PendahuluanKanker endometrium merupakan salah satu kanker ginekologi dengan angka kejadian tertinggi, terutama di negara-negara maju. Di seluruh dunia, setiap tahun, 142,000

perempuan terdiagnosis, dan sebanyak 42.000 perempuan meninggal karena penyakit ini (Amant, 2005). Selama tahun 2005, diperkirakan di Amerika terdapat sekitar 40.880 kasus baru dengan sekitar 7.100 kematian terjadi karena kanker endometrium. Pada tahun 2007, diperkirakan 1 dari 38 perempuan di Amerika Serikat terdiagnosis kanker endometrium. Insiden kanker endometrium berdasarkan data dari Office of National Statistic meningkat dari dua per 100.000 perempuan per tahun di bawah usia 40 tahun sampai 40-50 per 100.000 perempuan per tahun pada dekade ke-6, ke-7 dan ke-8. Angka kematian di Amerika Serikat meningkat dua kali antara tahun 1988 dan 1998. Di regional Asia Tenggara di mana Indonesia termasuk di dalamnya insiden kanker endometrium mencapai 4,8 persen dari 670.587 kasus kanker pada perempuan. Sementara kanker payudara sebanyak 30,9%; serviks 19,8% dan ovarium 6,6%. Peningkatan angka kejadian karsinoma endometrium berkaitan dengan meningkatnya status kesehatan sehingga usia harapan hidup kaum wanita semakin tinggi yang menyebabkan jumlah wanita yang berusia lanjut semakin banyak yang diiringi dengan penggunaan terapi hormone pengganti untuk mengatasi gejala-gejala menopausenya. Kanker endometrium umumnya ditemukan pada penderita berusia 60 keatas. Selain itu,telah ditemukan bahwa peningkatan kejadian obesitas juga memegang peranan penting dalam meningkatnya angka kejadian kanker endomerium. Kanker endometrium lebih banyak menyerang para wanita yang berasal dari golongan ekonomi menengah ke atas. Tingginya kemampuan ekonomi selanjutnya mengakibatkan gizi yang mereka peroleh berlebihan sehingga berubah

menjadi obesitas. Karena prevalensi faktor resiko ini semakin meningkat, maka insiden kanker endometrium juga semakin meningkat akhir-khir ini. Di masa depan, dengan makin tingginya angka penderita obesitas maka angka kejadian kanker endometrium diperkirakan akan makin bertambah, yang sudah terbukti di Amerika Serikat. Pasien dengan kanker endometrium biasanya mencari perhatian medis sejak awal akibat adanya keluhan perdarahan vagina, dan biopsi endometrium akan mengarahkan diagnosis dengan cepat. Hal ini menyebabkan meskipun kanker endometrium menempati urutan ke empat kanker yang paling sering terjadi namun kanker endometrium tersebut menempati urutan ke delapan kanker yang menyebabkan kematian pada perempuan. Terapi primer untuk kebanyakan penderita kanker endometrium adalah histerektomi disertai

dengan bilateral salpingo-oophorectomy (BSO) dan limfadeneknomi. Tiga perempat dari pasien terdiagnosis saat menderita kanker endometrium stadium satu yang dapat

disembuhkan dengan operasi. Pasien dengan stadium yang lebih lanjut biasanya memerlukan kombinasi pascaoperasi kemoterapi, radioterapi, atau keduanya.

II.2 DefinisiKanker endometrium merupakan tumor ganas primer yang berasal dari endometrium atau miometrium. Sebagian besarnya merupakan adenokarsinoma (90%). Karsinoma endometrium terutama adalah penyakit pada wanita pascamenopause, walaupun 25% kasus terdapat pada wanita yang berusia kurang dari 50 tahun dan 5% kasus terdapat pada usia dibawah 40 tahun. Kanker endometrium adalah neoplasma yang mempunyai 2 tipe dengan patogenesis berbeda pada masing-masing tipenya. Tipe pertama adalah endometrioid adenocarcinoma dengan insidensi 75% dari seluruh total kasus kanker endometrium. Tipe pertama ini adalah estrogen dependent, dan berasal dari atipikal endometrial hyperplasia. Sedangkan tipe kedua biasanya mempunyai karakter histology serous atau clear cell, tidak ada lesi prekusor, dan lebih agresif. Pada kedua tipe ini sama-sama terjadi perubahan mutasi dari serangkaian gen. Alur patogenesis yang berbeda dari kedua tipe menyebabkan perbedaan pada gambaran histology keduanya.

II.3 EtiologiPenyebab pasti kanker endometrium tidak diketahui. Kebanyakan kasus kanker endometrium dihubungkan dengan endometrium terpapar stimulasi estrogen secara kronis. Salah satu fungsi estrogen yang normal adalah merangsang pembentukan lapisan epitel pada rahim. Sejumlah besar estrogen yang disuntikkan pada hewan percobaan di laboratorium menyebabkan hiperplasia endometrium dan kanker.

II.4 Faktor risiko1. Faktor resiko reproduksi dan menstruasi. Kebanyakan peneliti menyimpulkan bahwa nulipara mempunyai risiko 3x lebih besar menderita kanker endometrium dibanding multipara. Hipotesis bahwa infertilitas menjadi factor risiko kanker endometrium didukung penelitian-penelitian yang menunjukkan risiko yang lebih tinggi untuk nullipara dibanding wanita yang tidak pernah menikah. Perubahan-perubahan biologis yang berhubungan dengan infertilitas dikaitkan dengan risiko kanker endometrium adalah siklus anovulasi ( terekspos estrogen yang lama tanpa progesterone yang cukup), kadar androstenedion serum yang tinggi (kelebihan androstenedion dikonversi menjadi estrone), tidak mengelupasnya lapisan endometrium setiap bulan (sisa jaringan menjadi hiperplastik) dan efek dari kadar estrogen bebas dalam serum yang rendah pada nulipara. 2. Usia menarche dini (5 1020 1.52 23 23 3 1.5 318

Higher level of education or income White race Older age High cumulative doses of tamoxifen History of diabetes, hypertension, or gallbladder disease

1.52 2 23 37 1.33

Long-term use of high-dose combination oral contraceptives 0.30.5 Cigarette smoking 0.5

a

Relative risks depend on the study and referent group employed. From Brinton, 2004, with permission.

II.5 Manifestasi KlinisKeluhan utama yang dirasakan pasien kanker endometrium adalah perdarahan pasca menopause bagi pasien yang telah menopause dan perdarahan intermenstruasi bagi pasien yang belum menopause. Keluhan keputihan merupakan keluhan yang paling banyak menyertai keluhan utama. Gejalanya bisa berupa: y y y Perdarahan rahim yang abnormal Siklus menstruasi yang abnormal Perdarahan diantara 2 siklus menstruasi (pada wanita yang masih mengalami menstruasi) y y Perdarahan vagina atau spotting pada wanita pasca menopause Perdarahan yang sangat lama, berat dan sering (pada wanita yang berusia diatas 40 tahun) y y y y Nyeri perut bagian bawah atau kram panggul Keluar cairan putih yang encer atau jernih (pada wanita pasca menopause) Nyeri atau kesulitan dalam berkemih Nyeri ketika melakukan hubungan seksual.

II.6 Klasifikasi HistopatologiSembilan puluh persen tumor ganas endometrium/ korpus uterus adalah adenokarsinoma. Sisanya ialah karsinoma epidermoid, adenoakantoma, sarcoma, dan karsinosarkoma.

II.7 Klasifikasi StadiumSaat ini, stadium kanker endometrium ditetapkan berdasarkan surgical staging, menurut The International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) 2010 :

Carcinoma of the Endometrium IA IB II IIIA IIIB IIIC1 IIIC2 IVA Tumor confined to the uterus, no or < myometrial invasion Tumor confined to the uterus, > myometrial invasion Cervical stromal invasion, but not beyond uterus Tumor invades serosa or adnexa Vaginal and/or parametrial involvement Pelvic node involvement Para-aortic involvement Tumor invasion bladder and/or bowel mucosa

IVB Distant metastases including abdominal metastases and/or inguinal lymph nodes

II.8 Diagnosis1) Pelvic exam, dokter memeriksa daerah sepanjang kandungan apakah terdapat lesi, benjolan, atau mengetahui daerah mana yang terasa sakit jika diraba. Untuk daerah kandungan bagian atas dokter menggunakan alat speculum. Teknik pemeriksaan ini sebenarnya harus rutin dilakukan oleh wanita untuk mengetahui kondisi vaginanya. 2) USG Transvaginal untrasound, adalah suatu alat yang dimasukkan ke dalam rahim dan berfungsi untuk mengetahui ketebalan dinding rahim. Ketebalan dinding yang terlihat abnormal akan dicek lanjutan dengan pap smear atau biopsi. Pada pemeriksaan USG didapatkan tebal endometrium di atas 5 mm pada usia perimenopause. Pemeriksaan USG dilakukan untuk memperkuat dugaan adanya keganasan endometrium dimana terlihat adanya lesi hiperekoik di dalam kavum uteri/endometrium yang inhomogen bertepi rata dan berbatas tegas dengan ukuran 6,69 x 4,76 x 5,67 cm. Pemeriksaan USG transvaginal diyakini banyak penelitian sebagai langkah awal pemeriksaan kanker endometrium, sebelum pemeriksaanpemeriksaan yang invasif seperti biopsi endometrial, meskipun tingkat

keakuratannnya yang lebih rendah, dimana angka false reading dari strip endometrial cukup tinggi. Sebuah meta-analisis melaporkan tidak terdeteksinya kanker endometrium sebanyak 4% pada penggunaan USG transvaginal saat melakukan pemeriksaan pada kasus perdarahan postmenopause, dengan angka false reading sebesar 50%. USG transvaginal dengan atau tanpa warna, digunakan sebagai tehnik skrining. Terdapat hubungan yang sangat kuat dengan ketebalan endometrium dan kelainan pada endometrium. Ketebalan rata-rata terukur 3,4 1,2 mm pada wanita dengan endometrium atrofi, 9,7 2,5 mm pada wanita dengan hiperplasia, dan 18,2 6,2mm pada wanita dengan kanker endometrium. Pada studi yang melibatkan

1.168 wanita, pada 114 wanita yang menderita kanker endometrium dan 112 wanita yang menderita hiperplasia, mempunyai 5 mm. Metode non-invasif lainnya adalah sitologi u ketebalan endometrium endometrium namun akurasinya sangat rendah. 3) Pap Smear adalah metode skrining ginekologi, dicetuskan oleh Georgias Papanikolaou, untuk mendeteksi kanker rahim yang disebabkan oleh human papilomavirus. Pengambilan sampel endometrium, selanjutnya di periksa dengan mikroskop (PA). Cara untuk mendapatkan sampel adalah dengan aspirasi sitologi dan biopsy hisap (suction biopsy) menggunakan suatu kanul khusus. Alat yang digunakan adalah novak, serrated novak, kovorkian, explora (mylex), pipelly (uniman), probet. 4) Dilatasi dan Kuretase (D&C) Caranya yaitu leher rahim dilebarkan dengan dilatator kemudian hiperplasianya dikuret. Hasil kuret lalau di PA-kan. Memasukkan kamera (endoskopi) kedalam rahim lewat vagina. Dilakukan juga pengambilan sampel untuk di PA-kan. 5) Biopsi endometrium Endometrial biopsi, teknik pengambilan dan pemeriksaan sampel sel jaringan rahim yang bertujuan menemukan kanker endometrial dan hanya dilakukan pada pasien yang beresiko tinggi.

II.9 PenatalaksanaanRadiasi atau histerektomi radikal dan limfadenektomi pelvis merupakan pilihan terapi untuk adenokarsinoma endoserviks yang masih terlokalisasi, sedangkan staging surgical yang meliputi histerektomi simple dan pengambilan contoh kelenjar getah bening para-aorta adalah penatalaksanaan umum adenokarsinoma endometrium. 1. Pembedahan Kebanyakan penderita akan menjalani histerektomi (pengangkatan rahim). Kedua tuba falopii dan ovarium juga diangkat (salpingo-ooforektomi bilateral) karena sel-sel tumor bisa menyebar ke ovarium dan sel-sel kanker dorman (tidak aktif) yang mungkin tertinggal kemungkinan akan terangsang oleh estrogen yang dihasilkan oleh ovarium. Jika ditemukan sel-sel kanker di dalam kelenjar getah bening di sekitar tumor, maka kelenjar getah bening tersebut juga diangkat. Jika sel kanker telah ditemukan di dalam kelenjar getah bening, maka kemungkinan kanker telah menyebar ke bagian tubuh lainnya. Jika sel kanker belum menyebar ke luar endometrium (lapisan rahim), maka penderita tidak perlu menjalani pengobatan lainnya.

2. Radioterapi Pada radioterapi digunakan sinar berenergi tinggi untuk membunuh sel-sel kanker. Terapi penyinaran merupakan terapi lokal, hanya menyerang sel-sel kanker di daerah yang disinari. Pada stadium I, II atau III dilakukan terapi penyinaran dan pembedahan. Angka ketahanan hidup 5 tahun pada pasien kanker endometrium menurun 20-30% dibanding dengan pasien dengan operasi dan penyinaran. Penyinaran bisa dilakukan sebelum pembedahan (untuk memperkecil ukuran tumor) atau setelah pembedahan (untuk membunuh sel-sel kanker yang tersisa). Stadium I dan II secara medis hanya diberi terapi penyinaran. Pada pasien dengan risiko rendah (stadium IA grade 1 atau 2) tidak memerlukan radiasi adjuvan pasca operasi. Radiasi adjuvan diberikan kepada : y Penderita stadium I, jika berusia diatas 60 tahun, grade III dan/atau invasi melebihi setengah miometrium. y Penderita stadium IIA/IIB, grade I, II, III. Penderita dengan stadium IIIA atau lebih diberi terapi tersendiri (Prawirohardjo, 2006). Ada 2 jenis terjapi penyinaran yang digunakan untuk mengobati kanker endometrium: y Radiasi eksternal : digunakan sebuah mesin radiasi yang besar untuk mengarahkan sinar ke daerah tumor. Penyinaran biasanya dilakukan sebanyak 5 kali/minggu selama beberapa minggu dan penderita tidak perlu dirawat di rumah sakit. Pada radiasi eksternal tidak ada zat radioaktif yang dimasukkan ke dalam tubuh. y Radiasi internal (AFL): digunakan sebuah selang kecil yang mengandung suatu zat radioaktif, yang dimasukkan melalui vagina dan dibiarkan selama beberapa hari. Selama menjalani radiasi internal, penderita dirawat di rumah sakit. 3. Kemoterapi Adalah pemberian obat untuk membunuh sel kanker. Kemoterapi merupakan terapi sistemik yang menyebar keseluruh tubuh dan mencapai sel kanker yang telah menyebar jauh atau metastase ke tempat lain.

A. Tujuan Kemoterapi

Kemoterapi bertujuan untuk : (1) Membunuh sel-sel kanker. (2) Menghambat pertumbuhan sel-sel kanker. (3) Meningkatkan angka ketahanan hidup selama 5 tahun. B. Jenis kemoterapi: 1) Terapi adjuvan Kemoterapi yang diberikan setelah operasi, dapat sendiri atau bersamaan dengan radiasi, dan bertujuan untuk membunuh sel yang telah bermetastase. 2) Terapi neoadjuvan Kemoterapi yang diberikan sebelum operasi untuk mengecilkan massa tumor, biasanya dikombinasi dengan radioterapi. 3) Kemoterapi primer Digunakan sendiri dalam penatalaksanaan tumor, yang kemungkinan kecil untuk diobati, dan kemoterapi digunakan hanya untuk mengontrol gejalanya. 4) Kemoterapi induksi Digunakan sebagai terapi pertama dari beberapa terapi berikutnya. 5) Kemoterapi kombinasi Menggunakan 2 atau lebih agen kemoterapi. C. Cara Pemberian Kemoterapi (1) Per oral Beberapa jenis kemoterapi telah dikemas untuk pemberian peroral, diantaranya chlorambucil dan etoposide (VP-16). (2) Intra-muskulus Pemberian ini relatif lebih mudah dan sebaiknya suntikan tidak diberikan pada lokasi yang sama dengan pemberian dua-tiga kali berturut-turut. Yang dapat diberikan secara intra-muskulus antara lain bleomicin dan methotreaxate. (3) Intravena Pemberian ini dapat diberikan secara bolus perlahan-lahan atau diberikan secara infus (drip). Cara ini merupakan cara pemberian kemoterapi yang paling umum dan banyak digunakan. (4) Intra arteri Pemberian intra arteri jarang dilakukan karena membutuhkan sarana yang cukup banyak, antara lain, alat radiologi diagnostik, mesin, atau alat filter, serta memerlukan keterampilan tersendiri.

(5) Intra peritoneal Cara ini juga jarang dilakukan karena membutuhkan alat khusus (kateter intraperitoneal) serta kelengkapan kamar operasi karena pemasangan perlu narkose. D. Cara Kerja Kemoterapi Suatu sel normal akan berkembang mengikuti siklus pembelahan sel yang teratur. Beberapa sel akan membelah diri dan membentuk sel baru dan sel yang lain akan mati. Sel yang abnormal akan membelah diri dan berkembang secara tidak terkontrol yang pada akhirnya akan terjadi suatu massa yang disebut tumor. Siklus sel secara sederhana dibagi menjadi 5 tahap: 1. Fase G0: Fase istirahat 2. Fase G1: Sel siap membelah diri yang diperantarai oleh beberapa protein penting untuk bereproduksi. Berlangsung 18-30 jam 3. Fase S: DNA sel akan dicopy,18-20 jam 4. Fase G2: Sintesa sel terus berlanjut,2-10 jam 5. Fase M: sel dibagi menjadi 2 sel baru,30-60 menit Siklus sel sangat penting dalam kemoterapi sebab obat kemoterapi mempunyai target dan efek merusak bergantung pada siklus selnya. Obat kemoterapi aktif pada saat sel bereproduksi, sehingga sel tumor yang aktif merupakan target utama dari kemoterapi. Namun, efek samping obat kemoterapi yaitu dapat mempengaruhi sel yang sehat.

E. Persiapan Kemoterapi Darah tepi : HB, Leukosit, hitung jenis, trobosit.

Fungsi hepar : bilirubin, SGOT, SGPT, alkali fosfatase. Fungsi ginjal : ureum, kreatinin, dan creatinine clearance test (bila serum kreatinin meningkat). Audiogram (terutama pada pemberian cis-platinum). EKG (terutama pemberian adriamycin, epirubicin). F. Syarat Pemberian Kemoterapi (1) Syarat yang harus dipenuhi Keadaan umum cukup baik. Penderita mengerti tujuan pengobatan dan mengetahui efek samping yang akan terjadi. Faal ginjal dan hati baik. Diagnosis histopatologik.

Jenis kanker diketahui cukup sensitif terhadap kemoterapi. Riwayat pengobatan (radioterapi atau kemoterapi) sebelumnya. Pemeriksaan laboratorium menunjukkan Hb > 10 gr%, leukosit > 5000/mm3 , trombosit > 150.000/mm3.

(2) Syarat yang harus dipenuhi oleh pemberi pengobatan. 1) Mempunyai pengetahuan kemoterapi dan menejemen kanker pada umumnya Sarana laboratorium yang lengkap.

G. Efek samping: Pada kulit. Alopesia. Berbagai kelainan kulit lain. 2) Gangguan di mukosa. Stomatitis. Enteritis yang menyebabkan diare. Sistitis hemoragik. Proktitis 3) Pada saluran cerna. Anoreksia. Mual muntah. 4) Depresi sumsum tulang. Pansitopenia atau anemia. Leukopenia. Trombositopenia. 5) 6) Menurunnya imunitas. Gangguan organ. Gangguan faal hati. Gangguan pada miokard. Fibrosis paru. Ginjal. 7) Gangguan pada saraf. Neuropati. Tuli. Letargi. 8) 9) Penurunan libido. Tidak ada ovulasi pada wanita.

2.1.5

Kemoterapi pada Kanker Endometrium Adjuvan AP (Doxorubicin 50-60 mg/m2,

Cisplatinum 60 mg/m2 dengan interval 3 minggu) Kemoradiasi Cis-platinum 20-40 mg/m2 setiap

minggu (5-6 minggu) Xelloda 500-1000mg/hari (oral) Gemcitabine 300mg/m2 Paclitacel 60-80 mg/m2, setiap minggu (5-6 minggu) Docetaxel 20 mg/m2setiap minggu (5-6 minggu)

Peran kemoterapi dalam pengobatan kanker endometrium sedang dalam penelitian clinical trial fase II . Kemoterapi yang dipakai antara lain Daxorubicin, golongan platinum, fluorouracil, siklofosfamid, ifosfamid, dan paclitaxel. Hasil penelitia menunjukkan kanker endometrium pasca operasi yang diikuti kemoterapi kombinasi memiliki angka survival lebih tinggi.Berikut ini rekomendasi pemberian kemoterapi: Karakteristik penderita Tumor stadium lanjut atau rekuren Rekomendasi Kemoterapi (cisplatin/doxorubicin/paclitaxel) progestin atau

Tumor stadium lanjut atau rekuren dengan Hormonal therapy (oral reseptor positif dan/atau grade 1 atau 2 magestrol asetat) Tumor stadium III-IVA Operasi diikuti kemoterapi

Pendahuluan