa menyebar ke ovarium dan sel-sel kanker dorman (tidak aktif) yang mungkin tertinggal kemungkinan akan terangsang oleh estrogen yang dihasilkan oleh ovarium. Jika ditemukan sel-sel kanker di dalam kelenjar getah bening di sekitar tumor, maka kelenjar getah bening tersebut juga diangkat. Jika sel kanker telah ditemukan di dalam kelenjar getah bening, maka kemungkinan kanker telah menyebar ke bagian tubuh lainnya. Jika sel kanker belum menyebar ke luar endometrium (lapisan rahim), maka penderita tidak perlu menjalani pengobatan lainnya.

2. RadioterapiPada radioterapi digunakan sinar berenergi tinggi untuk membunuh sel-sel kanker. Terapi penyinaran merupakan terapi lokal, hanya menyerang sel-sel kanker di daerah yang disinari. Pada stadium I, II atau III dilakukan terapi penyinaran dan pembedahan. Angka ketahanan hidup 5 tahun pada pasien kanker endometrium menurun 20-30% dibanding dengan pasien dengan operasi dan penyinaran. Penyinaran bisa dilakukan sebelum pembedahan (untuk memperkecil ukuran tumor) atau setelah pembedahan (untuk membunuh sel-sel kanker yang tersisa). Stadium I dan II secara medis hanya diberi terapi penyinaran. Pada pasien dengan risiko rendah (stadium IA grade 1 atau 2) tidak memerlukan radiasi adjuvan pasca operasi. Radiasi adjuvan diberikan kepada : Penderita stadium I, jika berusia diatas 60 tahun, grade III dan/atau invasi melebihi setengah miometrium. Penderita stadium IIA/IIB, grade I, II, III.Penderita dengan stadium IIIA atau lebih diberi terapi tersendiri (Prawirohardjo, 2006).Ada 2 jenis terjapi penyinaran yang digunakan untuk mengobati kanker endometrium: Radiasi eksternal : digunakan sebuah mesin radiasi yang besar untuk mengarahkan sinar ke daerah tumor. Penyinaran biasanya dilakukan sebanyak 5 kali/minggu selama beberapa minggu dan penderita tidak perlu dirawat di rumah sakit. Pada radiasi eksternal tidak ada zat radioaktif yang dimasukkan ke dalam tubuh. Radiasi internal (AFL): digunakan sebuah selang kecil yang mengandung suatu zat radioaktif, yang dimasukkan melalui vagina dan dibiarkan selama beberapa hari. Selama menjalani radiasi internal, penderita dirawat di rumah sakit.3. KemoterapiAdalah pemberian obat untuk membunuh sel kanker. Kemoterapi merupakan terapi sistemik yang menyebar keseluruh tubuh dan mencapai sel kanker yang telah menyebar jauh atau metastase ke tempat lain.

A. Tujuan KemoterapiKemoterapi bertujuan untuk :(1) Membunuh sel-sel kanker.(2) Menghambat pertumbuhan sel-sel kanker.(3) Meningkatkan angka ketahanan hidup selama 5 tahun.B. Jenis kemoterapi:1) Terapi adjuvanKemoterapi yang diberikan setelah operasi, dapat sendiri atau bersamaan dengan radiasi, dan bertujuan untuk membunuh sel yang telah bermetastase.2) Terapi neoadjuvanKemoterapi yang diberikan sebelum operasi untuk mengecilkan massa tumor, biasanya dikombinasi dengan radioterapi. 3) Kemoterapi primerDigunakan sendiri dalam penatalaksanaan tumor, yang kemungkinan kecil untuk diobati, dan kemoterapi digunakan hanya untuk mengontrol gejalanya.4) Kemoterapi induksiDigunakan sebagai terapi pertama dari beberapa terapi berikutnya.5) Kemoterapi kombinasiMenggunakan 2 atau lebih agen kemoterapi.C. Cara Pemberian Kemoterapi(1) Per oralBeberapa jenis kemoterapi telah dikemas untuk pemberian peroral, diantaranya chlorambucil dan etoposide (VP-16).(2) Intra-muskulusPemberian ini relatif lebih mudah dan sebaiknya suntikan tidak diberikan pada lokasi yang sama dengan pemberian dua-tiga kali berturut-turut. Yang dapat diberikan secara intra-muskulus antara lain bleomicin dan methotreaxate. (3) IntravenaPemberian ini dapat diberikan secara bolus perlahan-lahan atau diberikan secara infus (drip). Cara ini merupakan cara pemberian kemoterapi yang paling umum dan banyak digunakan.(4) Intra arteriPemberian intra arteri jarang dilakukan karena membutuhkan sarana yang cukup banyak, antara lain, alat radiologi diagnostik, mesin, atau alat filter, serta memerlukan keterampilan tersendiri.(5) Intra peritonealCara ini juga jarang dilakukan karena membutuhkan alat khusus (kateter intraperitoneal) serta kelengkapan kamar operasi karena pemasangan perlu narkose.D. Cara Kerja KemoterapiSuatu sel normal akan berkembang mengikuti siklus pembelahan sel yang teratur. Beberapa sel akan membelah diri dan membentuk sel baru dan sel yang lain akan mati. Sel yang abnormal akan membelah diri dan berkembang secara tidak terkontrol yang pada akhirnya akan terjadi suatu massa yang disebut tumor. Siklus sel secara sederhana dibagi menjadi 5 tahap:1. Fase G0: Fase istirahat2. Fase G1: Sel siap membelah diri yang diperantarai oleh beberapa protein penting untuk bereproduksi. Berlangsung 18-30 jam3. Fase S: DNA sel akan dicopy,18-20 jam4. Fase G2: Sintesa sel terus berlanjut,2-10 jam5. Fase M: sel dibagi menjadi 2 sel baru,30-60 menitSiklus sel sangat penting dalam kemoterapi sebab obat kemoterapi mempunyai target dan efek merusak bergantung pada siklus selnya. Obat kemoterapi aktif pada saat sel bereproduksi, sehingga sel tumor yang aktif merupakan target utama dari kemoterapi. Namun, efek samping obat kemoterapi yaitu dapat mempengaruhi sel yang sehat.E. Persiapan Kemoterapi Darah tepi: HB, Leukosit, hitung jenis, trobosit. Fungsi hepar: bilirubin, SGOT, SGPT, alkali fosfatase. Fungsi ginjal: ureum, kreatinin, dan creatinine clearance test (bila serum kreatinin meningkat). Audiogram (terutama pada pemberian cis-platinum). EKG (terutama pemberian adriamycin, epirubicin).F. Syarat Pemberian Kemoterapi(1) Syarat yang harus dipenuhi Keadaan umum cukup baik. Penderita mengerti tujuan pengobatan dan mengetahui efek samping yang akan terjadi. Faal ginjal dan hati baik. Diagnosis histopatologik. Jenis kanker diketahui cukup sensitif terhadap kemoterapi. Riwayat pengobatan (radioterapi atau kemoterapi) sebelumnya. Pemeriksaan laboratorium menunjukkan Hb > 10 gr%, leukosit > 5000/mm3, trombosit > 150.000/mm3.(2) Syarat yang harus dipenuhi oleh pemberi pengobatan. Mempunyai pengetahuan kemoterapi dan menejemen kanker pada umumnya Sarana laboratorium yang lengkap.G. Efek samping:1) Pada kulit. Alopesia. Berbagai kelainan kulit lain.2) Gangguan di mukosa. Stomatitis. Enteritis yang menyebabkan diare. Sistitis hemoragik. Proktitis3) Pada saluran cerna. Anoreksia. Mual muntah.4) Depresi sumsum tulang. Pansitopenia atau anemia. Leukopenia. Trombositopenia.5) Menurunnya imunitas.6) Gangguan organ. Gangguan faal hati. Gangguan pada miokard. Fibrosis paru. Ginjal.7) Gangguan pada saraf. Neuropati. Tuli. Letargi.8) Penurunan libido.9) Tidak ada ovulasi pada wanita.2.1.5 Kemoterapi pada Kanker EndometriumAdjuvanAP (Doxorubicin 50-60 mg/m2, Cisplatinum 60 mg/m2 dengan interval 3 minggu)

KemoradiasiCis-platinum 20-40 mg/m2 setiap minggu (5-6 minggu)Xelloda 500-1000mg/hari (oral)Gemcitabine 300mg/m2Paclitacel 60-80 mg/m2, setiap minggu (5-6 minggu)Docetaxel 20 mg/m2setiap minggu (5-6 minggu)

Peran kemoterapi dalam pengobatan kanker endometrium sedang dalam penelitian clinical trial fase II . Kemoterapi yang dipakai antara lain Daxorubicin, golongan platinum, fluorouracil, siklofosfamid, ifosfamid, dan paclitaxel. Hasil penelitia menunjukkan kanker endometrium pasca operasi yang diikuti kemoterapi kombinasi memiliki angka survival lebih tinggi.Berikut ini rekomendasi pemberian kemoterapi:Karakteristik penderitaRekomendasi

Tumor stadium lanjut atau rekurenKemoterapi (cisplatin/doxorubicin/paclitaxel)

Tumor stadium lanjut atau rekuren dengan reseptor positif dan/atau grade 1 atau 2Hormonal therapy (oral progestin atau magestrol asetat)

Tumor stadium III-IVAOperasi diikuti kemoterapi

h. PrognosisFactor prognosis yang paling penting dalam kanker endometrium adalah stage FIGO, invasi myometrium, jenis histologi, dan kelas diferensiasi. Sekitar 5-15% pasien dengan sitologi peritoneal positif dalam ketiadaan penyakit extrauterine juga diklasifikasikan memiliki lesi stadium IIIA. Staging FIGO mencerminkan ketahanan hidup 5 tahun yang bervariasi sesuai tetapi sekitar 85% untuk stadium I, 75% untuk stadium II, 45% untuk stadium III, dan 25% untuk stadium IV. Ketahanan hidup 5 tahun untuk staging FIGO (1988) IA-IC berdasarkan kedalaman invasi miometrium lebih jauh dipengaruhi oleh tumor grade, mulai dari lebih dari 95% untuk kelas rendah lesi stadium IA dengan hanya 42% untuk highgrade Tahap IC endometrium cancers. Jarak dari serosa mungkin menjadi faktor prognostik yang lebih baik daripada invasi miometrium dari cavum uteri. Kanker endometrium non-endometrioid seperti karsinoma serosa merupakan 10% dari semua kanker endometrium tetapi angka kekambuhan dan kematian mencapai lebih dari 50% (Frederic Amant, 2005).

Gambar 2.11 Teknik operatif (National Cancer Institute, 2012)

American Cancer Society. (2012). Endometrial (Uterine) Cancer. American Cancer Society.Ayush Giri, S. R.-J. (2011). Caffeinated Coffee, Decaffeinated Coffee and Endometrial. Nutrients, 937-950.Emilie Friberg, N. O. (2009). Coffee drinking and risk of endometrial cancer a populationbased. Int J Cancer, 24132417.Frederic Amant, P. M. (2005). Endometrial cancer. Lancet, 491505.G. Plataniotis, M. C. (2010). Endometrial cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines. Annals of Oncology, 4145.Xiaofeng Yu, Z. B. (2011). Coffee consumption and risk of cancers:. BMC Cancer.