Asam Traneksamat untuk Perdarahan Intraserebral Spontan:

Uji Coba Acak Terkontrol (ISRCTN50867461)

Nikola Sprigg, DM,* Cheryl J. Renton, BSc, MSc,* Robert A. Dineen, PhD,*

Yune Kwong, FRCR, and Philip M. W. Bath, MD, FRCP*

Latar Belakang : perdarahan spontan intraserebral (ICH) dapat menyebabkan kerusakan,

terutama jika terjadi ekspansi hematoma (HE). Asam traneksamat (TA), merupakan obat

antifibrinolitik yang secara signifikan mengurangi angka kematian pada pasien yang

mengalami perdarahan setelah trauma pada penelitian berskala besar CRASH-2.

Subpenelitian CRASH-2 mengenai perdarahan intraserebral spontan menemukan bahwa TA

tidak mengurangi mortalitas dan ketergantungan ICH traumatis secara signifikan. Tujuan dari

penelitian ini adalah untuk menilai kelayakan melakukan uji coba acak terkontrol dari asam

traneksamat terhadap spontan ICH, menjelang studi definitif.

Metode : Kami melakukan penelitian tunggal, prospektif, acak (2:1), double-blind,

percobaan kontrol plasebo dengan titik akhir yang tidak diketahui dari TA (intravena 1 g

bolus, 1 g infus / 8 jam) pada perdarahan intracerebral spontan yang bersifat akut

(24 jam). Tujuan utama penelitian ini adalah untuk menguji kelayakan merekrut

untuk penelitian ini. Tujuan lainnya termasuk tolerabilitas (efek samping) dan

pengaruh TA pada HE dan kematian dan ketergantungan.

Hasil : Uji coba ini layak, dengan 24 pasien yang terdaftar (TA, n=16; plasebo, n=8) antara

Maret 2011 dan Maret 2012 yang telah menerima, hanya 3 pasien yang menolak untuk

berpartisipasi. semua pasien menerima pengobatan yang benar secara acak; 1 pasien dalam

kelompok TA tidak menyelesaikan infus karena kerusakan neurologis. Tidak ada perbedaan

yang signifikan pada hasil sekunder termasuk efek samping, ekspansi hematom, kematian,

dan ketergantungan. Satu pasien dalam kelompok TA memiliki deep vein thrombosis.

Kesimpulan: Ini merupakan percobaan acak terkontrol pertama yang dilakukan mengenai

TA terhadap ICH, yang menemukan bahwa protokol tersebut dapat dilakukan sesuai jadwal

(2 pasien / mo) dan sudah layak. Penelitian yang lebih besar

diperlukan untuk menilai keamanan dan kemanjuran TA terhadap ICH.

Kata Kunci: perdarahan intraserebral pada stroke akut asam traneksamat percobaan

acak terkontrol

2014 oleh Asosiasi Stroke Nasional

Latar Belakang

Perdarahan intraserebral spontan (ICH) merupakan penyebab umum kematian dan

kecacatan di seluruh dunia. Hasil setelah mengalami ICH berkaitan erat baik dengan ukuran

hematoma maupun maupun perluasan hematoma, yang nantinya akan berhubungan dengan

hasil yang buruk (kematian dan kecacatan).1 Ekstravasasi darah arteri dapat divisualisasikan

sebagai titik putih dengan menggunakan kontras yang ditingkatkan dengan pemakaian

computed tomography (CT) dan/atau CT angiografi (CTA). Keberadaan titik tersebut

menunjukkan hasil positif adanya hematoma yang memprediksi terjadinya ekspansi

hematoma (HE) dan hasil yang buruk. 2-5

Volume hematoma dapat dikurangi dengan melakukan pembedahan meskipun apakah

ini akan memberikan hasil yang baik masih belum jelas dalam percobaan STICH6 dan

STICH-27. Penurunan tekanan darah secara akut tampaknya aman dan dapat meningkatkan

keluaran dari ICH meskipun hal ini tidak diperlihatkan secara pasti pada penelitian

INTERACT. 8-9

Penelitian ini fokus pada pendekatan hemostatik mengenai ICH.

Terapi obat hemostatik telah di uji pada ICH spontan, dengan rekombinan faktor VIIa

(FVIIa) menjadi agen yang banyak dipelajari. Meskipun studi fase II dari FVIIa tampaknya

menjanjikan, 10

pada penelitian yang berikutnya dan percobaan FAST yang lebih besar

hasilnya netral sehubungan dengan hasil fungsionalnya.11

Sebuah meta analisis mengenai

percobaan ini dan uji coba lain mengenai terapi hemostatik juga netral.12

Dalam lingkup

kasus yang kecil, terapi infus platelet untuk pasien dengan ICH dimana terapi antiplatelet

tidak mencegah kematian atau meningkatkan hasil akhir13

; penelitian yang lebih besar,

PATCH, sedang berlangsung.

Asam traneksamat merupakan obat antifibrinolitik berlisensi yang dapat diberikan

secara intravena atau secara oral dan digunakan untuk mengurangi perdarahan dalam

beberapa kondisi termasuk menoragia dan selama pembedahan jantung.15,16

Megatrial baru-

baru ini (CRASH-2) pada 20.000 pasien dengan perdarahan banyak setelah mengalami

trauma, asam traneksamat (TA) secara signifikan mengurangi kematian, tanpa meningkatkan

terjadinya oklusi vaskular.17

Pengobatan menjadi lebih efektif ketika diberikan secara cepat:

penatalaksanaan yang tertunda dikaitkan dengan efektivitasnya dan potensi yang

membahayakan.18

Dalam analisis subkelompok pasien dengan ICH traumatik, asam

traneksamat menunjukkan kecendrungan yang tidak signifikan untuk mengurangi angka

kematian dan kematian atau ketergantungan.19

Namun, pasien dalam CRASH-2 berusia lebih

muda dan memiliki angka kesakitan yang kurang dibandingkan dengan ICH spontan. Pada uji

coba terkontrol lainnya yang dilakukan secara acak pada ICH akibat trauma, TA tidak secara

signifikan mengurangi kematian dan kematian atau ketergantungan tanpa disertai terjadinya

peningkatan tromboembolik.20

Asam traneksamat telah diuji pada perdarahan aneurisma subarachnoid, dimana obat

ini mengurangi risiko perdarahan berulang perluasan peningkatan risiko iskemik serebral.21

Namun pemakaian yang berkepanjangan, dirundingkan dengan pajanan yang berkepanjangan

terhadap risiko kejadian iskemik. Sebuah percobaan langsung jangka pendek (72 jam)

pengobatan TA menunjukkan kecendrungan dalam peningkatan hasil,22

dan uji coba ultra

akut (dalam 6 jam) pemakaian saat ini masih terus dikembangkan.23

Selain itu, TA telah ditemukan untuk membatasi ekspansi hematoma (HE) dalam beberapa

serangkaian kasus kecil yang melibatkan pasien dengan ICH spontan.24,25

Terdapat sebutan

terbaru dalam literatur untuk uji klinis berskala besar untuk memerikss pemakaian TA pada

ICH.26

Tujuan dari penelitian ini adalah untuk menguji kelayakan dalam melakukan uji coba

acak terkontrol mengenai TA terhadap ICH dan menilai keamanan awal menjelang studi

definitif.

Metode

Kami melakukan penelitian prospektif, acak, kontrol plasebo, blinded end point, uji

coba tunggal fase IIa terpusat mengenai pemakaian TA pada pasien dengan ICH spontan

akut. Penelitian ini telah disetujui oleh Cambridgeshire 2 Komite Etik Penelitian (1

November 2010, ref: 10/H0308/80), Lembaga Pengatur Perizinan Penelitian Obat dan Produk

Kesehatan (03057/0044/0010001, Oktober 4, 2010), telah terdaftar dengan nomor penelitian

(ISRCTN

50867461), dan dilakukan sesuai dengan Deklarasi Helsinki dan Good Clinical Practice.

Subjek

Pasien dewasa dengan ICH spontan akut (

Inform Consent secara tertulis diperoleh penuh dari pasien sebelum dilakukan

pengacakan, atau perwakilan persetujuan di ambil dari kerabat/perawat jika pasien tidak

memiliki kapasitas karena masih dalam pengasuhan, bingung, atau difasik.

Intervensi

Pasien di acak untuk menerima TA baik secara intravena (Cyklokapron, Phamacia

terbatas, kent, Inggris) diberikan 1 gr loading dose selama 10 menit di ikuti oleh 1 gr infus

untuk jangka waktu 8 jam atau pencocokan plasebo (9% salin) yang di atur dengan regimen

yang identik. Regimen ini telah digunakan dalam penelitian lain17

dan telah terbukti dapat

menghambat fibrinolisis in vitro.27

Pengacakan terkomputerisasi dilakukan 2:1 (TA:Plasebo)

dengan meminimalkan perbedaan usia, jenis kelamin, tingkat keparahan penyakit [Nationale

Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS)], dan waktu dari onset stroke.

Hasil

Hasil utama adalah percobaan kelayakan (pengganti untuk uji coba kelayakan: jumlah

pasien terskrining yang memenuhi syarat untuk pendaftaran dan telah memberikan inform

consent).

Hasil yang kedua termasuk tolerabilitas (efek samping yang terjadi selama atau

setelah pemberian TA) dan keamanan (informasi klinis pada kejadian iskemik [IS, Transient

Ischemic Attack, Sindrom Koroner Akut, PAD] dan VTE juga di catat. Komite Pemantau

Data Keselamatan meninjau data keselamatan setelah 6,12 dan 18 pasien telah di rekrut dan

diikuti selama 7 hari.

Pengukuran klinis : perburukan (NIHSS) pada hari ke-7 (atau keluar dari rumah sakit)

dan hari ke-90 (akhir tindak lanjut); ketergantungan (pergeseran skala Rankin yang

dimodifikasi), kecacatan (Barthel Index), kualitas hidup (EuroQol), mood (Nilai Short Zung

Depression Scale) dan kognitif (MMSE) pada hari ke 90.

Gambar 1.

Pengukuran radiologi : persentase perubahan volume hematoma pada pencitraan otak

hari 1 sampai hari ke-2 dan HE (didefinisikan lebih besar dari 6 mL peningkatan mutlak

dalam volume hematoma28

). Semua gambaran analisis di tampilkan tanpa memandang status

klinis dan alokasi pengobatan. Data CT scan yang dikirim Pengarsipan gambar dan Sistem

Komunikasi Rumah Sakit Universitas Nottingham dalam bentuk format DICOM untuk

analisis gambar secara offline. Data tersebut di konversikan untuk di analisis formatnya

sebelum analisis volume menggunakan software 3Dslicer.29

Penguraian manual mengenai ICH, IVH dan edema dilakukan seperti yang dijelaskan

sebelumnya30

dengan menggunakan pemeriksaan tunggal dalam semua kasus. Dalam 8 kasus

tambahan, volume dasar ICH dan tindak lanjut scan (16 scan) di ukur oleh pengamat

berpengalaman yang kedua (R.A.D) memungkinkan variabilitas pengukuran antar pengamat

untuk volume ICH di antara 2 gambar. Selain itu, perbedaan pengukuran volume ICH di

antara 2 pembaca di hitung sebagai korelasi tipe A intraclass dengan menggunakan definisi

mutlak yang disepakati

Metode Statistik

Data di analisis dengan menggunakan Uji Fisher Exact, uji T, dan uji Mann-Whitney

U, yang sesuai. Semua analisa dilakukan dengan menggunakan SPSS (Apple Mac, versi 11,

SPSS Inc, Chicago, IL). Analisa dilakukan dengan maksud untuk pengobatan ; signifikansi di

ambil pada nilai P kurang dari 0,05. Karena ini merupakan studi kelayakan, maka tidak ada

perhitungan resmi ukuran sampel yang dilakukan.

Hasil

Dari 107 pasien yang di skrining antara Maret 2011 dan April 2012, 24 yang terdaftar

(Gambar 1). Alasan paling umum untuk yang tidak terdaftar adalah ketidakmampuan untuk

dilakukan pengacakan dalam waktu 24 jam dari onset karena onset waktu yang tidak

diketahui. Alasan lain termasuk kebutuhan untuk bedah saraf segera (10) dan koma yang

dalam (6). Pasien yang memenuhi syarat, 3 diantaranya menolak untuk menyetujui.

Karakteristik dasar yang cocok untuk usia, jenis kelamin, tekanan darah sistolik, dan tingkat

keparahan awal stroke (Tabel 1); pasien yang di acak mendapatkan TA memiliki

kecendrungan volume hematoma yang lebih besar, pengacakan yang lebih awal, dan lebih

cenderung memiliki riwayat stroke sebelumnya dan sedang dalam terapi antiplatelet.

Tabel 1. Karakteristik Dasar

Semua pasien menerima injeksi bolus mereka, dan 1 pasien pada kelompok

traneksamat tidak menerima infus mereka karena adanya kerusakan yang cepat, yang pada

awalnya di anggap sebagai reaksi alergi tetapi kemudian dikonfirmasi akibat ekspansi

hematoma (HE).

Tidak ada pasien yang tidak di follow up; Namun, data mengenai kognitif, mood dan

kualitas hidup hilang pada sejumlah peserta karena tidak mampu menjawab pertanyaan akibat

adanya masalah komunikasi. Tidak terdapat perbedaan yang signifikan pada hasil fungsional

antar kelompok (Tabel 2); titik perkiraan yang bervariasi antara TA atau plasebo tetapi tanpa

kecendrungan yang jelas.

Tabel 2. Hasil Sekunder pada hari ke 90

Enam pasien pada kelompok TA dan 2 pada kelompok kontrol memiliki SAE (Tabel

3). Satu pasien memiliki deep vein trombosis , 8 hari setelah pengobatan dengan TA; tidak

ada episode lain dari VTE atau trombosis arterial (IS, transient ischemic attack, sindrom

koroner akut, atau PAD); 5 pasien pada kelompok TA dan 2 pada kelompok kontrol

mengalami kemunduran neurologis (nilai NIHSS > 1).

Tabel 3. Efek Samping Serius

Hematoma ganglia basal lebih umum terjadi dibandingkan dengan hematoma lobaris

pada kedua kelompok percobaan (Tabel 4). Hanya 4 pasien memiliki CTA sebelum

pengacakan, dan tak satupun pasien ini hasilnya positif pada ekstravasasi kontras (yaitu,

semua spot negatif)

Tabel 4. Pengukuran Radiologi antara TA dengan plasebo

Koefisien korelasi intraclass dari 0,997 (95% interval kepercayaan 0,989-0,999;

P

meskipun pada sejumlah pasien, hal tersebut berkaitan dengan adanya penyebab sistemik,

seperti pneumonia aspirasi atau atrial fibrilation. Sehubungan dengan terjadinya VTE, yang

merupakan komplikasi potensial dengan TA, satu pasien memiliki deep vein trombosis 8 hari

setelah pengobatan dengan TA; angka yang lebih besar diperlukan untuk menilai keamanan;

Namun, tidak terdapat peningkatan VTE yang terlihat pada CRASH-2.17

Kami mendefinisikan HE sebagai volume yang lebih besar dari 6 mL peningkatan

absolut. Lima pasien mengalami peningkatan lebih dari 33% pada volume hematoma, tetapi

hanya 3 dari jumlah ini yang mengalami peningkatan volume lebih besar dari 3 mL

peningkatan absolut. Sekali lagi, tidak terdapat perbedaan antara kelompok TA dan plasebo.

Pasien dalam kelompok perlakuan lebih mungkin (tidak signifikan) telah menggunakan terapi

antiplatelet, faktor resiko terjadinya HE.31

Penelitian terbaru menunjukkan bahwa uji klinis terhadap agen prohemostatik harus

didaftarkan sebagai pasien yang lebih mungkin rentan terhadap HE,28

misalnya menggunakan

CTA tanpa titik (spot).5 Kami tidak memasukkan pasien berdasarkan CTA; pertama, CTA

bukan merupakan standar perawatan pada pasien stroke di Inggris (dalam penelitian kami,

hanya 4 pasien yang memiliki CTA), dan kedua, pasien dengan spot (titik) yang negatif

masih bisa berkembang menjadi HE.32

Tidak terdapat peningkatan edema serebral, yang merupakan temuan penting, sebagai

contoh percobaan warfarin-menginduksi terjadinya ICH, dimana TA-pada hewan percobaan

meningkatkan edema cerebral. Dibutuhkan penyelidikan lebih lanjut pada penelitian yang

lebih besar.33

Keterbatasan penelitian ini adalah 3 kali lipat. Pertama, itu adalah studi awal yang

sangat kecil, dirancang hanya untuk menguji kelayakan melakukan percobaan kontrol secara

acak TA untuk ICH. Kedua, pasien direkrut pada waktu rata-rata 10-15 jam post onset, yaitu

pada fase akut daripada fase hiperakut setelah ICH. Waktu perekrutan hingga 24 jam ini

sengaja dipilih karena ini adalah studi kelayakan. Namun demikian, ada kemungkinan bahwa

agen prohemostatik perlu diberikan lebih awal jika ingin efektif dalam mengurangi HE

karena ekspansi terjadi lebih awal setelah onset.34

Semua pasien yang mengalami HE

terdaftar lebih dari 4 jam setelah onset stroke, dan 5 dari 6 pasien menerima pengobatan lebih

dari 12 jam setelah tekanan ritmik. Pasien dalam kelompok perlakuan yang terdaftar lebih

awal dan memiliki volume hematoma awal yang agak lebih besar meskipun observasi

keduanya tidak signifikan; temuan ini tidak mengejutkan karena pengacakan yang lebih awal

diharapkan berhubungan dengan dengan presentasi stroke yang lebih berat.35

Kelayakan

dalam merekrut pasien pada keadaan hiperakut (waktu yang singkat). Percobaan multicenter

tidak ditujukan oleh pimpinan percobaan ini; walaupun begitu, penelitian lain mengusulkan

bahwa hal ini akan menjadi layak.9 Ketiga, meskipun kami tidak mengkonfirmasi bahwa

fibrinolisis menghambat secara in vitro, regimen dosis yang digunakan untuk dalam

pengelolaan penggunaan TA di sini telah terbukti memiliki aksi antifibriolitik pada penelitian

lainnya.27

Pada kesimpulannya, kami menemukan bahwa pemakaian TA pada kondisi ICH akut

adalah hal yang layak. Penelitian yang lebih besar, perekrutan pasien yang lebih awal, saat ini

dibutuhkan untuk menentukan keamanan dan keefektifan. Sejumlah studi sedang dalam

persiapan dengan 2 studi yang saat ini sedang merekrut pasien. Salah satu fase seperti

percobaan fase III, TICH-2,36

dimulai pada bulan Maret 2013 dan bertujuan untuk merekrut

2000 pasien. Secara paralel, fase II STOP-AUST37

akan menilai efek dari TA terhadap

ekspansi hematoma pada pasien yang terdapat gambaran titik (spot) positif.

Referensi

1. Steiner T, Bosel J. Options to restrict hematoma expansion after spontaneous

intracerebral hemorrhage. Stroke 2010; 41:402-409.

2. Delgado Almandoz JE, Yoo AJ, Stone MJ, et al. Systematiccharacterization of the

computed tomography angiography spot sign in primary intracerebral hemorrhage

identifies patients at highest risk for hematoma expansion. Stroke 2009;40:2994-3000.

3. Delgado Almandoz JE, Yoo AJ, Stone MJ, et al. The spot sign score in primary

intracerebral hemorrhage identifies patients at highest risk of in-hospital mortality and

poor outcome among survivors. Stroke 2010;41:54-60.

4. Ederies A, Demchuk A, Chia T, et al. Postcontrast CT extravasation is associated with

hematoma expansion in CTA spot negative patients. Stroke 2009;40:1672-1676.

5. Andrew M, DemchukDD, Rodriguez-Luna D, et al, for the PREDICT/Sunnybrook

ICHCTA Study Group. Prediction of haematoma growth and outcome in patients with

intracerebral haemorrhage using the CT-angiography spot sign (PREDICT): a

prospective observational study. Lancet Neurol 2012;11:307-314.

6. Mendelow AD, Gregson BA, Fernades HM, et al. Early surgery versus initial

conservative treatment in patients with spontaneour supratentorial intracerebral

haematomas in the International Surgical Trial in Intracerebral Haemorrhage

(STICH): a randomised trial. Lancet 2005; 365:387-397.

7. Mendelow AD, Gregson BA, Rowan EN, et al, for the STICH II Investigators. Early

surgery versus initial conservative treatment in patients with spontaneous

supratentorial lobar intracerebral haematomas (STICH II): a randomised trial. Lancet

2013;382:397-408.

8. Anderson CS, Huang Y, Wang JG, et al. Intensive blood pressure reduction in acute

cerebral haemorrhage trial (INTERACT): a randomised pilot trial. Lancet Neurol

2008;7:391-399.

9. Anderson CS, Heeley E, Huang Y, et al, the INTERACT2 Investigators. Rapid blood

pressure lowering in patients with acute intracerebral hemorrhage. N Engl J Med

2013;368:2355-2365.

10. Mayer SA, Brun NC, Begtrup K, et al. Recombinant activated factor VII for acute

intracerebral hemorrhage. N Engl J Med 2005;352:777-785.

11. Mayer SA, Brun NC, Begtrup K, et al. Efficacy and safety of recombinant activated

factor VII for acute intracerebral hemorrhage. N Engl J Med 2008;358:2127-2137.

12. Al-Shahi Salman R. Haemostatic drug therapies for acute spontaneous intracerebral

haemorrhage. Cochrane Database Syst Rev 2009, Oct 7;(4):CD005951.

13. Creutzfeldt CJ, Weinstein JR, Longstreth WT Jr, et al. Prior antiplatelet therapy,

platelet infusion therapy, and outcome after intracerebral hemorrhage. J Stroke

Cerebrovasc Dis 2009;18:22108.

14. Al-Shahi Salman R. Platelet transfusion in cerebral haemorrhage. 2012. Available at:

http://public.ukcrn.org. uk/search/StudyDetail.aspx?StudyID59030. Accessed

November 2013.

15. Dunn CJ, Goa KL. Tranexamic acid: a review of its use in surgery and other

indications. Drugs 1999;57:1005-1032.

16. Roberts I, Shakur H, Ker K, et al, on behalf of the CRASH- 2 Trial collaborators.

Antifibrinolytic drugs for acute traumatic injury. Cochrane Database Syst Rev

2011(1); CD004896.

17. CRASH-2 Trial Collaborators. Effects of tranexamic acid on death, vascular occlusive

events, and blood transfusion in trauma patients with significant haemorrhage

(CRASH-2): a randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2010;17:1-79.

18. The CRASH-2 Collaborators. The importance of early treatment with tranexamic acid

in bleeding trauma patients: an exploratory analysis of the CRASH-2 randomised

controlled trial. Lancet 2011;377:1096-1101.

19. CRASH-2 Collaborators (Intracranial Bleeding Study). Effect of tranexamic acid in

http://public.ukcrn.org/

traumatic brain injury: a nested randomised, placebo controlled trial (CRASH-2

Intracranial Bleeding Study). BMJ 2011;343:d3795.

20. Surakrant Y, Warawut K PP, Bandit T, et al. Tranexamic acid for preventing

progressive intracranial hemorrage in adults with traumatic brain injury [abstract].

Natl Neurotrauma Symposium, Las Vegas, NV, June 16, 2010.

21. Yvo Roos GR, VermeulenM, Algra A, et al. Antifibrinolytic therapy for aneurysmal

subarachnoid hemorrhage: a major update of a cochrane review stroke.

2003;34:23082309.

22. Hillman J, Fridriksson S, Nilsson O, et al. Immediate administration of tranexamic

acid and reduced incidence of early rebleeding after aneurysmal subarachnoid

hemorrhage: a prospective randomized study. J Neurosurg 2002;97:771-778.

23. Germans MR, Post R, Coert BA, et al. Ultra-early tranexamic acid after subarachnoid

hemorrhage (ULTRA): study protocol for a randomized controlled trial. Trials 2013;

16:143.

24. Ojacastro MF, Tabuena RP, Tabuena MP, et al. Efficacy of tranexamic acid in

reducing hematoma volume in patients with hypertensive intracerebral hemorrhage.

Int J Stroke 2008;3(Suppl 1):197-198.

25. Sorimachi T, Fujii Y, Morita K, et al. Rapid administration of antifibrinolytics and

strict blood pressure control for intracerebral hemorrhage. Neurosurgery 2005;

57:837-844.

26. Roos Y. Editorial: tranexamic acid for traumatic brain injury. BMJ 2011;343:d3958.

27. Bridget K, Fiechtner BK, Nuttall GAN, Johnson ME, et al. Plasma tranexamic acid

concentrations during cardiopulmonary bypass. Anesthesia Anesthesiol 2001;

92:1131-1136.

28. Dowlatshahi D, Demchuk AM, Flaherty ML, et al, VISTA Collaboration. Defining

hematoma expansion in intracerebral hemorrhage: relationship with patient outcomes.

Neurology 2011;76:1238-1244.

29. Fedorov A, Beichel R, Kalpathy-Cramer J, et al. 3D Slicer as an image computing

platform for the Quantitative Imaging Network. Magn Reson Imaging.30:13231341.

30. Zimmerman RD, Maldjian JA, Brun NC, et al. Radiologic estimation of hematoma

volume in intracerebral hemorrhage trial by CTscan. Am J Neuroradiol 2006;27:666-

670.

31. Saloheimo P, Ahonen M, Juvela S, et al. Regular aspirinuse preceding the onset of

primary intracerebral hemorrhage is an independent predictor for death. Stroke 2006;

37:129-133.

32. Wardlaw JM. Prediction of haematoma expansion with the CTA spot sign: a useful

biomarker? Lancet Neurol 2012;11:294-295.

33. Illanes S, ZhouW, Schwarting S, et al. Comparative effectiveness of hemostatic

therapy in experimental warfarinassociated intracerebral hemorrhage. Stroke 2011;

42:191-195.

34. Brott T, Broderick J, Kothari R, et al. Early hemorrhage growth in patients with

intracerebral hemorrhage. Stroke 1997;28:1-5.

35. National Institute of Neurological Disorders and Strokert-PA Study Group. Tissue

plasminogen activator for acute ischaemic stroke. N Engl J Med 1995; 333:1581-

1587.

36. Davis, SM, Donnan GM. Tranexamic acid for intracerebral haemorrhage TICH-2.

2013. Available at: http:// www.controlled-trials.com/ISRCTN93732214/. Accessed

March 31, 2013.

37. STOP-AUST: the spot sign and tranexamic acid on preventing ICH growth

AUStralasia trial. 2013. Available at: http://clinicaltrials.gov/show/NCT01702636.

Accessed August 8.

http://clinicaltrials.gov/show/NCT01702636