Gel Ingenol Mebutate untuk Keratosis Actinic

ABSTRAK

Latar Belakang

Keratosis actinic merupakan prekursor umum dari sun-related karsinoma sel skuamosa.

Mengobati keratosis actinic dan kulit di sekitarnya (yaitu area terapi) dapat menghindari

terjadinta keratosis klinis dan subklinis. Terapi topikal saat ini membutuhkan waktu berminggu-

minggu hingga berbulan-bulan. Kami meneliti efektifitas dan keamanan dari sebuah terapi

topical untuk keratosis actinic, gel ingenol mebutate (0.015% untuk wajah dan kulit kepala dan

0.05% untuk badan dan ekstremitas.

Metode

Pada empat penelitian multisenter, randomized, double-blind, kami secara acak memilih pasien

dengan keratosis actinic pada wajah atau kulit kepala atau badan atau ekstremitas untuk

menerima ingenol mebutate atau placebo, diaplikasikan sendiri pada area seluas 25 cm² sekali

sehari selama 3 hari berturut-turut untuk lesi pada wajah atau kulit kepala atau selama 2 hari

berturut-turut untuk lesi pada badan dan ekstremitas. Penyembuhan sempurna (outcome primer)

dinilai pada 57 hari, dan reaksi lokal diukur secara kuantitatif.

Hasil

Pada analisis terhadap kedua penelitian yang melibatkan wajah dan kulit kepala, angka

penyembuhan sempurna lebih tinggi pada penggunaan ingenol mebutate daripada placebo

(42.2% vs. 3.7%, P<0.001). Reaksi lokal mencapai puncaknya pada hari ke-4, dengan nilai

komposit maksimum rata-rata 9.1 pada skala local-skin-response (berkisar dari 0-4 untuk 6 jenis

reaksi, dengan nilai komposit 0 sampai 24, dimana nilai yang lebih tinggi menunjukkan reaksi

yang lebih parah), dengan cepat berkurang pada hari ke-8, dan terus berkurang, mencapai nilai

baseline pada hari ke-29. Pada analisis terhadap kedua penelitian yang melibatkan badan dan

ekstremitas, angka penyembuhan sempurna juga lebih tinggi pada penggunaan ingenol mebutate

daripada placebo (34.1% vs. 4.7%, P<0.001). Reaksi lokal mencapai puncaknya antara hari ke-3

dan ke-8 dan menurun dengan cepat, mencapai nilai baseline pada hari ke-29, dengan nilai

maksimum rata-rata 6.8. Kejadian luar biasa secara keseluruhan ringan sampai sedang dalam

intensitas dan sembuh tanpa kekambuhan.

Kesimpulan

Gel ingenol mebutate diaplikasikan secara topikal selama 2 sampai 3 hari efektif untuk

pengobatan keratosis actinic. (Funded by LEO Pharma; ClinicalTrials.gov numbers,

NCT00742391, NCT00916006, NCT00915551, dan NCT00942604).

Keratosis actinic merupakan lesi premaligna yang banyak ditemukan pada populasi kulit

putih di seluruh dunia. Di Amerika Serikat, bentuk terapi lesion-directed untuk keratosis actinic

adalah cryosurgery, namun demikian terapi ablative lokal lainnya juga digunakan. Selain

tingginya kemungkinan terdapat bekas luka, angka kejadian rekurensi tinggi dengan

menggunakan beberapa pendekatan terapi tersebut. Pengobatan lain untuk keratosis actinic

diaplikasikan pada seluruh area kulit yang rusak karena paparan matahari, dan banyak penelitian

telah menunjukkan kedaruratan dari keratosis actinic yang visible secara klinis setelah aplikasi.

Terapi ini termasuk imiquimod, fluorouracil, diclofenac, dan terapi fotodinamik. Kelamahan dari

terapi topical yang sekarang tersedia meliputi durasi pengobatan yang lama dan kejadian reaksi

lokal yang diperpanjang, dimana dapat berlanjut menjadi ketidakpatuhan terhadap terapi. Secara

spesifik, berbagai formulasi imiquimod harus diaplikasikan selama beberapa periode minggu

hingga bulan, fluorouracil selama beberapa minggu, dan diclofenac selama beberapa bulan.

Ingenol mebutate (LEO Pharma), macrocyclic diterpene ester, merupakan zat aktif dari

tumbuhan Euphorbia peplus, yang telah lama digunakan sebagai pengobatan tradisional untuk

lesi kulit secara umum, termasuk lesi ganas. Penelitian preklinis telah menunjukkan bahwa

ingenol mebutate merupakan efektor pleiotropik yang menginduksi terjadinya kematian sel

secara cepat dan langsung dan respon imun yang dimediasi oleh aktivasi spesifik dari protein

kinase C delta, termasuk ledakan oksidatif neutrophil-mediated dan penyembuhan tumor.

Penelitian terkini dilakukan untuk mengevaluasi efektivitas dan keamanan dari gel ingenol

mebutate, dibandingkan dengan gel placebo, diberikan sebanyak satu kali dalam sehari selama 2

sampai 3 hari berturut-turut pada area dimana terdapat keratosis actinic seluas 25 cm².

METODE

Rancangan Penelitian

Penelitian pada empat multisenter, randomized, parallel-group, double blind dan placebo-

controlled, pasien dengan keratosis actinic dipilih secara acak untuk menerima gel ingenol

mebutate atau placebo yang diaplikasikan sendiri. Kriteria inklusi meliputi usia minimal 18

tahun dan terdapatnya empat dari delapan keratosis actinic tipikal, visible dan discrete secara

klinis dalam area seluas 25 cm² pada wajah atau kulit kepala atau badan atau ekstremitas. Wanita

dengan potensi kehamilan harus menggunakan kontrasepsi yang efektif. Penelitian tersebut

dilakukan antara September 2008 dan Februari 2009 (PEP005-014), Juni dan September 2009

(PEP005-016 dan PEP005-025), dan Juli dan Oktober 2009 (PEP005-028).

Pasien dieksklusikan dari penelitian jika area target pengobatan berjarak 5 cm dari luka

yang belum sembuh sempurna atau 10 cm dari kecurigaan karsinoma sel basal atau karsinoma

sel skuamosa, jika mereka telah menerima pengobatan gel ingenol mebutate sebelumnya, atau

jika pada area target pengobatan terdapat lesi hipertrofik dan hiperkeratotik, kornifikatum, atau

lesi yang tidak memberikan respon terhadap cryosurgery berulang. Kriteria eksklusi tambahan

yaitu penggunaan medikasi atau terapi lain yang dapat mempengaruhi evaluasi dari area

pengobatan (e.g. medikasi topical, penggelap kulit, medikasi imunosupresif, agen

imunomodulasi, obat-obatan sitotoksik, fototerapi ultraviolet B, terapi lain untuk keratosis

actinic atau retinoid oral).

Pasien yang terdaftar dengan keratosis actinic pada wajah atau kulit kepala dipilih secara

acak untuk menerima gel ingenol mebutate 0.015% atau gel placebo agar diaplikasikan sendiri

pada area seluas 25 cm² sekali sehari selama 3 hari berturut-turut; pasien dengan keratosis actinic

pada badan dan ekstremitas dipilih secara acak untuk menerima gel ingenol mebutate 0.05% atau

gel placebo agar diaplikasikan sendiri pada area seluas 25 cm² sekali sehari selama 2 hari

berturut-turut. Pasien dinilai untuk keamanan pada hari ke-3 (jika lesi pada badan dan

ekstremitas) atau hari ke-4 (jika lesi pada wajah atau kulit kepala), 8, 15, 29, dan 57, dan mereka

juga dinilai untuk efektifitas pada baseline dan pada hari ke- 57. Dalam kedua penelitian yang

melibatkan lesi di wajah dan kulit kepala dan pada satu dari dua penelitian yang melibatkan lesi

di badan dan ekstremitas, pasien yang mengalami penyembuhan sempurna diikuti selama 12

bulan tambahan untuk menilai durabilitas dari respon dan kejadian luar biasa.

Evaluasi Penelitian

Hasil akhir primer adalah penyembuhan sempurna dari semua keratosis actinic yang

tampak secara klinis dalam area target pengobatan pada hari ke-57. Penyembuhan parsial pada

hari ke-57, didefinisikan sebagai reduksi 75% atau lebih dari jumlah keratosis actinic yang

tampak secara klinis dalam area target pengobatan, merupakan hasil efektifitas sekunder. Hasil

sekunder tambahan, yang tidak dispesifikasikan dalam protocol, adalah persentase perubahan

dari baseline dalam hal jumlah total keratosis actinic. Hasil-hasil tersebut dievaluasi oleh peneliti

yang memeriksa area pengobatan yang telah dipilih pada pasien pada setiap kunjungan. Peneliti,

personalia situs penelitian, dan pasien tidak mengetahui pilihan kelompok penilitian.

Hasil dari keamanan termasuk didalamnya kejadian luar biasa; reaksi lokal, dievaluasi

sesuai skala yang telah dispesifikasikan sebelumnya; dan pigmentasi dan skaring pada area

pengobatan. Sebagaimana pada semua pengobatan topical untuk keratosis actinic, reaksi lokal

telah diharapkan dan dicatat secara kuantitatif menggunakan skala penilaian local-skin-response

dengan petunjuk fotografik untuk memastikan pelaporan yang seragam. Skala tersebut berkisar

dari 0 sampai 4 (dimana angka yang tinggi menunjukkan tingkat yang lebih parah) untuk 6

respon berikut ini: eritem, skuama, krusta, edema, vesikel atau pustule, dan erosi atau ulkus.

Nilai komposit local-skin-response adalah hasil dari penjumlahan dari enam nilai individual yang

dilaporkan pada setiap kunjungan untuk masing-masing pasien (nilai maksimal komposit, 24).

Pandangan Umum Penelitian

Protokol penelitian disetujui oleh dewan institusi pada setiap sentra yang berpartisipasi.

Pasien memberikan persetujuan tertulis dan setuju memperbolehkan pengambilan gambar dari

area pengobatan yang dipilih. Penelitian dirancang oleh peneliti dengan masukan dari pemberi

sponsor (Peplin), dan data diambil oleh peneliti. Data dari penilitian individual dianalisis oleh

LEO Pharma, dan kumpulan data dianalisis oleh salah satu penulis industry. Penulis pertama dan

kedua menilai tingkat keakuratan dari data dan analisis dan fidelitas dari protocol penelitian.

Semua penulis menulis bagian-bagian dari salinan pertama manuskrip, yang kemudian

dikombinasikan dan dikaji ulang oleh mereka semua, dengan bantuan editorial oleh ProHealth,

dimana pembayarannya diberikan oleh LEO Pharma. Semua penulis memutuskan untuk

mengajukan manuskrip agar dipublikasikan. Protokol penelitian dapat ditemukan bersama

dengan teks penuh dari artikel ini di NEJM.org.

Analisa Statistik

Data individual pasien dari kedua penelitian yang melibatkan lesi pada wajah atau kulit

kepala dikumpulkan, sebagaimana data dari kedua penelitian yang melibatkan lesi pada badan

atau ekstremitas, dan semua analisis dilakukan menggunakan software SAS, versi 9.1.3 (SAS

Institute). Model logistic-regression digunakan untuk perbandingan hasil efektifitas primer dan

sekunder antar kelompok pada kedua kumpulan data, dengan kelompok terapi, penelitian, dan

lokasi anatomis saling berkaitan. Model main-effect tersebut digunakan karena model logistic-

regression yang didalamnya terdapat interaksi tidak menunjukkan bukti adanya hubungan antara

kedua penelitian dan pemilihan kelompok atau lokasi anatomis dan lokasi anatomis pada kedua

kumpulan data. Data dari masing-masing keempat penelitian juga dianalisa secara tersendiri, dan

hasilnya sesuai dengan hasil kumpulan, seperti ditunjukkan dalam Supplementary Appendix,

terdapat di NEJM.org.

Pada seluruh penelitian, pengacakan dilakukan secara sentral dan distratifikasikan sesuai

dengan situs penelitian dan lokasi anatomis, karena angka respon dapat berbeda berdasarkan

lokasi dari pemilihan area pengobatan. Skema pengacakan yang dinamis dengan menggunakan

pendekatan biased-coin digunakan dalam penelitian pertama untuk mendapatkan rasio 1:1 antara

kelompok-kelompok penelitian. Untuk tiga penelitian berikutnya, digunakan skema pengacakan

sederhana agar mendapatkan rasio 1:1.

HASIL

Pasien

Semua pasien mengidentifikasikan diri sebagai kulit putih, dan mayoritas memiliki jenis

kulit tipe I sesuai Fitzpatrick (selalu terbakar, tidak pernah menjadi lebih gelap) atau tipe II

(mudah terbakar, dapat menjadi gelap minimal). Usia rata-rata dari seluruh pasien pada populasi

keempat penelitian adalah 65.1 tahun. Kira-kira separuh jumlah pasien (44.4 sampai 53.5%) pada

semua kelompok penelitian memiliki riwayat genasan kulit. Lebih dari 75% pasien pada semua

kelompok penelitian telah menerima cryoterapi, dan pada persentase yang lebih sedikit telah

menerima terapi menggunakan imiquimod atau fluorourasil topical. Pada kelompok terapi aktif

dan placebo tidak terdapat perbedaan yang bermakna dalam hal lokasi geografis, usia, jenis

kelamin, tipe kulit Fitzpatrick, jumlah lesi awal, ada atau tidaknya riwayat keganasan kulit atau

penggunaan terapi lain (lihat pada Supplementary appendix).

Jumlah total 547 pasien terdaftar dalam kedua penelitian yang melibatkan lesi pada wajah

atau kulit kepala, dimana 277 dipilih secara acak untuk menerima gel ingenol mebutate dan 270

menerima placebo (Gambar 1). Sebanyak 3 pasien (1.1%) dari kelompok ingenol mebutate tidak

melanjutkan penelitian pada tahap awal: 1 mengalami kejadian luar biasa (rasa terbakar, nyeri

pada mata, dan edema periorbital yang berkaitan dengan medikasi penelitian) dan 2 lainnya

mengundurkan diri dari persetujuan. Pada kelompok placebo, 8 pasien (3.0%) tidak melanjutkan

penelitian pada tahap awal: 6 diantaranya mengundurkan diri dari persetujuan, 1 mengalami

kejadian luar biasa (trauma multiple yang tidak berkaitan dengan medikasi penelitian), dan 1

mengalami deviasi dari protocol (Gambar 1, dan Supplementary Appendix). Pada kelompok

ingebol mebutate, 269 dari 274 pasien dari populasi keamanan (98.2%) patuh kepada dosis 3

hari; 3 pasien (1.1%) hanya mengaplikasikan dosis pertama, dan 2 (0.7%) hanya

mengaplikasikan dosis pertama dan kedua. Semua 271 pasien dari populasi keamanan pada

kelompok placebo( termasuk 1 pasien dari kelompok ingenol mebutate yang secara tidak sengaja

diberi placebo) menggunakan gel placebo selama 3 hari berturut-turut.

Pada penelitian yang melibatkan lesi pada badan dan ekstremitas, 458 pasien terdaftar;

226 dipilih untuk menerima gel ingenol mebutate dan 232 menerima placebo (Gambar 1). Enam

pasien (2.7%) dari kelompok ingenol mebutate tidak melanjutkan penelitian pada tahap awal: 2

diantaranya mengalami kejadian luar biasa (fraktur servikal dan eksaserbasi spondilostenosis,

dimana keduanya dianggap tidak berkaitan dengan medikasi penelitian), 2 melanggar protocol, 1

terlepas dari pengawasan, dan 1 dipindahkan. Pada kelompok placebo, 5 pasien (2.2%) tidak

melanjutkan penelitian pada tahap awal: 2 mengalami kejadian luar biasa (infark miokard akut

dan terluka karena jatuh, dimana keduanya dianggap tidak berkaitan dengan medikasi

penelitian), 1 mengundurkan diri dari persetujuan, 1 melanggar protocol, dann 1 dipindahkan

(Gambar 1 dan Supplementary Appendix). Dari 225 pasien pada kelompok ingenol mebutate,

222 (98.7%) mengaplikasikan medikasi selama 2 hari, dan seluruh pasien pada kelompok

placebo mengaplikasikan selama 2 hari.

Efektifitas

Wajah dan Kulit Kepala

Pada kelompok ingenol mebutate, 42.2% dari pasien mengalami penyembuhan sempurna

dari keratosis actinic pada area pengobatan di hari ke-57, dibandingkan dengan 3.7% pasien pada

kelompok placebo (P<0.001). Penyembuhan parsial ditemukan pada 63.9% pasien pada

kelompok ingenol mebutate, dibandingkan dengan 7.4% pada kelompok placebo (P<0.001).

Terdapat reduksi median sebesar 83% sejak awal dalam jumlah keratosis actinic pada pasien

yang menerima ingenol mebutate, dibandingkan dengan 0% pada pasien yang menerima placebo

(Gambar 2A). Kami memperhitungkan bahwa jumlah pasien yang perlu diberikan pengobatan

ingenol mebutate agar mencapai penyembuhan sempurna pada 1 pasien adalah 2.6, sedangkan

untuk penyembuhan parsial, angka yang diperlukan adalah 1.8. Dalam pengamatan lanjutan yang

melibatkan 108 pasien yang telah menerima ingenol mebutate dan lesinya telah sembuh

sempurna pada hari ke-57, sebuah rata-rata 87.2% dari jumlah lesi pada area pengobatan tidak

kambuh hingga 12 bulan berikutnya; terbentuk satu atau lebih lesi baru atau kambuh pada area

pengobatan pada 53.9% pasien (95% confidence interval [CI], 44.6 sampai 63.7).

Badan dan Ekstremitas

Penyembuhan sempurna terjadi pada 34.1% pasien yang menerima gel ingenol mebutate

0.05%, dibandingkan dengan 4.7% pada pasien yang menerima placebo (P<0.001).

Penyembuhan parsial terjadi pada 49.1% pasien kelompok ingenol mebutate, dibandingkan

dengan 6.9% pada kelompok placebo (P<0.001). Persentase reduksi median sejak awal dalam

jumlah keratosis actinic adalah 75% pada pasien yang menerima ingenol mebutate, dibandingkan

dengan 0% pada pasien yang menerima placebo (Gambar 2B). Kami memperhitungkan bahwa

jumlah pasien yang perlu diberikan pengobatan ingenol mebutate agar mencapai penyembuhan

sempurna pada 1 pasien adalah 3.4, sedangkan untuk penyembuhan parsial, angka yang

diperlukan adalah 2.4. Dalam pengamatan lanjutan yang melibatkan 38 pasien yang telah

menerima ingenol mebutate dan lesinya telah sembuh sempurna pada hari ke-57, sebuah rata-rata

85.1% dari jumlah lesi pada area pengobatan tidak kambuh hingga 12 bulan berikutnya;

terbentuk satu atau lebih lesi baru atau kambuh pada area pengobatan pada 50% pasien (95% CI,

35.5 sampai 66.6).

Penelitian Individual

Masing-masing dari keempat penelitian menunjukkan hasil yang sangat bermakna dalam

hal efektifitas primer (P<0.001) (lihat Supplementary Appendix). Sebuah analisis sensitifitas

dilakukan terhadap setiap penelitian menunjukkan hasil yang hamper sama (P<0.001). Pada

analisis sensitifitas, semua pasien yang menerima ingenol mebutate yang terlewatkan pada

kunjungan hari ke-57 atau tidak dievaluasi saat kunjungan tersebut (i.e. dievaluasi sebelum hari

ke-51 atau setelah hari ke-84) diklasifikasikan dalam tidak mengalami penyembuhan sempurna

pada hari ke-57, dan semua pasien pada kelompok placebo yang tidak dievaluasi pada kunjungan

hari ke-57 diklasifikasikan dalam mengalami penyembuhan sempurna.

Keamanan

Wajah dan Kulit Kepala

Rata-rata (+SD) nilai komposit local-skin-response maksimal untuk pasien yang

menerima ingenol mebutate adalah 9.1±4.1, dibandingkan dengan 1.8±1.6 pada pasien yang

menerima placebo. Nilai komposit local-skin-response maksimal lebih besar daripada nilai saat

awal ditemukan pada 97.8% pasien yang menerima ingenol mebutate dan pada 35.8% pasien

yang menerima placebo. Pada pasien kelompok ingenol mebutate, nilai komposit mencapai

puncaknya pada hari ke-4 kemudian menurun setelah itu (Gambar 3). Lebih dari dua per tiga

pasien yang menerima ingenol mebutate (69.7%) memiliki nilai local-skin-response 3 atau lebih

untuk eritem, dibandingkan hanya 2.2% dari mereka yang menerima placebo; minoritas pasien

yang menerima ingenol mebutate memiliki nilai 3 atau lebih untuk skuama, krusta, edema,

vesikel atau pustule, erosi atau ulkus. Gambar 4A menunjukka reaksi lokal pada seorang pasien

yang mewakilkan, dimana nilainya mencapai puncak pada hari ke-8 dan mulai membaik pada

kunjungan hari ke-15, dengan nilai lebih rendah daripada baseline pada akhir pengamatan.

Terdapat perubahan pigmentsi dan skaring yang sangat minimal pada kedua kelompok

penelitian. Dari semua kejadian luar biasa yang muncul selama penelitian pada kelompok

ingenol mebutate, kondisi situs aplikasi sering dilaporkan (pada 52 dari 274 pasien [19.0%], vs. 7

dari 271 [2.6%] yang menerima placebo) (Tabel 1). Kondisi situs aplikasi yang paling sering

dilaporkan oleh pasien yang menerima gel ingenol mebutate adalah nyeri (13.9%), pruritus

(8.0%), dan iritasi (1.8%). Satu pasien (0.4%) pada setiap kelompok penelitian mengalami 1 atau

lebih kejadian luar biasa yang mengakibatkan tidak dilanjutkannya penelitian. Tidak ada

kejadian luar biasa yang serius yang berhubungan dengan pengobatan dalam penelitian ini.

Badan dan Ekstremitas

Nilai komposit rata-rata local-skin-response maksimal pada pasien yang menerima

ingenol mebutate adalah 6.8±3.5, dibandingkan dengan 1.6±1.5 pada pasien yang menerima

placebo. Nilai komposit local-skin-response maksimal lebih tinggi daripada nilai awal pada

96.4% pasien yang menerima ingenol mebutate dan 31.0% yang menerima placebo. Nilai

komposit maksimum pada kelompok ingenol mebutate muncul pada hari ke-3 pada 55.1%

pasien, pada hari ke-8 pada 32.4%, dan pada hari ke-15 pada 8.4%. Mayoritas pasien yang

menerima ingenol mebutate memiliki nilai 2 atau lebih untuk eritem, 2 atau lebih untuk skuama,

1 atau lebih untuk krusta, dan 1 atau lebih untuk edema. Vesikel atau pustule derajat apapun

muncul pada 43.6% pasien pada kelompok ingenol mebutate, dan erosi atau ulkus muncul pada

25.8%. Gambar 3 menunjukkan nilai komposit local-skin-response rata-rata dari waktu ke waktu.

Terdapat perubahan pigmentasi dan skaring yang minimal pada kedua kelompok

penelitian. Gambar 4B menunjukka area pengobatan pada salah satu pasien sebelum pemberian

gel ingenol mebutate dan pada akhir penelitian. Dari semua kejadian luar biasa yang muncul

selama penelitian pada kelompok ingenol mebutate, kondisi situs aplikasi sering dilaporkan

(pada 27 dari 225 pasien [12.0%], vs. 6 dari 232 [2.6%] yang menerima placebo) (Tabel 1).

Kondisi situs aplikasi yang paling sering dilaporkan oleh pasien kelompok ingenol mebutate

adalah pruritus (8.4%), iritasi (3.6%), dan nyeri (2.2%). Tidak terdapat kejadian luar biasa yang

serius yang berkaitan dengan pengobatan dalam penelitian ini.

DISKUSI

Agar sukses dalam perencanaan klinis, terapi topical untuk keratosis actinic yang

diaplikasikan oleh pasien harus aman, efektif dan mudah untuk digunakan. Dalam penelitian

kami, gel ingenol mebutate efektif untuk mengobati keratosis actinic dengan konsentrasi 0.015%

diaplikasikan satu kali dalam sehari selama 3 hari berturut-turut pada wajah atau kulit kepala dan

dengan konsentrasi 0.05% diaplikasikan satu kali dalam sehari selama 2 hari berturut-turut pada

badan atau ekstremitas.

Beberapa terapi lain disetujui untuk mengobati keratosis actinic. Pada salah satu

penelitian, 3.0% gel diclofenac diaplikasikan 2 kali sehari selama 60 hari menghasilkan

penyembuhan sempurna pada area target pengobatan pada 33% pasien, dibandingkan 10% pada

pasien yang menerima placebo. Jika agen diaplikasikan 2 kali sehari selama 90 hari,

penyembuhan sempurna terjadi pada 50% situs, dibandingkan 20% dengan placebo. Krim

imiquimod 5% yang diaplikasikan 2 kali dalam seminggu selama 16 minggu menghasilkan

penyembuhan sempurna pada 45.1% dari area target, dibandingkan dengan 3.2% pada yang

menerima placebo. Imiquimod 2.5% dan 3.75% dibandingkan dengan placebo dimana

diaplikasikan harian selama siklus 2 minggu, dengan penghentian selama 2 minggu diantara 2

siklus pengobatan. Angka kesembuhan sempurna pada situs target adalah 30.6%, 35.6%, dan

6.3% dengan menggunakan imiquimod 2.5%, imiquimod 3.75%, dan placebo, secara berturut-

turut. Pada penelitian lain, krim fluorouracil 0.5% diaplikasikan harian selama 1, 2, atau 4

minggu menghasilkan penyembuhan sempurna pada 26.3% pasien yang diterapi selama 1

minggu, 19.5% pada mereka yang diterapi selama 2 minggu, dan 47.5% pada mereka yang

diterapi selama 4 minggu, dibandingkan dengan kesembuhan pada 3.4% pasien yang menerima

placebo sampai selama 4 minggu. Sebagai tambahan, krim fluorouracil 5%, cryotherapy, dan

metode abaltif lainnya telah tersedia selama bertahun-tahun dan juga sangat efektif. Keuntungan

utama dari terapi menggunakan ingenol mebutate adalah derajat efektifitas yang hamper sama

dapat dicapai hanya dengan penggunaan selama dua atau tiga hari.

Dua keuntungan yang jelas tampak didapatkan dari pemaparan terhadap ingenol mebutate

yang pendek. Keuntungan pertama adalah resolusi reaksi lokal yang relatif cepat. Pada wajah

atau kulit kepala, dimana iritasi paling tampak, nilai local-skin-response mencapai puncaknya

pada kunjungan hari ke-4; nilai tersebut menurun dengan cepat setelah itu, dan reaksi lokal

hampir sembuh pada kunjungan hari ke-15. Kedua, durasi pengobatan yang pendek dapat

menghasilkan kepatuhan terhadap pengobatan (>98%), yang mendukung efektifitas dari ingenol

mebutate. Banyak pasien mengalami kesulitan untuk patuh kepada pengobatan yang sekarang

tersedia dimana berlangsung selama 1 sampai 4 bulan, yang dapat berakhir dengan efektifitas

yang lebih rendah dalam kenyataan daripada didalam penelitian yang terpantau. Kegagalan

respon terhadap terapi menggunakan imiquimod dan fluorouracil dapat disebabkan kegagalan

untuk menyelesaikan pengobatan.

Terdapat keterbatasan dalam penelitian ini. Pertama, reaksi lokal membatasi kebutaan

dalam penelitian ini. Kedua, pengobatan dibatasi pada area target seluas 25 cm². Pengobatan

terhadap area target seluas ini telah menjadi dasar persetujuan dari beberapa terapi baru untuk

keratosis actinic. Ketiga, penelitian ini juga melarang pengulangan terapi dan penggunaan terapi

lain secara bersamaan; penelitian selanjutnya diperlukan untuk menilai resiko dan keuntungan

dalam mengobati area yang lebih luas, menggunakan terapi multiple pada area yang sama, dan

menggunakan terapi kombinasi. Data dari keempat penelitian terkendali ini memberikan bukti

bahwa gel ingenol mebutate merupakan terapi yang efektif untuk keratosis actinic pada kepala

dan badan, dengan reaksi lokal yang secara umum berintensitas rendah hingga sedang dan

berdurasi pendek.

JOURNAL READING

GEL INGENOL MEBUTATE UNTUK KERATOSIS ACTINIC

OLEH:Serena Rima Maria Wykes

04711074

PEMBIMBING: Dr. Trijanto Agoeng N., M.Kes., Sp. KK.

ILMU KESEHATAN KULIT DAN KELAMINRUMAH SAKIT UMUM DAERAH WONOSARI

WONOSARI2012