BAB I

PENDAHULUAN

A. Latar Belakang

Hipertensi seringkali disebut sebagai silent killer karena kadangkala tidak

muncul gejala apapun sampai terjadi kerusakan organ vital yang berat.seperti

misalnya stroke, aneurisma, gagal jantung, dan kerusakan ginjal .Apabila

kerusakan target organ tersebut disertai dengan peningkatan tekanan darah yang

tinggi yang berlangsung cepat dan tiba-tiba maka para ahli menyebutnya sebagai

hipertensi emergensi.(1)

Di Amerika Serikat insidensinya lebih tinggi dikalangan orang kulit hitam

setelah usia remaja. Dari 60 juta penduduk Amerika yang menderita hipertensi,

75% diantaranya adalah hipertensi tidak terkontrol dan 1-2% pernah mengalami

hipertensi krisis. Hipertensi Emergensi adalah merupakan bagian dari hipertensi

krisis yang jarang dijumpai , tetapi memerlukan penurunan tekanan sesegera

mungkin agar terhindar dari kematian maupun komplikasi seperti : Infark

cerebral 34%, edema pulmo akut 23%, dan encephalopaty hipetensi 16%. bila

kondisi ini dapat diatasi dengan cepat dan tepat biasanya kerusakan pada target

organ bisa dicegah.(2)

Morbiditas dan mortalitas kardiovaskuler meningkat sejalan dengan

meningkatnya tekanan darah sistolik dan diastolic tetapi pada individu yang

berusia lebih dari 50 tahun tekanan darah sistolik merupakan predictor komplikasi

yang lebih baik. Pada penelitian oleh 18.700 dokter, peningkatan tekanan darah

sistolik perbatasan ( 140-159 mmHg ) berhubungan dengan peningkatan kejadiaan

stroke sebanya 42 % dan kematian kardiovaskuler 56 %. (3)

A.I. Tujuan

Tujuan penulisan referat ini adalah untuk mengetahui lebih lanjut mengenai

pengelolaan / penatalaksanaan hipertensi emergensi.

1

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

I. Definisi

Hipertensi emergency adalah Adanya peningkatan tekanan darah yang

cepat dalam waktu singkat , dengan tekanan diastolik lebih atau sama dengan 130

mmhg, dimana penurunan tekanan darah tersebut harus dilakukan secepat

mungkin ( dalam hitungan menit ) untuk menghindari resiko morbiditas yang

serius atau kematian. Hipertensi emergensi menyebabkan hubungan antara

tekanan darah dan kerusakan organ sering jelek. Kerusakan organ targetlah yang

menjadi penentu keseriusan emergensi penyakit dan pendekatan terapi.(2)(6)

II. Etiologi

Disebabkan oleh :

- 90 % disebabkan oleh hipertensi essential (belum diketahui sebabnya )

- Vasokonstriksi humoral peningkatan mendadak pada RAA

- Peningkatan yang hebat dari tekanan darah atau berkurangnya

kemampuan autoregulasi tubuh.

- Injury endothelial dan nekrosis fibrinoid dari arteriola

- Iskhemia yang merupakan jawaban terhadap vasokonstriksi.(4)

III. Patofisiologi

Terjadinya kerusakan pada target organ :

1. JANTUNG

Pada Hipertensi kronis tekanan dalam aorta menjadi tinggi, karena

perubahan-perubahan vaskuler dengan demikian afterload juga akan lebih besar

dan ini berarti bahwa tegangan dinding menjadi lebih besar selama miokard

berkontraksi. Sehingga pada hipertensi kronis terdapat presure overload pada

ventrikel kiri dan lambat laun mengakibatkan hipertrofi ventrikel kiri.

2

Pada awalnya terjadi hipertrofi konsentris dari ventrikel kiri sampai batas

kritisnya mencapai 500 gram. Jumlah serat-serat otot jantung bertambah dan juga

menjadi lebih tebal dan lebih panjang (hiperplasia). Apabila batas kritis ini telah

dilampaui sedangkan beban afterload tetap masih meninggi , maka daya kontraksi

jantung kurang dapat mengimbangi curah jantung yang diperlukan dengan

demikian terjadi peninggian residual volume dalam ventrikel kiri sehingga

menyebabkan bertambahnya preload. Dalam keadaan demikian otot jantung

menjadi lebih meregang dan lapisan otot menjadi lebih tipis dan terjadi bagian-

bagian yng nekrotik. Pada tahap ini mulai keadaan insufisiensi jantung dan dan

dipercepat lagi prosesnya dengan insufisiensi koroner pada keadaan tersebut.

Perubahan tersebut diikuti oleh peninggian metabolisme serat miokard

yang memerlukan peninggian konsumsi oksigen serta perubahan struktur faal dari

serat miokard dan akhirnya terjadi hipertrofi miokard dan insufisiensi koroner

serta sklerosis koroner.

Selain itu untuk mempertahankan kardiak output atau stroke volume

adalah dengan meningkatkan pengisian darah dengan kata lain terjadi kenaikan

preload yang dilihat dari volume overload pada ventrikel kiri yang antara lain

dapat dilihat dari bertambahnya volume darah sirkulasi yang mengakibatkan

terjadinya dilatasi ventrikel kiri.

70% dari kenaikan volume intravaskuler terdapat dalam vena sistemik.

Perubahan tonus atau distensibilitas vena dan tonus sistem arterial menimbulkan

perubahan keseimbangan distribusi darah.

Kenaikan tonus vena perifer menyebabkan lebih banyak darah mengalir

ke dalam jantung sehingga akan meningkatkan preload dan meninggikan stroke

volume atau kardiak output. Peninggian tekanan darah sistemik akan

menyebabkan kenaikan impedance pada sistolik run off dari ventrikel kiri atau

resistensi perifer yang menyebabkan afterload dan kenaikan tegangan dinding dari

bentrikel kiri sehingga akan turut mempertahankan curah jantung dengan

menambah kekuatan kontraksi miokard.

3

Dari uraian diatas dapat diambil kesimpulan bahwa pre maupun after load

kedua-duanya berubah-ubah menyuesuakan besarnya curah jantung pada kenaikan

masa miokard dan jumlah volume darah sirkulasi.(2)(7)(10)

2. GINJAL

Pada penyakit endokrin sindrom Conn (hiperaldosteronisme)

feokromasitoma dan sindrom Cushing jelas terlihat bahwa faktor renin,

hiperaldoteronisme dan katekolamin yang menyebabkan terjdinya hipertensi.

Hipertensi oleh karena ginjal ( kerusakan parenkim dan stenosis arteri

renalis sekarang dapat diterangakan dengan lebih jelas melalui faktor-faktor:

1. Ginjal yanag menghasilkan renin.

2. Ginjal berfungsi mengontrol garam Na dan air

3. Ginjal menghasilkan prostaglandin yaitu hormon vasodepresor.

Sistem renin-angiotensin adalah suatu sistim yang rumit dan berkaitan

dengan sistem lain misalnya dipengaruhi oleh perangsangan saraf simatis ginjal

kekurangan deplesi kalium dan juga dikontrol oleh sistem reseptor adrenergik

Prostaglandin sebagai salah satu faktor dimana finjal mempengaruhi

tekanan darah , mekanisme ketiga, karena prostaglandin-suatu asam lemak yang

dihasilkan finjal yaitu PGE,dan PGA diduga menyebabkan vasodilatasi arteri

perifer, dan mempengaruhi reabsorbsi air dan natrium dengan cara

meredistribusikan aliran darah di dalam ginjal.(2)(8)

3. OTAK

Pengaturan aliran darah ke otak antara lain dicapai melalui mekanisme

autoregulasi dengan jalan mengubah tahanan pada pembuluh darah arteriol . Bila

misalnya tekanan darah menaik arteriol akan menciut dan bila tekanan darah

menurun maka pembuluh darah arterolakan melebar. Autoregulasi ini dapat

terganggu atau hilang sama sekali bila terjadi iskemia. Dalam hal demikian aliran

darah secara pasif bergantung kepada besarnya tekanan darah.Gangguan

autoregulasi ini terutama pada fase akut iskemia otak. Dengan demikian penting

untuk mempertahankan tekanan darah pada tingkat normal pada penderita dengan

4

infark uang baru. Ada yang menganjurkan untuk menimbulkan hipertensi sebagai

pengobatan pada iskemia atau infark akan tetapi peninggian tekanan darah di atas

yang biasa dapat berbahaya, karena perdarahan dapat terjadi pada pembuluh darah

yang sudah melemah akibat iskemia.

aliran darah ke suatu organ bergantung pada tekanan perfusi dan tahanan

setempat. Tekanan perfusi ialah tekanan uang mencampakkan atau mendorong

darah ke suatu organ. Bagi otak tekanan perfusi ialah selisih antara tekanan darah

arterial sistemik dengan tekanan darah vena serebral. Aliran darah ke otak

sebanding dengan tekanan perfusi dan berbanding terbalik dengan tahanan

vaskular di otak.

Perubahan pada dinding pembuluh darah dapat mempengaruhi aliran

darah secara lokal atau umum. Perubahan paling penting adalah aterosklerotik.

Trombus dapat terbentuk pada plaque aterosklerotik emboli dapat tersangkut pada

pembuluh darah yang telah menyempit karena aterosklerotik. Kepingan emboli

dapat berasal dari daerah yang aterosklerosis. Keadaan ini dapat mengurangi

aliran darah di sebelah distal daripada oklusi atau keadaan ini dapat mengurangi

aliran darah di sebelah distal daripada oklusi atau stenosis dan dapat

mengakibatkan terjadinya iskemia atau infark. Suatu oklusi tidak selalu diikuti

oleh infark secara langsung namun bila kemudian terdapat pula kelainan lain

misalnya tekanan perfusi menurun atau sirkulasi kolateral menurun

kemampuannya maka dapatlah terjadi iskemia atau infark.

Bila seseorang menderita oklusi pada salah satu arteri misalnya arteri

karotis interna maka didapatkan bermacam-macam kemungkinan yaitu :

-. Ia mungkin tidak mengalami kekurangan apa-apa

-. Ia mungkin menderita infark ringan atau yang luas

-. Ia mungkin menderita gangguan neurologik sepintas yang kemudian pulih

kembali.

Kemungkinan –kemungkinan ini dipengaruhi oleh banyak faktor

diantaranya faktor sirkulasi kolateral. Sirkulasi kolateral dapat didefibisikan

sebagai sirkulasi cadangan sekunder yang terdapat di seluruh jaringan sirkulasi

dan merupakan mekanisme pertahanan trhadap kegagalan pembuluh darah primer.

5

Akibat hipertensi yang menahun dapat mempercepat terjadinya

atrosklerosis yang menyebabkan rusaknya keutuhan intuma yang dapat

merupakan tempat terbentuknya trombus.

Trombus dapat mengakibatkan sumbatan pada pembuluh darah atau

kepingan dari trombus dapat melepas sebagai emboli. Aterosklerosis dapat pula

mengakibatkan stenosis uang memperkecil lumen pembuluh darah. Kelainan ini

merupakaa dasar daripada infark serebri.

Juga didapatkan korelasi yang tinggi antara hipertensi dengan perdarahan

di otak. Kelainan vaskuler yang mendasari perdarahan serebral ialah

arteriosklerosis, yang disebut juga sebagai hialinosis. Hialinosis biasanya terjadi

pada pembuluh darah yang berlumen 200 mu atau yang lebih kecil dan jarang

sekali pada pembuluh darah yang lebih besar. Pada daerah ini terlihat hyaline balls

(mikroaneurisma).

Penderita hipertensi kronik mengalami perubahan degeratif pada otot dan

jaringan elastik dinding pembulug daragnya. Perubahan ini lebih nyata di cabang

yang menembus dari arteria serebri media yang mendarahi nukleus lentikularis

dan kapsula interna dan didapatkan makroaneurisma yang disebut juga sebagai

aneurisma charcot Bouchard.Aneurisma ini dapat robek terutama bila kemudian

terjadi peninggian tekanan darah yang mendadak.

Robeknya dinding pembuluh darah arteri ini menyebabkan keluarnya

darah ke parenkim otak. Terjadilah destruksi jaringna otak sekitarnya. Disamping

itu darah ini dapat pula menguakkan jaringan saraf sepanjang traktus Gilroy dan

Meyer mengemukakan 70% perdarahan serebral di kapsula interna,20% di fossa

posterior dan 10% di tempat lain di hemisfer otak. Hipertensi ganas dapat

mengakibatkan terjadinya spasme dan konstriksi pembuluh darah di otak. Hal ini

mengurangi aliran darah sampai di bawah tingkat kritis dan terjadi llah

iskemia,edema dan infark otak.(2)(9)

6

IV. Klasifikasi dan manifestasi klinis Hipertensi Emergensi

A. Klasifikasi Hipertensi

Klasifikasi tekanan darah pada usia > 18 tahun ( JNC VII, 2003 )

KlasifikasiTekanan sistolik

( mmHg )

Tekanan diastolik

( mmHg )

Normal <120 < 80

Pre Hipertensi 120 – 139 80 - 89

Stadium I 140 – 159 90 - 99

Stadium II 160 100

( JAMA, May, 21, 2003 – Vol. 289, No. 19 )

B. Manifestasi Klinis

Yang termasuk dalam hipertensi emergensi adalah sebagai berikut :

1. Ensefalopati Hipertensif

Kenaikan tekanan darah melampaui batas autoregulasi otak .Batas terendah

autoregulasi otak : 60 – 70 mmHg, pada hipertensi 120 mmHg. Batas tertinggi

adalah 150 mmHg pada normotensif, sedangkan pada hipertensi adalah adalah

200 mmHg. Dengan mengetahui batas di atas maka penurunan tekanan darah

secara drastis dihindari agar perfusi di otak tetap baik.

2. Perdarahan Intraserebral

Pecahnya sistem vaskularisasi intraserebral yang disebabkan terjadinya

perubahan degeneratif pembuluh darah, berlanjut menjadi anourisma karena

arteriosklerosis. Mekanisme lain terjadi karena nekrosis pembuluh darah otak,

trombosis multipel atau spasme pembuluh darah sebagai reaksi meningkatnya

tekanan darah secara tiba-tiba, gejala klinis berupa sakit kepala hebat mendadak

disertai penurunan kesadaran.

7

3. Diseksi Aorta Aneurysma Akut

Keadaan ini disebabkan meningginya tekanan darah maka perlu diturunkan

dengan cepat. Pada permulaan timbul robekan tunika intima yang melingkar atau

transversal sehinggga tumbul hematoma yang terus meluas lambat laun

mengakibatkan pecahnya aorta secara mendadak.

4. Feokromasitoma

Kenaikan tekanan darah terjadi karena banyak katekholamine dikeluarkan

oleh feocromacytoma suatu tumor jaringan chromaffin sering terdapat pada

medula adrenalis dan ditempat lain seperti bifurcatio aortae dan fanglia simpatik

abdominal dan thorakal. Keadaan ini diakibatkan juga adanyabahan makanan

yang mengandung tyramin ( keju, hati ayam, anggur) atu simpatomimetik

(efedrin, amfetamine) djumpai pada penderita dengan ingibitor monoamine

oxidase dan pada withdrawal karena chlonidine ( Becker 1979,Stumpe 1978)

5. Eklamsia

Hipertensi selama kehamilan merupakan salah satu penyulit kehamilan yang

ditandai dengan edema tungkai, hipertensi berat kesadaran menurun kejang, dan

proteinuria. Hipotesis yang mendukung Kearah terjadinya pelepasan renin dari

uterus dan meningkatnya sensitifitas terhadap angiotensin.

6. Gagal Jantung kiri akut

Dikarenakan ketidakmampuan jantung (ventrikel kiri) memompa darah

keseluruh tubuh guna memenuhi kebutuhan jaringan walaupun aliran balik

cukup,sehingga menimbulkan respon saraf simpatis dan neurohumoral.

Mekanismenya dapat dijelaskan sebagai berikut : Peningkatan tahanan vaskuler

perifer akibat tekanan darah yang tinggi sehingga terjadi peningkatan afterload di

ventrikel kiri. Hipertrofi ventrikel kiri berakibat disfungsi ventrikel kiri, sehingga

menyebabkan terjadi retensi air dan garam.

8

7. Nefropati hipertensi

( hematuria, proteinuria, dan disfungsi ginjal progresif akibat nekrosis

arteriola dan hiperplasi intima dari arteri interlobuler )

8. Oedema Paru

Oedema paru akut merupakan tanda dari gagal jantung kiri ( oleh dari

berbagai sebab misalnya : insufisiensi mitral, HHD, Coronari arteri diseases )

sehingga terjadi peninggian tekanan dikapiler paru,.

C. Gejala Klinis :

Keluhan yang timbul sesuai dengan komplikasinya atau organ sasaran yang

terkena, misalnya :

1. Gagal jantung, berupa sesak nafas, lekas capai, sukar tidur dengan satu

bantal, dan sering berdebar-debar. dapat berupa sakit dada ( angina

pektoris )

2. Otak, mungkin pernah mengalami kesukaran berbicara, pusing, atau

pernah mengalami kelemahan organ gerak.

3. Ginjal, dapat berupa keluhan kencing ( kurang atau sering )

Tetapi dari beberapa hal tersebut diatas gejala yang paling utama adalah kenaikan

tensi darah sesuai dengan ketentuan diatas.dan tanda lain dari komplikasi yang

ada.

9

V. PEMERIKSAAN PENUNJANG

Pemeriksaan Laboratorium

a. Electrolit dan creatinin

b. Dipstick urinalisis untuk mendeteksi adanya hematuria, atau proteinuria

c. Microscopik urinalisis

d. Test kehamilan dan test endokrin

e. Chest x-ray – untuk mengetahui adanya CHF, Pulmonary edema, dan

coarctation aorta.

f. Head CT- Scan untuk mengetahui adanya intracranial bleeding, edema, atau

infark.

g. Chest CT-scan, transesophagal echo,atau, aortic angiogram. untuk

mengetahui adanya kelainan klinik dari aorta diseksi.

h. Electrocardiogram (ECG ) – mengetahui adanya ischemic atau infark. (5)

VI PENGOBATAN HIPERTENSI EMERGENCY

Tujuan pengobatan hipertensi emergency adalah menurunkan tekanan

darah secepat dan seaman mungkin. Penurunan tekanan darah secara cepat

mengandung resiko hipoperfusi otak, dianjurkan agar penurunan tekanan darah

diastolik jangan kurang dari 110 mmHg. Obat-obatan yang dipakai sebagai

berikut : (3)

10

Agen Aksi Dosis Onset Durasi Efek Samping Keterangan

Agen Parenteral ( intra vena, kecuali jika ada keterangan )

Nitrofusid Vasodilator 0,25-10 ug/kg/mnt Dlm dtik 3-5

menit

CNS;toksisitas

tiosianat dan

sianida terutama

dgn insufisiensi

renal dan

hepatik;

hipotensi

Paling efektif dan

mudah di titrasi.

Digunakan dengan

penghambat beta

pada diseksi aorta

Nitrogliserin Vasodilator 0,25-5 ug/kg/mnt 2-5 mnt 3-5 mnt Nyeri kepala,

mual bradikardi

Dapat tjd toleransi

terutama berguna

pada iskemic

miokard

Labetalol Penghamb

at alfa dan

beta

20-40 mg tiap 10

ment smpai

300mg;2mg mnt

infus

5-10

mnt

3-6 jam Hipotensi,

bronkospasmus,

bradikardi,henti

jantung

Hindari pada

pnderita gagal

jantung kongestif,

asma dpt

diteruskan peroral

Esmolol Penghamb

at beta

Loading 500

ug/kg slama 1

mnt rumatan 25-

200ug/kg mnt

1-2 mnt 10-30

mnt

Bradikardi, mual Hindari pada

penderita gagal

jantung congestif

asma, anti

hipertensi lemah

Nikardipin Penghamb

at saluran

kalsium

5 mg/jam dpt

meningkat sampai

1-2,5 mg/jam tiap

15 mnt sanpai 15

mg/jam

1-5 mnt 3-6 jam Hipotensi,takikar

di, nyeri kepala

Dpt mencetus

ischemic miokard

Enalaprilat Penghamb

at ACE

1,25 mg tiap 6

jam

15 mnt 6 jam

atau

lebih

Hipotensi

berlebihan

Bersifat adiktif dgn

diuretik

Furosemid Diuretik 10-80 mg 15 mnt 4 jam Hipokalemi, Tambahan utk

11

hipotensi vasodilator

Hidralazin Vasodilator 5-20 mg dpt

diulang setelah 20

mnt

10-30

mnt

2-6 jam Takikardi nyeri

kepala

Hindari pd pasien

artei koroner,

diseksi, jarang

digunakan kecuali

pada kehamilan

Diazoksid Vasodilator 50-150 mg

diulang dgn

interval 5-15 mnt

atau 15-30

mg/mnt per infus

maks 600 mg

1-2 mnt 4-24

jam

Hipotensi

berlebihan,

takikardi,

ischemic,mual

muntah nyeri

kepala,

hiperglikemia

Hindari pada pasien

arteri

koroner,diseksi.

Gunakan dgn

penghambat beta

dan diuretic (paling

jarang dipakai

kuno)

Trimethaph

an

Penghamb

at

ganglionik

0,5-5 mg mnt 1-3 mnt 10 mnt Hipotensi,

retensi urine,

henti nafas,

membebaskan

histamin

Berguna utk diseksi

aorta kecuali jk

jarang digunakan

Agen Oral

Nifedipin Penghamb

at saluran

kalsium

Awal 10 mg dpt

diulang setelah 30

mnt

15 mnt 2-6 jam Hipotensi

berlebihan,

takikardi, nyeri

kepala,angina,in

fark miokard,

stroke

Respon tidak dpt

diperkirakan

Klonidin Simpatolitik

sentral

0,1-0,2 mg ulang

0,1 mg tiap jam

sampai 0,8 mg

30-60

mnt

6-8 jam Sedasi Dpt terjadi rebound

Kaptopril Penghamb

at ACE

12,5-25 mg 15-30

mnt

4-6 jam Hipotensi

berlebihan

Fenoldopam Agonis 0,1-1,6 ug/kg/mnt 4-5 mnt <10 mnt Reflek akikardi, Dpt melindungi

12

resptor

dopamin

hipotensi,

kenaikan

tekanan intra

okuler

fungsi ginjal

BAB III

13

KESIMPULAN

Hipertensi emergency adalah Adanya peningkatan tekanan darah yang

cepat dalam waktu singkat , dengan tekanan diastolik lebih atau sama dengan 130

mmhg, dimana penurunan tekanan darah tersebut harus dilakukan secepat

mungkin ( dalam hitungan menit ) untuk menghindari resiko morbiditas yang

serius atau kematian

Tujuan awal terapi Hipertensi emergensi adalah mengurangi tekanan darah

tidak lebih dari 25 % ( dalam waktu beberapa menit sampai 1-2 jam ) dan

kemudian diarahkan pada tingkat 160/ 100 mmHg dalam waktu 2-6 jam.

Terapi hipertensi emergensi digunakan obat-obatan yang mempunyai

onset cepat, efektif, aman dan sedikit efek samping. Untuk hipertensi emergensi

diberikan secara intravena sedangkan hipertensi urgensi dapat diberikan obat-

obatan oral.

DAFTAR PUSTAKA

14

1. Anonim. Hiperternsi The Silent Killer Terus Mengintai. Dalam : Farmacia, Edisi Maret, Jakarta, 2002, hal: 7.

2. Price S., Wilson L. Patofisiologi : Konsep Klinis Proses-Proses Penyakit, Buku II, Edisi ke-IV, Cetakan Pertama, EGC, Jakarta, 1995, hal: 627-628.

3. Barry M. Massie .MD, Hypertensive Emergencies dalam Diagnosis dan Terapi Kedokteran ( Penyakit Dalam ), Edisi Pertama, Jakarta : Salemba Medika, 2002, hal 380 – 420

4. Wasid H.A.: diktat Diagnosis fisik Kardiovaskular, Purwokerto, 2003, hal 1-6

5. Ferguson RK , et.al. : Hypertensive emergencies JAMA 2002 desember 30 at http://www.emedline.com

6. Tagor H. Hipertensi Essensial. Dalam: Buku Ajar Kardiologi, FKUI, Jakarta, 1998, hal: 203.

7. Mansjoer A., et.al. Krisis Hipertensi. Dalam: Kapita Selekta Kedokteran, Edisi ke-III, Jilid I, Media Aesculapius FKUI, Jakarta, 1999, hal: 522-523.

8. Woodly M., Whelan A. Krisis Hipertensi. Dalam: Pedoman Pengobatan, Yayasan Essentia Medica dan Andi Offset, Yogyakarta, 1995, hal: 126-130.

9. Tagor H. Hipertensi Essensial. Dalam: Buku Ajar Kardiologi, FKUI, Jakarta, 1998, hal: 203.

10. Gordon W. Harison : Prinsip-Prinsip Ilmu Penyakit Dalam. Edisi ke-XIII, Vol. 3, EGC, Jakarta, 2000, hal: 1271-1272.

15