BAB IPENDAHULUAN

Sistem imun dan reproduksi saling berkaitan pada berbagai tingkatan. Mulai dari

saat pembuahan sampai saat laktasi. Peranan utama dari sistem imun adalah untuk

memberikan perlindungan tubuh terhadap pengaruh benda asing dan hasil toksiknya.

Untuk itu diperlukan kemampuan tubuh dalam membedakan antara self dan nonself

antigen. Dalam ilmu kebidanan, dipandang dari sudut imunologi, adanya janin dalam

tubuh ibu sampai usia kehamilan aterm merupakan suatu keajaiban sehingga pasti ada

adaptasi iumn selama kehamilan untuk menyelamatkan janin sementara tubuh ibu sendiri

tetap mempunyai kemampuan untuk melawan infeksi yang mungkin terjadi. Sementara

itu, beberapa penyakit yang dialami ibu ternyata memberikan kekebalan yang dapat

diteruskan kepada janin selama kehamilan maupun laktasi.

PENGERTIAN DASAR-DASAR IMUNOLOGI

Tubuh manusia dilengkapi dengan mekanisme faali imunitas yaitu, kemampuan

untuk mengenal suatu zat sebagai benda asing terhadap dirinya yang selanjutnya akan

mengadakan tindakan dalam bentuk netralisasi, melenyapkan atau memasukan ke dalam

proses metabolisme dengan akibat yang akan menguntungkan atau menimbulkan

kerusakan jaringan. Sel dan molekul yang bertanggung jawab atas imunitas disebut sistem

imun dan respon komponennya secara bersama dan terkoordinasi disebut respon imun.

Bila sistem imun terpapar pada zat yang dianggap asing, maka ada dua jenis respon imun

yang mungkin terjadi, yaitu: respon imun spesifik dan respon imun nonspesifik. Respon

imun nonspesifik umumnya merupakan imunitas bawaan (innate immunity) dalam arti

bahwa respon terhadap zat asing dapat terjadi walaupun tubuh sebelumnya tidak pernah

terpapar pada zat tersebut. Respon imun spesifik merupakan respon imun di dapat

(acquired) yang timbul terhadap antigen tertentu. Dibandingkan dengan respon imun

nonspesifik, respon imun spesifik mempunyai kelebihan berupa diversitas sangat besar,

tingkat spesialisasi tinggi dan memiliki memory. Kedua jenis respon diatas saling

meningkatkan efektivitas dan menunjukkan bahwa respon imun yang terjadi sebenarnya

merupakan interaksi antara satu komponen dengan komponen lain yang terdapat dalam

sistem imun.(1,3,4)

1

Respon imun spesifik dibagi dalam 3 golongan,yaitu:

1. Sistem imunitas humoral :

Dilaksanakan oleh sel B dan produknya, yaitu antibodi dan berfungsi dalam

pertahanan terhadap mikroba ekstrasesular.

2. Sistem imunitas seluler :

Dilaksanakan oleh limfosit T, berfungsi untuk melawan mikroorganisme

intraseluler.

3. Interaksi antara respon imun seluler dengan respon imun humoral :

Salah satunya disebut antibody dependent ceel mediated cytotoxicity (ADCC).

Dalam hal ini antibodi berfungsi melapisi antigen sasaran (opsonisasi), sehingga

sel NK (natural killer) yang mempunyai reseptor terhadap fragmen Fc antibody

tersebut dapat melekat pada sel atau antigen sasaran. Pengikatan sel NK melalui

reseptornya pada kompleks antigen-antibodi mengakibatkan sel NK dapat

menghacurkan sel sasaran melalui pelepasan berbagai enzim, sitolisin, reactive

oxygen intermediates dan sitokin, langsung pada sasaran..

Diferensiasi dan Maturasi sel T dan B (dikutip dari Roitt,1994)

Fase tdk Fase maturasiTergantung tergantung stimulasi AgStimulasi Ag

Stem Cell Timus Sel Imunokom Jaringan limfoid sekunder

Peten di sirku Lasi darah

CD4/8 CD4/8 Sel T Sel Memori

Kortex Medula Sel T/B Sumsum Tulang

Sel Efektor

Pre B B Imatur Sel B Antigen

Proliferasi Generasi Ekstensif subpopulasi

tolerans

2

Gambar 1. sistem sekretoris imun pada saluran genitalia wanita. Untuk menganalisa jaringan uterus, tuba falopi, ovarium , endoserviks, ektoserviks dan vagina digunakan imunofluorescence.

3

BAB IIIMUNOLOGI DALAM KEHAMILAN

Fetus terdiri dari antigen (Ag) asing bagi ibunya, wajar bila timbul reaksi

penolakan terhadap Ag asing. Dari sudut imunologi, abortus adalah reaksi tubuh ibu

menolak fetus sebagai Ag asing.

Fertilisasi merupakan proses fusi membran spermatozoa dan oosit. Pada proses ini

Ag membran spermatozoa masuk kedalam oosit menyatu membentuk membran zygot,

hasil pembuahan itu membawa dan mengekspresikan HLA suami di permukaan zygot

dan bersifat sebagai Ag asing bagi ibunya. Ag permukaan sel fetus yang lainnya

merupakan Ag organ spesifik dan Ag embrional (oncoferal). Sistem imun wanita hamil

dapat berespon terhadap Ag-Ag tersebut, misalnya dapat berespon menolak hasil

kehamilan. Penelitian membuktikan bahwa sel efektor kekebalan berperan menyebabkan

abortus spontan. Misalnya sel sistem imun non spesifik ibu seperti sel natural killer(NK),

sel lymphpkone avtivated killer(LAK), dan makrofag dapat mengenal jaringan emrbrio

primitif dan sel tumor lainnya sebagai Ag asing.

Sebagian serum wanita dengan riwayat abortus, tidak mengandung faktor serum

pemblok reaksi limfosit istri terhadap plasenta dan terhadap Ag leukosit suami. Wanita

tersebut bila diimunisasi dengan limfosit suaminya akan merangsang pembentukan

blocking antibody yang berfungsi mencegah abortus. Hasil patologi anatomi jaringan

abortus spontan kehamilan trimester pertama sering menunjukkan gambaran infiltrasi

limfosit ke villi dan desidua, gambaran tersebut serupa dengan reaksi penolakan graft

baik karena mekanisme sel efektor spesifik maupun non spesifik.

Pengetahuan mengenai interaksi feto-maternal terutama berasal dari hasil

pengamatan pada tikus dan binatang percobaan lainnya sebab jaringan intra uterus

menusia pada masa peri dan pasca implantasi tidak boleh diintervensi.

4

Schematic ilustration of the progrees of pregnancy towart parturition where in maternal

elements(uterus) and fetal elements(placenta)contribute to immunologic protection of the

semiallogeneic fetus,NK,HLA,TNF

uU

PREGNANCY PARTURITION

FETUS-TROFOBLAS MERUPAKAN DUA GRAFT YANG TERPISAH

Perkembangan blastokis di tempat implantasi terdiri dari bagian dalam, yaitu

suatu masa yang merupakan bakal fetus dan bagian luar berupa lapisan trofoblas yang

akan menjadi plasenta di permukaan feto-matrenal. Jaringan fetus dan trofoblas tampak

sebagai dua graft hasil pembuahan yang terpisah. Jadi Ag fetus maupun Ag trofoblas

dapat merangsang respons imun ibu.

5

UTERUS

MACROPHAGESNK CELLS

PROSTAGLANDINS

PROGESTERONE

ANTI INFLAMMATOR

YCYTOKINES

PROSTAGLANDINS

PROGESTERONE

ANTI INFLAMMATOR

YCYTOKINES

REGULATED HLA

COMPLEMENT REGULATORY

PROTEINS

TNF SUPERFAMILY

RESPONS IMUN IBU TERHADAP Ag FETUS

Sifat jaringan fetus adalah imunogenik yang dapat dikenal dan ditolak oleh sistem

imun ibu walaupun sedang hamil karena terjadi kontak antara sel fetus dan sistem

lymphomyeloid ibu. Ada satu fenomena menarik, yaitu bila fetus binatang pengerat

ditransplantasi ke paha binatang pengerat bunting akan ditolak, tetapi bila ditransplantasi

ke uterusnya tidak ditolak

Kehamilan interspesies seperti antara kambing domba dan transfer embrio keledai

ke kuda selalu gagal karena fetus diinfiltrasi sel mononuklear ibu (host). Makin sering

dibuat kehamilan interspesies makin sering terjadi abortus karena ada immunologic

memory. Transfer blastocyst Mus caroli ke dalam uterus Mus musculus (resipien) selalu

gagal karena fetus Mus caroli pasca implantasi diinfiltrasi oleh sel limfosit T sitotoksik

(sel T). Keadaan tersebut juga sering terjadi pada abortus spontan yang tanpa embryonic

sac. Limfosit ibu jarang menginfiltrasi fetus dan menbentuk barier di permukaan feto-

maternal, sehingga efektif memblok masuknya sel-sel ibu yang lain.

RESPONS IMUN IBU TERHADAP Ag TROFOBLAS

Pada saat implantasi blastokis adalah proses invasi hasil pembuahan kedalam

endometrium, proses itu mirip dengan suatu invansi tumor lokal. Sel-sel trofoblas

menginvasi endometrium dan membentuk masa yang menyatu, tanpa bentuk (amorphous)

dam berinti banyak (multinucleated) disebut synsytium. Sel-sel syncytiotrophoblast itu

berasal dari lapisan trofoblas sebelah dalam yaitu sel cytotrophoblas. Jadi trofoblas terdiri

6

dari dua lapian sel berbeda yaitu sel syncytiotrophoblast yang menyatu dengan jaringan

desidua ibu dan sel cyrotrophoblast, merupakan lapisan dalam dan menutupi pembuluh

darah fetal seperti tampak pada villi palsenta. Karena invasi procesus trofoblas maka

pembuluh darah ibu berbentuk lacunae. Akibatnya darah ibu langsung membasahi lapisan

syncyriorrophoblast, tetapi darah fetal terpisah dari sel trofoblas oleh sel endothelium

pembuluh darah fetus dalam ruangan intervileu. Perkembangan

selanjutnya ,cytotrophoblast berada di luar villi dan terkait pada plasenta dan langsung

kontak dengan desidua.

Jaringan trofoblas fetus adalah unik karena dalam perkembangannya juga

mengandung materi genetik suami. Penelitian imunologi membuktikan bahwa sel

syncytiotrophoblast tidak mengekspresikan MHC kelas I. Tetapi pada sel trofoblas ada

Ag spesifik TA-1 dan TA-2. Sel cyrorophoblast mengekspresikan MHC kelas I yang

telah dimodifikasikan. Pada masa awal plasentasi, sel-sel ini juga menginvasi maternal

spiral arterioles pada placental bed, hingga terjadi kontak langsung dengan darah ibu.

Hanya cyrotrophoblast mengekspresikan MHC dan kontak dengan desidua dan darah ibu,

tetapi yang diekspresikan adalah MHC yang telah dimodifikasikan. MHC kelas II tidak

ditemukan pada kedua el trofoblas pada semua stdium kehamilan.

Jaringan trofoblas tidak mudah dihancurkan oleh sel CTL dan resisten terhadap

reaksi penolakan oleh mekanisme sel imun efektor terhadap Ag spesifik. Keadaan yang

sama juga terjadi pada neoplasma trofoblas gestasional karena semua sel trofoblas

mengandung gen suami dan tidak mampu oleh sistem imun wanita sekalipun

mengekspresikan banyak human leucosyt antigen (HLA) suami. Jaringan trofoblas

sensitif terhadap sel efektor non spesifik tertentu yang secara selektif berfungsi dalam

sistem survatan untuk memusnakan sel primitif seperti sel tumor dan sel embrional.

Diantara sel efektor tersebut terdapat sel-sel yang dapat membunuh sel trofoblas seperti

makrofag dan LAK, keduanya memiliki mekanisme pengenalan primitif (primitive

recognition mechanism) tetapi tidak mempunyai memori terhadap Ag yang pernah

terpapar. Cara makrofag membunuh sasaran adalah dengan bantuan enzim dan peroxida,

makrofag juga menghasilkan sitokin tumor necrosis factor (TNF-), yang menyebabkan

trombosis dan interleukin 2 (IL-2), meningkatkan sitotoksik sel efektor imun non spesifik

terhadap trofoblas. TNF- berperan merusak trofoblas karena sel trofoblas mempunyai

reseptor TNF- dan TNF- dapat menghancurkan sel plasenta yang terdiri dari sel trofoblas.

TNF- juga menarik makrofag dan limfosit polymorphonucleated (PMN) ke tempat

tersebut dan merangsang sel-sel itu embebaskan enzim penghancur dan radikal peroxida

7

toksik yang menghancurkan semua sel TNF- dan IL-2, juga mengaktivasi sel LAK.

Tempat TNF- dihasilkan turut berperan dalam proses abortus karena TNF- dapat

melisiskan trofolas.

Penolakan fetus disebabkan oleh mekanisme graft-rejection terhadap Ag spesifik

maupun Ag non spesifik langsung terhadap sel trofoblas dan menyumbat (trombosis)

pembuluh darah yang menyatukan makanan ke tempat itu. Suatu kehamilan akan berhasil

bila bisa menghambat sistem imun Ag spesifik dan Ag non spesifik. Teori lain

mengemukakan tentang peranan prostaglandin (PG) dan faktor pertumbuhan (growth

factor) di tempat implantasi.

gambar 4. Respon imun pada masa awal kehamilan. Implantasi hasil konsepsi membangkitkan respon imun maternal. Menurut suatu teori, untuk ‘suksesnya’ perlangsungan suatu kehamilan diperlukan Th2-type response. Respon ini menyebabkan produksi antibodi terhadap antigen trofoblas.

8

MEKANISME PERTAHANAN UNTUK MELINDUNGI UNIT FETAL

PLASENTA

Proses desidualisasi endometrium bertujuan mempersiapkan lingkungan yang

memadai dalam rahim sehingga mampu memberikan nutrisi optimal bagi hasil konsepsi,

juga desidua berperan penting bagi proses graft rejection. Diduga desidualisasi berfungsi

melindungi alograft pada host dengan cara mencegah rangsangan pada sistem imun ibu.

Chorion-decidua junction juga berfungsi mencegah perpindahan sel ibu ke fetus karena

sel tersebut berfungsi sebagai sel sitotoksik yang akan melisiskan graft.

Pada kehamilan normal, sel-sel menekan imun bergerombol di sekitar tempat

implantasi dan menyebar di antar sel desidua membentuk suatu lapisan kompak. Para

pakar umumnya berpendapat bahwa beberapa sel desidua tersebut berasal dari bone

marrow, tetapi proporsi sel tersebut belum diketahui.Ada dua tipe sel supresor yang

dapat di isolasi dalam uterus, yaitu : sel supresor tipe I yang merupakan hormone-

dependent yang terdapat di endometrium dan sel supresor tipe II yang merupakan

trophoblast-dependent yang terdapat di desidua pada masa awal kehamilan.

9

SEL-SEL SUPRESOR ENDOMETRIUM

Sel supresor baru yang diinduksi hormon telah berada dalam uterus manusia

dalam rangka mempersiapkan tempat terjadi implantasi. Sel tersebut berbentuk besar dan

menunjukkan marker Lyt-2 dan sel T. Tetapi sel itu tidak seperti sel T supresor (T8)

klasik, karena hanya ada di endometrium dan di aktivasi oleh hormon, bukan oleh Ag. Sel

itu juga tidak bersifat Ag spesifik dan tidak melepaskan faktor pensupresi terlarut (soluble

supresor factor). Sel supresor ini bukan makrofag karena tidak menunjukkan marker

Mac-I. Aktivitas supresi sel tersebut tidak dapat dihilangkan dengan pengobatan

komplemen dan antibodi monoklonal anti determinan pemukaan makrofag.

Sel supresor tersebut memblok sensitisasi maternal, sehingga menghambat respon

pembentukan sel sitotoksik terhadap Ag non MHC yang dihasilkan oleh sel pada awal

konsepsi. Ag tersebut berperan penting pada feto maternal interface. Lamanya aktivitas

sel supresor besar biasanya hanya singkat saja karena efek supresi tersebut menyebabkan

kehamilan dapat berlangsung terus dan sel itu kemudian diganti dengan sel supresor

trophoblast-dependent, jadi pergantian jenis sel supresor di endometrium terjadinya tahap

demi tahap dan tahap hanya bersifat sementara (transient) dan berfungsi mempertahankan

kelangsungan hidup fetus.

SEL SUPRESOR DECIDUAL(TROPHOBLAST DEPENDENT)

Pada masa awal implantasi, sel supresor besar diendometrium diganti oleh sel

supresor kecil yang sitoplasmanya bergranula dan terdapat dalam desidua. Sel-sel baru ini

tidak mempunyai marker konvensional sel T dan makrofag, tetapi mempunyai reseptor F.

Tempat aktivitas sel itu hanya di sekitar implantasi dalam uterus karena sel supresor kecil

tidak aktif selain di dalam uterus hamil. Lokalisasi sel supresor tropoblas dependent dan

adanya sel supresor kecil dalam plasenta diduga sehubungan dengan saat terbentuknya

chorion decidua juntion yang berfungsi menghambat graft rejecton dan menyelamatkan

fetus. Sel supresor nono T melepaskan soluble factor yang menghambat berbagai

mekanisme sel efektor spesifik maupun non spesifik. Soluble factor ini menghambat

perkembangan CTL, aktivitas sel NK dan pembentukan sel LAK dengan cara

menghalangi aktivits IL-2. Faktor tersebut juga menghambat respons C mengaktivasi IL-

3,menghambat fungsi sitotoksik monosit dan makrofag dan memblok aktivitas sitotoksik

TNF terhadap sel sasaran tertentu. Molekul larutan pensupresi imun sangat lengket dan

sering dihubungkan dengan berbagai zat pembawa protein. Aktivitas faktor ini

dinetralkan oleh antibodi anti transfoming growth factor (TGF) yang aktivitasnya ialah

10

menghambat sitokin yang membasmu berbagai sel efektor. TGF memblok mekanisme

efektor sel imun spesifik maupun non spesifik yang menyerang unit fetus trofoblas. Di

desidua juga terjadi mekanisme supresor sel efektor oleh prostaglandin E(PGE). Supresi

yang dimediasi PGE terutama jika terjadi disagregasi desidua dengan enzim,dengan

teknik tertentu bisa merusak desidua yang aktif memproduksi TGF, tetapi membebaskan

sel-sel yang menyerupai makrofag serta memproduksi molekul supresor tipe PGE

progesteron menekan produksi PGE endometrium manusia pasca ovulasi dan desidua

pada awal kehamilan.

SEL SUPRESOR TROPHOBLAST DEPENDENT DAN KESELAMATAN FETAL

Beberapa wanita yang mengalami abortus, desiduanya pada awal kehamilan tidak

mempunyai aktivitas sel efektor. Menjelang abortus spontan, terjadi defisiensi

mononukleus yang sitoplasmanya bergranula pada placental bed. Defisiensi aktivitas sel

supresor di sekitar tempat implantasi menyebabkan fetus ditolak oleh ibunya, hal ini

menunjukkan kegagalan trofoblas dan kematian fetus bukan karena sebab yang yang non

spesifik. Pada kehamilan normal terdapat aktivitas sel NK, sel natural sitotoksik dan sel-

sel yang menyerupai makrofag yang secara imunologis ikut menentukan keselamatan

fetus (terutama bila kemampuan trofoblas ibu mengaktivasi sel supresor subnormal).

Keseimbangan antara aktivitas sel supresor trophoblast dependent dan tingkat intensitas

aktivitas sel efektor ibu pada masa pasca implantasi sangat menentukan apakah suatu

implan baru hasil konsepsi akan berhasil atau di tolak. Keseimbangan ideal ini dapat

dipersiapkan pada masa mendatang dengan cara imunisasi, terutama kepada yang

berbakat abortus. Imunisasi dilakukan dengan sel allogenik yang mangandung Ag suami

karena akan merangang respons imun spesifik memblok Ag suami pada trofoblas, dimana

efeknya tidak membahayakan tetapi membantu proses implantasi.

SISTEM IMUNITAS JANIN

Sel alloreaktif akan menimbulkan masalah bila menembus batas janin dan

memasuki kompartemen janin, walau sel ibu belum secara meyakinkan ditemukan dalam

sirkulasi janin, darah tali pusat mengandung antibody IgM berasal dari janin yang

diarahkan untuk melawan T sel alloreaktif ibu. Antibodi-antibodi ini secara khusus

menghambat respon MLR ibu dan limfosit sitotoksik terhadap sel janin. Limfosit darah

tali pusat dengan kuat menekan proliferasi limfosit dewasa dengan cara yang nonspesifik.

11

Secara singkat peristiwa adaptasi imunobiologi selama masa kehamilan dapat

digambarkan sebagai beriku(1,6,9) :

Blokade Aferen

1.Tidak ada sensitasi antigen pada trofoblas

2.Imunosupresi nonspesifik:

- Perubahan populasi sel imán

- Factor supresi(placenta,serum,desidia)

Blokade Central

1.Blocking antibody(anti-fetal HLA,anti-Fc reseptor,anti-

idiotiopik)

2.Fetal-specific T-supressor cell

3.Peran Th-2 uterus

Blokade Eferen

1.Tidak ada antigen target pada trofoblas

2.Blocking antibodies mask fetal antigens

3.Faktor supresi nonspesifik(plasenta,serum,desidua)

4.Antibodi sitotoksik anti-fetal diserap oleh plasenta

5.Faktor supresor janin

TERAPI IMUN UNTUK ABORTUS SPONTAN BERULANG

Tujuannya ialah mencegah abortus spontan dengan cara ibu di imunisasi dengan

Ag suami sehingga merangsang respons ibu. Alasan imunisasi sebagai pengobatan

abortus berulang ialah untuk mencegah reaksi penolakan hasil konsepsi dengan cara

merangsang produksi soluble factor yang memblok aktivitas limfosit istri menghancurkan

trofoblas dan atau Ag leukosit suami. Tingkat keberhasilan imunisasi tergantung dari

dosis sel yang di berikan. Dosis optimal untuk keberhasilan belum dikatahui, tetapi lazim

diberikan 100 juta sel/imunisasi karena makin rendah dosisnya sel ternyata tingkat

keberhasilan menurun.

12

DAFTAR PUSTAKA

1.Anantyo Binarso M,Kristanto H.Imonologi dalam kehamilan.Dalam:Ilmu

Kedokteran Fetomaternal.Surabaya:Himpunan Kedoktaran Fetomaternal

Perkumpulan Obstetri Ginekologi Indonesia;2004;127-136.

2.Dachlan E.Respon Antibodi Janin.Dalam Ilmu Kedokteran

Fetomaterna.Surabaya:Himpunan Kedokteran Fetomaternal Perkumpulan

Obstetri Ginekologi Indonesia;2004;70-74.

3.Kresno S.Imunologi:Dignosis dan Prosedur Laboratorium.Jakarta:Balai

Penerbit FKUI;2001;3-8.

4.Wahab Samik A.Sistem Imun,Imunisasi,dan Penyakit Imun.Jakarta;Widya

Medika;2002;3-20.

5.Www.Siumed.Edu.Quinn T.Review of Immunology Helper T Cell and

Pregnancy Helper T Cell and Normal Pregnancy,in Immunology in

Pregnancy.1999.

6.Www.Kalbe.Co.Id.daGomes Z.P.Terapi Imun pada Kasus Abortus

Spontan.Cermin Kedokteran.1999.

7.Www.Siumed.Edu.The Immunology of Human Pregnancy in Journal of

Medicine.

8.Www.Med.Tale.Edu.Peproductive Immunology.

9.Ayala Beer A,Billinsham R Castelo.Immunology in Gynecology and

Obstetry.Amsterdam.Exccipta Medica.1977.27-39.

13