2

Model Hewan untuk Gout

HIPERURISEMIA DAN GOUT

Hiperurisemia adalah keadaan dimana terjadi peningkatan kadar asam

urat darah di atas normal. Asam urat merupakan hasil akhir metabolisme purin

dalam tubuh. Dalam keadaan normal terjadi keseimbangan antara

pembentukan dan degradasi nukleotida purin serta kemampuan ginjal dalam

mengekskresikan asam urat. Apabila terjadi kelebihan pembentukan (over-

production) atau penurunan ekskresi (underexcretion) atau keduanya maka

akan terjadi peningkatan konsentrasi asam urat darah yang disebut dengan

hiperurisemia (Johnstone, 2005; Nurcahyanti dan Munawaroh, 2007; Hidayat,

2009; Wisesa dan Suastika, 2009). Secara biokimiawi akan terjadi

hipersaturasi yaitu kelarutan asam urat pada serum yang melewati ambang

batasnya. Patokan untuk menyatakan keadaan hiperurisemia adalah kadar

asam urat >7 mg% pada laki- laki dan >6 mg% pada perempuan (Hidayat,

2009). Sedangkan menurut Vazquez-Mellado et al. (2004), dikatakan hiperuri-

semia bila asam urat serum >7 mg/dl (>0,42 mmol/l) pada laki-laki dan >6,5

mg/dl (>0,387 mmol/l) pada perempuan. Sementara kadar asam urat normal

pada laki-laki adalah 5,1±1,0 mg/dl, dan pada perempuan adalah 4,0±1,0 mg/dl

(Sunkureddi et al., 2006).

Sedangkan gout (pirai) adalah istilah yang digunakan untuk

menggambarkan keadaan penyakit yang berkaitan dengan hiperurisemia. Gout

didefinisikan sebagai suatu sindrom yang disebabkan oleh respon peradangan

terhadap deposisi kristal monosodium urat. Gout merupakan diagnosis klinis

sedangkan hiperurisemia adalah kondisi biokimia (Johnstone, 2005). Menurut

3

Model Hewan untuk Gout

Hidayat (2009), manifestasi klinis deposisi kristal monosodium urat meliputi

artritis gout, akumulasi kristal di jaringan yang merusak tulang (tofi), batu urat,

dan nefropati gout.

2.1. Etiologi

Menurut Vazquez-Mellado et al. (2004), kadar asam urat pada serum

dan hiperurisemia merupakan interaksi multifaktor antara faktor jenis kelamin,

umur, genetik, dan lingkungan.

1. Faktor Jenis Kelamin dan Umur. Kadar asam urat pada serum

cenderung meningkat sejalan dengan peningkatan usia pada laki-laki

dan pada wanita peningkatan tersebut dimulai sejak masa menopouse.

Hiperurisemia umum pada populasi yang telah berumur dan jarang pada

anak-anak dan perempuan muda; pada perempuan yang lebih tua,

kasus hiperurisemia diduga disebabkan karena pengaruh dari

berkurangnya estrogen.

2. Faktor Genetik. Pengaruh keturunan terhadap asam urat serum

diduga sekitar 40%. Faktor genetik dapat berkontribusi terhadap

prevalensi hiperurisemia yang tinggi pada beberapa kelompok etnik

tertentu.

3. Faktor Lingkungan. Kadar asam urat pada serum bervariasi pada

banyak keadaan: obesitas, diet, konsumsi alkohol, dan berbagai obat-

obatan. Konsumsi alkohol dalam jumlah sedang tidak berpengaruh

terhadap kadar asam urat serum pada individu yang sehat, tetapi pada

4

Model Hewan untuk Gout

panderita hiperurisemia atau gout, jumlah dan periode konsumsi alkohol

menentukan kadar asam urat serum dan serangan gout.

Lebih lanjut Vazquez-Mellado et al. (2004) menyatakan bahwa

kebanyakan penderita hiperurisemia atau gout (80-90%) adalah karena

penurunan ekskresi asam urat. Secara klasik, hiperurisemia berkaitan dengan

gout dan lithiasis. Sebanyak 18,8% penderita hiperurisemia akan berkembang

menjadi gout dalam 5 tahun berikutnya, dimana faktor risiko yang

mempengaruhinya adalah konsumsi alkohol, diuretik, dan obesitas.

Menurut Hidayat (2009), penyebab hiperurisemia sebagai suatu proses

metabolik yang dapat menimbulkan manifestasi gout, dibedakan menjadi

penyebab primer, penyebab skunder, dan idiopatik. Penyebab primer berarti

bukan karena penyakit atau sebab lain, berbeda dengan penyebab skunder

yang didapatkan adanya penyebab yang lain, baik genetik maupun metabolik.

Pada 99% kasus gout dan hiperurisemia dengan penyebab primer, ditemukan

kelainan molekuler yang tidak jelas (undefined) meskipun diketahui adanya

mekanisme underexcretion pada 80-90% kasus dan overproduction pada 10-

20% kasus.

Kelompok hiperurisemia dan gout skunder, dapat melalui mekanisme

overproduction, seperti gangguan metabolisme purin pada defisiensi enzim

glucose-6-phosphatase atau fructose-1-phospate aldolase (Weselman dan

Agudelo, 2002; Hidayat, 2009). Hal yang sama juga terjadi pada keadaan

infark miokard, penyakit hemolisis kronis, polisitemia, status epileptikus,

psoriasis, asupan makanan yang mengandung purin tinggi, terapi sitolitik,

asidosis, latihan ekstrim, keganasan mieloproliferatif dan limfoproliferatif; yang

5

Model Hewan untuk Gout

meningkatkan pemecahan ATP dan asam nukleat dari inti sel (Johnstone,

2005; Luk dan Simkin, 2005; Hidayat, 2009).

Menurut Vazquez-Mellado et al. (2004), kandungan purin yang tinggi

ditemukan pada produk makanan dan minuman berikut:

1. Daging (daging sapi, daging babi, juga daging ayam dan kalkun).

Kandungan purin tidak hanya tergantung pada hewan sumbernya tetapi

juga tergantung pada cara penyajiannya, misalnya kandungan purin

pada daging iga berbeda dan bervariasi jika daging direbus atau

dipanggang. Pada daging unggas dan ikan, kandungan purin lebih tinggi

ditemukan pada kulitnya.

2. Ikan (tidak semua, tetapi pada beberapa daging ikan seperti sarden dan

tuna) dan juga pada seafood (kerang, siput).

3. Beberapa sayuran, seperti buncis, asparagus, bayam spinach, dan

jamur.

4. Semua minuman beralkohol, terutama bir.

5. Jeroan, terutama ampela dan ginjal.

Mekanisme underexcretion dapat ditemukan pada keadaan penyakit

ginjal kronik/gagal ginjal, dehidrasi, diabetes insipidus, peminum alkohol,

myxodema, hiperparatiroid, ketoasidosis, dan keracunan berilium. Selain itu

juga dapat terjadi pada pemakaian obat seperti diuretik, salisilat dosis rendah,

pirazinamid, etambutol, dan siklosporin (Weselman dan Agudelo, 2002;

Johnstone, 2005; Luk dan Simkin, 2005; Hidayat, 2009).

6

Model Hewan untuk Gout

Penyebab hiperurisemia dirangkum oleh Weselman dan Agudelo (2002)

seperti tersaji pada Tabel 1.

Table 1. Causes of hyperuricemia

Inherited enzyme defects: Glucose-6-phosphatase deficiency Hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase deficiency Phosphoribosylpyrophosphate synthetase overactivity Myeloproliferative or lymphoproliferative diseases Hypertension Diabetic ketoacidosis Lactic acidosis Intrinsic renal disease Other Malignancies Alcohol use (including lead-contaminated moonshine) Obesity Drugs: Diuretics Low-dose salicylates Pyrazinamide Levodopa Cytotoxic drugs

Cyclosporine

2.2. Epidemiologi

Angka kejadian hiperurisemia di masyarakat berdasarkan berbagai

kepustakaan barat sangat bervariasi, diperkirakan antara 2,3-17,6%. Besarnya

angka kejadian hiperurisemia pada masyarakat Indonesia belum diketahui

secara pasti. Penelitian lapangan yang dilakukan pada penduduk Kota

Denpasar, Bali mendapatkan prevalensi hiperurisemia sebesar 18,2% (Wisesa

dan Suastika, 2009). Sementara menurut Vazquez-Mellado et al. (2004),

hiperurisemia terjadi pada 5-30% populasi umum, dan prevalensi dapat lebih

tinggi pada beberapa kelompok etnik tertentu. Prevalensi hiperurisemia

belakangan ini menunjukkan peningkatan di seluruh dunia, diduga karena

peningkatan prevalensi hipertensi dan penggunaan obat-obatan.

Kejadian gout bervariasi antara 0,16-1,36% (Wisesa dan Suastika,

2009). Sedangkan menurut data yang dikemukan oleh Johnstone (2005),

7

Model Hewan untuk Gout

prevalensi gout bervariasi dari 0,2% di Eropa dan Amerika Serikat sampai 10%

pada laki-laki dewasa pada populasi Maori di Selandia Baru. Hiperurisemia

dan gout umum dijumpai pada penduduk Filipina, Samoan, Maori, dan

penduduk di daerah Pasifik Selatan lainnya. Hal tersebut diduga karena

asupan makanan yang tinggi purin seperti ikan laut dan faktor genetik (Luk dan

Simkin, 2005).

Pada suatu studi didapatkan insidensi gout 4,9% pada kadar asam urat

darah >9 mg%, 0,5% pada kadar 7-8,9 mg%, dan 0,1% pada kadar <7 mg%.

Insidensi kumulatif gout mencapai angka 22% setelah 5 tahun, pada kadar

asam urat >9 mg% (Hidayat, 2009).

Menurut Johnstone (2005), lebih dari setengah jumlah pasien yang

didiagnosis menderita gout adalah pasien yang teratur mengkonsumsi alkohol.

Gout jarang sekali terjadi pada anak-anak dan wanita premenopous, dan tidak

umum terjadi pada laki-laki yang berumur di bawah 30 tahun. Kejadian tertinggi

terjadi pada laki-laki berumur antara 40-50 tahun dan berumur lebih dari itu

pada wanita.

2.3. Patogenesis

Menurut Choi et al. (2005), jumlah urat di dalam tubuh sangat tergantung

pada keseimbangan antara asupan makanan, sintesis, dan laju ekskresi.

Hiperurisemia terjadi karena urat diproduksi berlebihan (10%), penurunan

ekskresi (90%), atau sering merupakan kombinasi keduanya. Sejalan dengan

itu, Choi et al. (2005) dan Hidayat (2009) juga menyatakan bahwa kadar asam

urat dalam serum merupakan hasil keseimbangan atara produksi dan sekresi.

8

Model Hewan untuk Gout

Ketika terjadi ketidakseimbangan kedua proses tersebut maka terjadi keadaan

hiperurisemia, yang menimbulkan hipersaturasi asam urat, yaitu kelarutan

asam urat pada serum melewati ambang batas, sehingga merangsang

timbunan urat dalam bentuk garamnya terutama monosodium urat di berbagai

tempat/jaringan.

Patogenesis gout dimulai ketika terjadi kristalisasi urat pada persendian,

bursa, atau tendon. Selanjutnya mengakibatkan terjadinya peradangan yang

dengan cepat mengakibatkan munculnya rasa sakit, bengkak, dan panas

(Mandel dan Simkin, 2007). Pada jaringan, pembentukan kristal monosodium

urat dipengaruhi oleh beberapa faktor, terutama ditentukan oleh konsentrasi

urat di tempat pembentukan kristal tersebut (Johnstone, 2005; Richette dan

Bardin, 2010). Kelarutan urat pada cairan sendi tergantung pada keadaan

hidrasi persendian, temperatur, pH, konsentrasi kation, dan adanya protein

matriks ekstraselular seperti proteoglikan, kolagen, dan kondroitin sulfat

(Richette dan Bardin, 2010). Temperatur yang lebih rendah pada persendian

perifer (tangan dan kaki) menurunkan kelarutan sodium urat. Hal tersebut

dapat menjelaskan kenapa kristal monosodium urat mudah diendapkan pada

kedua tempat tersebut (Choi et al., 2005; Hidayat, 2009). Predileksi

pengendapan kristal monosodium urat adalah pada metatarsofalangeal-1

berhubungan dengan trauma ringan yang berulang-ulang pada daerah tersebut

(Hidayat, 2009). Penurunan jumlah cairan pada persendian, misalnya dehidrasi

yang terjadi pada malam hari, mengakibatkan serangan gout akut (Choi et al.,

2005).

9

Model Hewan untuk Gout

2.4. Gambaran Klinik

Gout terjadi dalam empat tahap. Tidak semua kasus berkembang

mencapai tahap akhir. Keempat tahap tersebut adalah hiperurisemia

asimptomatis, serangan akut, periode interkritikal, dan gout tingkat lanjut atau

chronic tophaceous gout (Sunkureddi et al., 2006; Konshin, 2009).

A. Hiperurisemia asimptomatik

Hiperurisemia asimptomatik adalah suatu keadaan dimana kadar

asam urat di atas normal tanpa adanya manifestasi klinik gout.

Hiperurisemia asimptomatik akan berkembang menjadi gout apabila

penderita mengalami hiperurisemia asimptomatik dalam beberapa tahun.

B. Serangan akut

Serangan gout akut terjadi ketika kristal urat mulai terbentuk pada

cairan sinovial. Menurut Sunkureddi et al. (2006), Konshin (2009), dan

Hidayat (2009), serangan gout akut yang pertama pada umumnya

berupa artritis monoartikuler dengan predileksi metatarsofalangeal-1

yang biasa disebut podagra (Gambar 1). Serangan berikutnya dapat

menjadi poliartikuler, dapat menyerang pergelangan kaki, lutut, dan

persendian pada tangan.

Gejala yang muncul sangat khas, yaitu radang sendi yang sangat

akut dan timbul sangat cepat dalam waktu singkat. Keluhan

monoartikuler berupa nyeri, bengkak, merah, dan hangat, disertai

keluhan sistemik berupa demam, menggigil, dan merasa lelah, disertai

lekositosis dan peningkatan laju endap darah.

10

Model Hewan untuk Gout

Gambar 1. Kebengkakan dan kemerahan pada podagra (Konshin, 2009)

Gambaran radiologis hanya berupa pembengkakan pada jaringan

lunak periartikuler. Keluhan cepat membaik setelah beberapa jam

bahkan tanpa terapi sekalipun.

C. Stadium interkritikal

Periode di antara serangan akut dikenal dengan periode

interkritikal. Kadar asam urat pada periode ini tetap tinggi, dan serangan

gout dapat terjadi setiap saat. Walaupun tidak muncul simptom,

kerusakan pada jaringan tetap terjadi (Konshin, 2009). Selama periode

ini dapat terbentuk tofi, deposit kristal urat dapat membentuk tofi yang

sangat besar. Biasanya tofi terbentuk pada bagian tubuh yang

temperaturnya agak rendah, tetapi dapat juga terbentuk dimana saja,

bahkan di jantung dan organ internal lainnya (Konshin, 2009; Richette

dan Bardin, 2010).

11

Model Hewan untuk Gout

D. Gout tingkat lanjut atau chronic tophaceous gout

Pada tahap ini terjadi kerusakan persendian, dan bahkan

persendian mengalami kehancuran total oleh adanya deposit kristal

monosodium urat, terjadi kerusakan yang ekstensif dan permanen

(Konshin (2009).

Gambar 2. Tangan pasien yang mengalami gout tingkat lanjut (Konshin, 2009)

Gambar 3. Tangan penderita gout kronis, erosi pada persendian metacarpophalangeal kedua (Sunkureddi et al., 2006)

12

Model Hewan untuk Gout

Menurut Hidayat (2009), sekitar 20-40% penderita gout minimal

mengalami albuminuria sebagai akibat gangguan fungsi ginjal. Terdapat

tiga bentuk kelainan ginjal yang diakibatkan hiperurisemia dan gout,

yaitu:

1. Nefropati urat, yaitu deposisi kristal urat pada interstitial medulla dan

pyramid ginjal, merupakan proses yang kronis, ditandai oleh adanya

reaksi sel giant di sekitarnya.

2. Nefropati asam urat, yaitu presipitasi asam urat dalam jumlah yang

besar pada duktus kolektivus dan ureter, sehingga menimbulkan

keadaan gagal ginjal akut. Disebut juga sindrom lisis tumor dan sering

didapatkan pada pasien leukemia dan limfoma pascakemoterapi.

3. Nefrolitiasis, yaitu batu ginjal yang didapatkan pada 10-25% dengan

gout primer.

2.5. Diagnosis

Diagnosis definitif/gold standard kasus gout dibuat dengan

pemerikasaan menggunakan mikroskop terpolarisasi, yaitu dengan

ditemukannya kristal monosodium urat pada cairan sendi atau tofi (Pascual et

al., 1999; Weselman dan Agudelo, 2002; Johnstone, 2005; Sunkureddi et al.,

2006; dan Hidayat, 2009; Richette dan Bardin, 2010). Pada saat terjadi

serangan gout akut, sebagain besar penderita mengalami hiperurisemia,

sedangakan sedikit penderita memiliki kadar asam urat pada tingkat normal.

Sehinga tidak dibutuhkan keadaan dengan kadar asam urat yang tinggi untuk

menegakkan diagnosis gout akut (Sunkureddi et al., 2006).

13

Model Hewan untuk Gout

Pascual et al. (1999) menyatakan bahwa, sebagai akibat dari

hiperurisemia; kristal monosodium urat terbentuk pada persendian, tetap ada

selama terjadi hiperurisemia, dan dapat ditemukan pada cairan sinovial setiap

saat. Tetapi apabila kadar asam urat pada serum menurun menjadi normal,

kristal monosodium urat secara perlahan-lahan akan terlarut dan akhirnya tidak

ditemukan lagi pada persendian.

Gambar 4. Kristal monosodium urat pada cairan tofi, dengan mikroskop terpolasisasi (Richette dan Bardin, 2010)

2.6. Penanganan

Tujuan penanganan gout adalah menghentikan serangan akut secepat

mungkin, mencegah memburuknya serangan dan mencegah efek jangka

panjang (kerusakan sendi, kerusakan organ terkait, misalnya ginjal), dan

menurunkan kadar urat serum pada pasien (Mandel dan Simkin, 2007;

Johnstone, 2005; Hidayat, 2009).

Edukasi kepada penderita untuk mengendalikan kadar asam urat jangka

panjang dan perubahan gaya hidup memainkan peran yang penting dalam

mencegah serangan gout. Cara sederhana yang dapat dilakukan untuk

14

Model Hewan untuk Gout

mengurangi kadar asam urat, meliputi: mengurangi berat badan (bagi yang

kelebihan berat badan), mengurangi konsumsi alkohol, menghindari makanan

dan minuman yang dapat memicu terjadinya gout (makanan yang mengandung

purin tinggi), meningkatkan konsumsi air, dan menghindari penggunaan obat

yang dapat memicu gout (Johnstone, 2005).

Penanganan gout dengan obat dilakukan untuk menangani serangan

akut, mencegah serangan selanjutnya, dan penatalaksanaan chronic

tophaceous gout (Johnstone, 2005). Terapi serangan akut dapat menggunakan

kolkisin, obat anti inflamasi non-steroid (NSAIDs), dan/atau steroid (Weselman

dan Agudelo, 2002; Mandel dan Simkin, 2007).