EVALUASI PERBANDINGAN EFEKTIVITAS DAN KEAMANAN AMOROLFINE

TOPIKAL DAN CLOTRIMAZOL TOPIKAL PADA PENGOBATAN TINEA

CORPORIS

ABSTRAK

Latar Belakang : Tinea corporis adalah dermatofitosis superfisial yang umum dijumpai di negara-negara

tropis. Molekul obat terbaru terus-menerus diperkenalkan untuk pengobatannya. Clotrimazole topikal telah

digunakan sebagai pengobatan untuk kondisi ini untuk waktu yang lama. Amorolfine adalah obat yang

relatif baru diperkenalkan untuk pengobatan topikal pada kondisi ini.

Tujuan : Untuk menilai efektivitas dan keamanan amorolfine krim 0,25% pada pasien dengan tinea

corporis, dibandingkan dengan krim clotrimazole 1% .

Bahan dan Metode :Pasien yang menunjukan gejala tinea corporis dilakukan pemeriksaan penunjang

untuk menentukan adanya hifa jamur. Pasien secara acak dibagi menjadi dua kelompok: satu kelompok

mendapatkan pengobatan dengan amorolfine dan kelompok lain mendapat terapi clotrimazole. Durasi

pengobatan selama 4 minggu dan durasi penelitian adalah selama 8 minggu. Evaluasi dilakukan dengan

menggunakan parameter klinis standar pada hari 1, hari ke-14, hari ke-28 dan tindak lanjut pada hari 56.

Efek samping juga dicatat. Pengolahan data dilakukan di Excel datasheet dan dianalisis dengan EpiInfo

2002. Uji Chi-square dan t-test digunakan sesuai dengan jenis data.

Hasil : Pasien dari kedua kelompok terlebih dahulu dilakukan pencocokan dalam hal profil demografis

mereka. Analisis data yang dikumpulkan menunjukkan perbaikan yang signifikan pada kedua kelompok,

menunjukkan bahwa kedua obat adalah agen efektif dalam infeksi tinea corporis. Antara kelompok

perbandingan dari mycological cure rate dan perbaikan klinis tidak menunjukkan perbedaan yang

signifikan.

Kesimpulan : Amorolfine 0,25% krim ditemukan aman dan efektif, seperti clotrimazole, bila digunakan

secara topikal pada tinea corporis.

PENDAHULUAN

Dermatofitosis superficial dari kulit dalam bentuk tinea corporis adalah infeksi yang

sangat umum terlihat dalam praktek klinis. Infeksi jamur umumnya terjadi di negara-

negara tropis dengan iklim panas dan lembab seperti India. Dermatofit adalah jamur yang

menginfeksi epidermis pada kulit, rambut dan kuku karena kolonisasi di lapisan keratin.

Dermatofit yang paling umum yang menyebabkan tinea corporis adalah Trichophyton

rubrum, Trichophyton mentagrophytes, Microsporum canis dan Trichophyton tonsurans.

Infeksi Khas memiliki penampilan melingkar yang sering disebut sebagai "kurap".

Sebuah survei yang dilakukan oleh WHO untuk prevalensi infeksi dermatophyta telah

menunjukkan bahwa 20 % orang yang datang untuk meminta pertolongan klinis adalah

penderita infeksi jamur di kulit di seluruh populasi dunia.

Kedua terapi baik topikal maupun sistemik dapat digunakan untuk mengobati infeksi

dermatofit. Terapi topikal umumnya efektif pada tinea corporis yang tidak disertai

kompikasi, dengan luas infeksi yang kecil dan durasi durasi infeksi yang pendek. Setiap

agen topikal yang digunakan untuk infeksi jamur superfisial harus memiliki aktivitas

spektrum luas, angka kesembuhan mikologi tinggi, dosis nyaman, insiden efek samping

rendah dan biaya yang murah. Agen anti jamur imidazole, clotrimazole, telah banyak

digunakan secara topikal untuk pengobatan dermatofitosis superfisial selama lebih dari

25 tahun disertai dengan kepuasan oleh pasien dan dokter. Belum ada laporan resistensi

terhadap obat ini.

Penelitian terbaru untuk pencarian anti jamur yang lebih baik terus dilakukan, baik

sistemik maupun topikal. Beberapa penelitian memperkenalakan molekul obat baru yang

digunakan secara eksklusif untuk tujuan topikal, beberapa digunakan secara sistemik dan

beberapa lainnya digunakan baik sebagai agen sistemik maupun agen topikal topikal.

Baru-baru ini, beberapa agen antijamur yang telah digunakan sebagai agen sistemik atau

dalam bentuk lacquer untuk tinea unguium telah diperkenalkan di pasar dalam bentuk

topikal untuk digunakan dalam tinea corporis.

Amorolfine, turunan morfolina, adalah yang pertama dari kelas obat anti jamur

baru. Mekanisme kerjanya denghambatan biosintesis ergosterol pada membran sel jamur.

Perubahan dalam isi sterol membran menyebabkan perubahan permeabilitas membran

dan gangguan proses metabolisme jamur. Terdapat penelitian mengenai penggunaan

topikal amorolfine pada pasien onikomikosis. Amorolfine dalam krim formulasi telah

diuji keamanan dan efektifitas pada dermatomycoses, meskipun datanya jarang

ditemukan, terutama dari negara India. Dengan demikian , amorolfine telah terlihat

memiliki sifat antijamur, namun data mengenai efektivitas obat ini pada tinea corporis

masih terbatas . Sebuah formulasi topikal amorolfine dalam bentuk krim 0,25 % baru-

baru ini diperkenalkan di pasar India untuk digunakan pada tinea corporis. Penelitian ini

bertujuan untuk menilai efektivitas dan keamanan amorolfine krim 0,25% dibandingkan

dengan clotrimazole krim 1 % sebagai agen anti jamur topikal pada infeksi dermatophyta.

BAHAN DAN METODE

Skrining pasien dan rekrutmen dilakukan di klinik dermatologi, Sekolah Kedokteran

Tropis, Kolkata, yang merupakan rumah sakit perawatan tersier. Secara keseluruhan, 150

pasien dewasa dari kedua jenis kelamin pada kelompok usia 18-65 tahun dengan

diagnosis dermatofitosis dengan klinis ringan sampai sedang, yang memenuhi kriteria

inklusi dan eksklusi dan setuju untuk berpartisipasi, dipilih untuk penelitian. Izin etis

yang diperlukan diperoleh dari komite etika kelembagaan.

Mereka yang memiliki diabetes yang tidak terkontrol, yang terinfeksi HIV atau

menderita infeksi bakteri bersamaan dikeluarkan dari penelitian. Ibu hamil atau menyusui

dan pasien perempuan dari kelompok usia reproduksi berlatih yang sedang menggunakan

kontrasepsi di eksklusi dari penelitian. Mereka yang mendapat pengobatan sistemik dan /

atau topikal agen antijamur selama 1 bulan terakhir juga di ekslusi dari penelitian.

Mereka yang memiliki negatif Scraping kulit untuk jamur dari lesi klinis dicurigai pada

kunjungan awal juga dieksklusi dari penelitian.

Para pasien dibagi menjadi tiga kelompok secara acak. Setiap kelompok dialokasikan

salah antijamur topikal, yaitu, clotrimazole, amorolfine dan anti jamur sistemik lain yang

akan diperkenalkan untuk penggunaan topikal, yang akan diterbitkan nanti.

Desain Penelitian

Penelitian ini adalah penelitian acak terkontrol dengan tiga kelompok pengobatan

paralel. 150 pasien yang dipilih secara acak ditawarkan tiga krim anti jamur yang dua

diantaranya adalah obat percobaan dari penelitian ini, yaitu, amorolfine dan clotrimazole.

Para pasien diinstruksikan untuk mengolesakan krim dua kali sehari selama 4 minggu.

Meskipun amorolfine telah direkomendasikan oleh produsen untuk digunakan sekali

sehari, kami telah merekomendasikan penggunaannya pada pasien studi yaitu dua kali

sehari untuk tujuan menghilangkan evaluasi efektifitas dan efek samping.

Para pasien dijadwalkan untuk pemeriksaan oleh peneliti sebanyak empat kali selama

penelitian. Setelah kunjungan awal, pasien diminta untuk melaporkan lagi pada hari ke-

14, hari ke 28 dan pada hari 56 untuk tindak lanjut dan untuk mencari adanya

kekambuhan. Kami mencoba untuk melakukan single blind study dengan melibatkan

penyidik untuk mengevaluasi pasien selama seleksi dan tindak lanjut, tetapi penyidik

dibutakan terhadap obat yang digunakan oleh pasien.

Obat Penelitian

Amorolfine krim 0,25% dan clotrimazole krim 1% dibagikan kepada pasien sesuai

dengan pengacakan. Penggunaan obat pertama diawasi dan pasien disarankan untuk

menggunakan obat setelahnya sesuai jadwal studi.

Pasien yang terdaftar untuk penelitian tidak diijinkan secara bersamaan

menggunakan anti jamur lain selain obat pada percobaan atau obat oles lainnya. Anti

jamur sistemik dan kortikosteroid juga tidak diizinkan. Tidak ada antihistamin sistemik

diberikan. Mereka diminta untuk menghentikan obat dan melapor di awal penelitian jika

terdapat rasa tidak nyaman.

Penilaian Efektivitas dan Keamanan

Masing-masing pasien penelitian diminta untuk datang ke klinik sebanyak empat kali

selama penelitian . Pada kunjungan pertama, pasien dilakukan pemeriksaan, yang juga

mendapat kunjungan awal jika pasien tidak menerima interaksi obat. Jika tidak,

kunjungan awal terpisah disarankan setelah sesuai periode penarikan dari interaksi obat.

Pada screening awal, riwayat kesehatan menyeluruh diambil dan pemeriksaan klinik

dilakukan untuk menilai kesesuaian mereka untuk berpartisipasi dalam penelitian ini.

Informed consent diperoleh. Kerokan kulit dikumpulkan, dirawat dengan 10 % KOH dan

diperiksa di bawah mikroskop untuk penentuan elemen jamur. Pemeriksaan darah rutin

dilakukan untuk menyingkirkan diabetes atau kondisi co - morbid lainnya pada kasus

tertentu. Obat yang digunakan pada studi ditiadakan untuk berikutnya dilakukan

pengacakan subjek, asalkan semua kriteria inklusi dan eksklusi telah terpenuhi. Para

pasien diinstruksikan untuk mengoleskan krim tipis ke daerah yang terkena dua kali

sehari. Setiap pasien diminta untuk mengisi buku harian penelitian.

Kunjungan kedua adalah pada hari ke-14 ketika pasien diperiksa secara klinis dan

kepatuhan ditentukan dari buku diary penelitian. Efek samping, jika ada, dicatat.

Pemeriksaan mikologi diulang. Dosis kedua dari obat studi ditiadakan jika perlu.

Selama kunjungan ketiga pada hari ke-28, penilaian klinis diulang, kepatuhan

ditentukan, efek samping, jika ada, dicatat dan pemeriksaan mikologi juga dilakukan.

Para pasien diminta untuk tidak memakai obat apapun setelahnya. Kunjungan akhir

penelitian adalah 4 minggu setelahnya, yaitu pada hari ke 56 dari inklusi subjek, untuk

merekam angka kekambuhan, jika ada. Sebuah evaluasi klinis dilakukan ulang dan

pemeriksaan mikologi dilakukan dari daerah yang dirawat.

Perbaikan klinis dinilai berdasarkan parameter efektivitas untuk evaluasi tanda dan

gejala, seperti gatal, eritema dan scaling. Parameter ini dinilai pada 4 skala yang telah

ditentukan dalam bentuk tidak ada, ringan, sedang dan berat. Tingkat kesembuhan

mikologi dipelajari pada pasien dari kedua kelompok. Tidak adanya elemen jamur pada

bahan menggores kulit merupakan dasar penilaian kesembuhan mikologi. Penilaian klinis

secara global dari dokter mengenai efektifitas dan tolerabilitas yang dinilai pada 4 skala

yaitu kurang memuaskan, memuaskan, baik dan sangat baik. Penilaian pasien mengenai

efektifitas dan penerimaan pengobatan dicatat dengan skala yang sama yaitu kurang

memuaskan, memuaskan, baik dan sangat baik .

Analisis Statistik

Efektivitas data dievaluasi untuk subyek yang dilaporkan untuk kunjungan tindak

lanjut pada akhir 4 minggu. Data dimasukan pada program Microsoft Excel Sheet dan

analisis dilakukan pada EpiInfo 2002. Uji Chi-square dan t-test digunakan sesuai dengan

jenis data.

HASIL

Dari keseluruhan pasien yang telah dipilih, setelah dilakukan pengacakan, 48 diberi

krim amorolfine dan 51 diberi krim clotrimazole. Perbandingan usia rata-rata antara

kelompok tidak menunjukkan perbedaan yang signifikan (P = 0.84). Perbandingan rasio

pria dan perempuan dalam populasi penelitian antara kedua kelompok juga tidak

menunjukkan perbedaan signifikan (P = 0.50). Kelompok-kelompok tersebut dicocokan

dengan profil demografis mereka [ Tabel 1 ]. Dari 51 pasien yang menggunakan krim

clotrimazole, 6 tidak muncul untuk tindak lanjut pada hari ke 14 atau kepatuhan mereka

tidak memuaskan, 3 pasien dalam kelompok ini dianggap tidak cocok untuk evaluasi

pada hari 28 untuk alasan serupa. Pada kelompok amorolfine, kami kehilangan empat

pasien pada hari ke-14 dan enam pasien pada hari ke-28.

Dengan kedua obat tersebut, ada perbaikan klinis pada semua parameter efektifitas

pada hari ke-14, dengan peningkatan lebih lanjut terus sampai hari ke-28. Pada kelompok

clotrimazole, gatal mereda pada 71,1 dan 95,4 % dari pasien, eritema tidak ditemukan

pada 73,3 dan 92,9 % dari pasien, dan scaling mereda pada 77,8 dan 92,9 % dari pasien

pada hari-hari 14 dan 28, masing-masing. Hasil serupa terlihat pada kelompok amorolfine

gatal mereda pada 72,8 dan 92,1 % dari pasien, eritema tidak ditemukan pada 72,7 dan

97,4 % dari pasien dan scaling tidak hadir pada 59,1 dan 92,1 % dari pasien pada hari-

hari 14 dan 28, masing-masing [Tabel 2]. Hal ini menunjukkan pengurangan terus-

menerus dalam penderitaan pasien dengan kedua obat. Oleh karena itu, kedua obat

memiliki efektifitas yang baik sebagai agen anti jamur topikal.

Antara kelompok - perbandingan dari parameter efektifitas utama pada titik-titik

yang berbeda studi menunjukkan tidak ada perbedaan yang signifikan dalam salah satu

parameter antara kedua kelompok pada setiap titik waktu ( P > 0,05 ) [ Tabel 2 ]. Dengan

demikian, dapat disimpulkan bahwa kedua obat memberikan bantuan yang efektif dari

gejala dan tanda tinea corporis dan tidak ada perbedaan efektivitas antara mereka.

Skin smear untuk jamur menunjukan hasil positif pada awal di semua kasus di kedua

kelompok sesuai kriteria inklusi . Setelah 14 hari pengobatan dengan clotrimazole, smear

kulit positif pada 14 ( 31,1 % ) pasien, dengan demikian, angka kesembuhan infeksi

jamur mencapai 68,9 %. Pada hari ke-28, tingkat penyembuhan dicapai adalah 76,2 %.

Pada kelompok amorolfine, angka kesembuhan infeksi adalah 70,5 % pada hari ke 14 dan

78,9 % pada hari ke-28. Perbedaan-perbedaan antara dua kelompok secara statistik tidak

signifikan [ Tabel 2 ].

Antara - kelompok perbandingan berdasarkan penilaian dokter pada akhir studi ini

tidak menunjukkan perbedaan yang signifikan ( P = 0,91 ). Juga tidak ada perbedaan

yang signifikan yang terdeteksi antara kelompok penilaian pasien efektifitas dan

tolerabilitas ( 0.82) [Tabel 3]. Hanya tiga pasien dalam kelompok clotrimazole dan enam

dalam kelompok amorolfine hadir untuk tindak lanjut pada hari 56, yaitu 4 minggu

setelah penghentian pengobatan . Pada pasien ini tidak didapatkan adanya tanda aktivitas

penyakit, dan tidak pula kerokan kulit dari daerah yang terlibat ditemukan hasil positif

untuk jamur pada saat itu. Satu pasien pada kelompok clotrimazole menunjukkan

peningkatan eritema pada hari ke 14. Pasien terus memakai obat tanpa perbaikan sampai

dengan hari ke-28. Terbatas pada pasien ini, tak satupun pasien mengalami efek tak

diinginkan dengan obat. Dengan demikian, kedua molekul obat dapat ditoleransi dengan

baik.

DISKUSI

Tinea corporis adalah infeksi jamur superfisial, secara signifikan lazim ditemukan

pada orang-orang dengan milik strata sosial ekonomi rendah di rumah sakit perawatan

tersier. Trichophyton, Epidermophyton dan Microsporum bertanggung jawab untuk

sebagian besar infeksi jamur superfisial. Infeksi ini terjadi baik pada pasien sehat maupun

pasien immunocompromised. Pengenalan dini dan pengobatan sangat penting untuk

mengurangi morbiditas dan kemungkinan penularan. Dermatofit yang paling umum yang

menyebabkan tinea corporis adalah T. rubrum, T. mentagrophytes, M. canis dan T.

tonsurans.

Mikosis memiliki efek negatif yang signifikan terhadap kondisi sosial, psikologis,

pekerjaan dan kesehatan . Pengobatan dermatofitosis tidak hanya untuk alasan estetika .

Infeksi persisten dapat membahayakan kualitas hidup sampai batas yang luar biasa . Baik

terapi topikal maupun sistemik digunakan untuk mengobati infeksi dermatofit tergantung

pada daerah yang terlibat, jenis dan tingkat infeksi . Terapi topikal efektif untuk tinea

corporis tanpa komplikasi dari gejala yang ringan sampai sedang. Agen topikal yang

digunakan dalam infeksi ini adalah imidazole, allylamines, tolnafnate dan ciclopirox.

Agen antijamur Idmidazol, clotrimazole, telah banyak digunakan secara topikal untuk

pengobatan dermatofitosis superfisial selama bertahun-tahun bersama-sama. Belum ada

laporan resistensi terhadap obat ini . Jadi, kami memilih obat ini untuk membandingkan

efektifitas dan keamanan amorolfine krim topikal ( 0,25 % ), yang merupakan obat yang

relatif baru untuk penggunaan topikal pada kasus tinea corporis tanpa komplikasi .

Amorolfine merupakan agen anti jamur kelas baru yang memiliki mekanisme kerja

yang berbeda dari imidazol. Amorolfin adalah morpholine turunan dari phenylpropyl

yang bekerja dengan menghambat biosintesis ergosterol pada membran sel jamur.

Perubahan pada sterol membran menyebabkan perubahan permeabilitas membran dan

gangguan proses metabolisme jamur. Proses ini bekerja pada dua enzim yang terlibat

dalam biosintesis sterol, yang menghasilkan penipisan ergosterol. Dua mekanisme

tersebut membuat amorolfine dapat digunakan sebagai agen fungistatik dan agen

fungisidal yang kuat. Penelitian in vitro telah menunjukkan bahwa pada konsentrasi 0,1-

100 ug / ml, amorolfine topikal menginduksi berbagai tingkat kerusakan pada membran

sel, mitokondria dan plasma dari kedua mentagrophytes T dan Candida albicans. Sebuah

studi in vitro telah menunjukkan amorolfine topikal memiliki konsentrasi penghambatan

minimum (MIC) terendah terhadap berbagai strain dermatofit dibandingkan dengan agen

antijamur topikal lainnya .

Sebuah studi perbandingan juga menunjukkan amorolfine memiliki efekt yang lebih

terhadap aktivitas fungistatik dan fungisida dari bifonazole dan cyclopirox olamine dalam

uji in vitro dengan T. rubrum dari sampel yang ditemukan pada onikomikosis.

Amorolfine digunakan dalam kombinasi dengan agen anti jamur lain seperti

ketoconazole, terbinafine, itrakonazol dan flukonazol telah memperlihatkan peningkatan

aktivitas fungistatik terhadap T. mentagrophytes. Terdapat beberapa penelitian yang

menunjukkan efikasi dari amorolfine topikal pada penyakit onikomikosis. Sebuah

Penelitian klinis menunjukkan efektivitas yang sebanding antara amorolfine dan

bifonazole dalam pengobatan dermatomikosis.

Penelitian ini membandingkan efektivitas dan keamanan amorolfine topikal pada

kasus tinea korporis dengan gejala ringan sampai sedang dengan pengobatan

konvensional menggunakan clotrimazole topikal. Hasil menunjukkan bahwa kedua obat

sama-sama efektif dalam mewujudkan kesembuhan klinis, dengan tidak ada perbedaan

yang signifikan pada setiap titik follow up.

Dengan clotrimazole, gatal mereda pada 71,1 % pasien pada hari ke 14 dan pada

95,4 % pasien pada hari ke-28. Perbaikan klinis terlihat juga dalam eritema dan scaling

pada hari ke-14 , dengan perbaikan lebih lanjut pada hari ke-28. Scaling bertahan di

7,10% pasien dalam kelompok ini bahkan pada hari ke-28. Hal ini dapat digunakan

sebagai skala tanda penyembuhan. Jadi, dengan clotrimazole, perbaikan klinis secara

bertahap terlihat terus sampai 4 minggu.

Dengan amorolfine, gatal mereda pada 72,8 % pasien pada hari ke 14 dan pada 92,1

% pasien pada hari ke-28. Eritema mereda pada 72,7 % pasien pada hari ke-14 dan masih

jauh di 97,4 % dari pasien pada hari ke-28. Scaling menetap pada 7,9% dari pasien pada

hari ke-28. Dengan demikian, amorolfine juga dipandang efektif sebagai antijamur

topikal pada tinea corporis dan perbaikan klinis ini juga dilanjutkan setelah hari ke-14.

Perbandingan antar kelompok menggunakan parameter efektifitas untuk perbaikan

klinis menunjukkan tidak ada perbedaan yang signifikan dalam salah satu parameter

dasar, menunjukkan bahwa intensitas dari proses penyakit adalah serupa pada kedua

kelompok. Perbandingan serupa pada hari evaluasi, yaitu hari ke-14 dan hari ke-28, tidak

menunjukkan perbedaan yang signifikan antara kelompok .

Dengan demikian, dapat disimpulkan bahwa kedua obat memberikan pengobatan

yang efektif dari tanda dan gejala tinea corporis meskipun perbedaan efektifitas kedua

obat secara statistik tidak bermakna bermakna. Angka kesembuhan mikologi tidak

menunjukkan perbedaan yang signifikan antara kedua kelompok baik pada hari ke 14

atau hari ke-28. Dengan clotrimazole, angka kesembuhan mikologi dicapai pada hari ke-

28 adalah 76,2 %. Ini adalah setara dengan hasil penelitian sebelumnya dilakukan dengan

krim clotrimazole 1 %. Kelompok amorolfine menunjukkan tingkat kesembuhan

mikologi dari 78,9 % pada hari ke-28. Hasil ini mendekati hasil yang diperoleh dalam

studi perbandingan krim amorolfine, dilakukan dengan konsentrasi yang berbeda dari

obat yang digunakan secara topikal.

Satu pasien pada kelompok clotrimazole mengalami peningkatan eritema pada hari

ke-14 , yang bertahan pada hari ke-28. Ini dapat dianggap sebagai suatu peristiwa yang

merugikan dengan penggunaan clotrimazole. Dengan amorolfine, tidak ada pasien yang

mengalami efek samping lokal. Tidak ada efek samping sistemik yang dilaporkan pada

setiap pasien. Oleh karena itu, kedua obat dianggap aman untuk penggunaan topikal.

Dokter serta pasien puas dengan hasil kedua obat tersebut.

Karena jumlah pasien kembali untuk tindak lanjut pada 4 minggu setelah

penghentian pengobatan adalah sangat rendah dan tidak satupun dari mereka

menunjukkan tanda-tanda penyakit, kita tidak memasukkan mereka dalam hal penilaian

angka kemungkin kambuh pada kedua jenis obat tersebut.

Meskipun kedua obat menunjukkan hasil yang baik terhadap dermatofitosis kami

gagal menemukan perbedaan antara mereka . Hal ini mungkin karena jumlah subyek

penelitian yang kurnang. Juga, kita memiliki keterbatasan bahwa penelitian kami

bukanlah penelitian duble blind meskipun kami mencoba untuk melakukan penelitian

single blind dengan membuat evaluasi buta.

Dengan demikian dapat disimpulkan bahwa amorolfine pada penggunaan topikal

sebanding dalam efektivitas untuk clotrimazole dalam pengobatan dermatofitosis dengan

gejala ringan sampai nilai sedang. Hal ini juga aman dan ditoleransi dengan baik.