BAB I

PENDAHULUAN

Hipertensi merupakan penyakit kardiovaskular yang paling lazim.

Nasional health and nutrition examination survery (NHANES III) yang

dilaksanakan dari 1988 sampai 1991, membuktikan bahwa 24% populasi

orang dewasa Amerika Serikat mengalami hipertensi. Prevalensinya

bervariasi menurut umur, ras, pendidikan dan banyak variabel lain.

Hipertensi arteri berkepanjangan dapat merusak pembuluh-pembuluh

darah di dalam ginjal, jantung dan otak, serta dapat mengakibatkan

peningkatan insiden gagal ginjal, penyakit koroner, gagal jantung, dam

stroke. Penurunan tekanan darah secara farmakologis yang efektif dapat

mencegah kerusakan pembuluh-pembuluh darah dan terbukti

menurunkan tingkat morbiditas dan mortilitas. Telah banyak tersedia obat

yang efektif. Pengetahuan tentang mekanisme dan titik tangkap kerja

antihipertensi, memungkinkan prediksi efektivitas dan toksisitasnya secara

akurat. Sebagai akibatnya, penggunaan obat secara rasional, secar

tunggal, atau kombinasi, dapat menurunkan tekanan darah dengan resiko

minimal terjadinya toksisitas yang serius pada sebagian besar pasien.

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

1. ETIOLOGI

Penyebab kasus hipertensi hanya bisa ditetapkan pada sekitar 10-

15% pasien. Penting untuk mempertimbangkan penyebab khusus pada

setiap kasus karena beberapa di antara mereka perlu dilakukan

pembedahan secara definitif : kontriksi arteri ginjal, kontraksi aorta,

feokromositoma, penyakit Chusing dan aldoeteronisme primer. (1)

Pasien-pasien yang tidak memiliki penyebab khusus terjadinya

hipertensi dapat disebut dengan hipertensi esensial. Pada sebagian

besar kasus, peningkatan tekanan darah diasosiasikan dengan

peningkatan keseluruhan tahanan aliran darah arteiol, sedang curah

jantung biasanya normal. Investigasi seksama pada fungsi sistem saraf

otonom, refleks-refleks baroreseptor, sistem renin-angiotensin-aldosteron,

dan ginjal tidak dapat mengidentifikasi kelainan primer penyebab

terjadinya peningkatan tahanan vaskular perifer pada hipertensi esensial

(1).

Peningkatan tekanan darah biasanya disebabkan oleh kombinasi

beberapa kelainan (multifaktor). Bukti epidemiologis menunjuk pada faktor

genetik, stres psikologis, serta faktor lingkungan dan diet (peningkatan

penggunaan garam dan berkurangnya asupan kalium atau kalsium) yang

diduga sebagai penyebab terjadinya hipertensi. Peningkatan tekanan

darah bersamaan dengan umur tidak terjadi pada populasi dengan

asupan natrium hati rendah. Pasien yang memiliki hipertensi labil

cenderung tekanan darahnya naik setelah mengkonsumsi makanan

dengan garam yang berlebihan dibandingkan dengan orang normal.

Faktor keturunan pada hipertensi esensial diperkirakan sekitar 30%.

Mutasi-mutasi pada beberapa gen dikaitkan dengan berbagai penyebab

langka hipertensi. Berbagai variasi fungsional gen angiotensinogen diduga

berperan pada terjadinya beberapa hipertensi esensial.

Hipertensi sekunder. Prevalensi hipertensi sekunder ini hanya

sekitar 5-8% dari seluruh penderita hipertensi. Hipertensi sekunder dapat

disebabkan oleh penyakit ginjal (hipertensi renal), penyakit endokrin

(hipertensi endokrin), obat dan lain-lain (4).

a.Hipertensi renal dapat berupa (1) hipertensi renovaskular, yakni

hipertensi akibat lesi pada arteri ginjal sehingga menyebabkan

hipoperfusi ginjal, misalnya stenosis arteri ginjal dan vaskulitis

intrarenal; atau (2) hipertensi akibat lesi pada parenkim ginjal yang

menimbulkan gangguan fungsi ginjal polikistik, nefropati diabetik, dan

lain-lain.

b.Hipertensi endokrin terjadi misalnya akbiat kelainan korteks adrenal

(aldosteronisme primer, sindrom Cushing), tumor di medula adrenl

(feokromositoma), akromegali, hipotiroidisme, hipertiroidisme,

hiperparatiroidisme, dll.

c.Penyakit lain yang dapat menyebabkan hipertensi adalah koarktasio

aorta, kelainan neurologik (tumor otak, ensefalitis, dsb), stress akut

(luka bakar, bedah, dsb), polisitemia dll.

d.Beberapa obat, misalnya kontrasepsi hormonal (paling sering),

hormon adrenokortikotropik, kortikosteroid, simpatomimetik amin

(efeddrin, fenilefrin, fenilpropanolamin, amfetamin), kokain,

siklosporin, dan eritropoletin, juga dapat menyebabkan hipertensi.

Faktor yang dapat meningkatkan Tekanan Darah (2) :

1.Garam. Ion natrium mengakibatkan retensi air, sehingga volume

darah bertambah dan menyebabkan daya tahan pembuluh

meningkat. Juga memperkuat efek vasokonstriksi noradrenalin.

Secara statistis, ternyata bahwa pada kelompok penduduk yang

mengkonsumsi terlalu banyak garam terdapat lebih banyak

hipertensi daripada orang-orang yang memakan hanya sedikit

2.Drop (liquoruce). Sejenis gula-gula yang dibuat dari succus

liquiritiae mengandung asam glizirinat dengan khasiat retensi air

pula, yang dapat meningkatkan TD bila dimakan dalam jumlah

besar.

3.Stres (ketegangan emosional) dapat meningkatkan TD untuk

sementara akibat pelepasan adrenalin dan noradrenalin (hormon

stres), yang bersifat vasokontriktif. TD meningkat pula pada waktu

ketegangan fisik (pengeluaran tenaga, olahraga). Bila stress hilang,

TD turun lagi.

4.Merokok. Nikotin dalam rokok berkhasiat vasokontriksi dan

meningkatkan TD. Merokok memperkuat efek buruk hipertensi

terhadap sistem pembuluh.

5.Pil Antihamil/KB. Mengandung hormon wanita estrogen, yang juga

bersifat retensi garam dan air. Wanita yang peka sebaiknya

menerapkan suatu cara pembatasan kelahiran lain.

6.Hormon pria dan kortikosteroida. Ini juga berkhasiat retensi air.

Setelah penggunaan hormon ini atau pil dihentikan, atau pemakain

garam sangat dikurangi, pada umumnya TD menurun dan menjadi

normal kembali.

7.Kehamilan. Yang terkenal adalah kenaikan TD yang dapat terjadi

selama kehamilan. Mekanisme hipertensi ini seupa dengan proses

di ginjal : bila uterus diregangkan terlampau banyak (oleh janin) dan

menerima kurang darah, maka dilepaskannya zat-zat yang

meningkatkan TD

2. PATOFISIOLOGI

Penelitian menunjukkan bahwa faktor yang bertanggung jawab

terhadap mekanisme terjadinya hipertensi bukanlah faktor tunggal.

Berbagai faktor ikut berperan baik faktor genetik maupun faktor

lingkungan. Mekanisme terjadinya hipertensi esensial atau primer yang

meliputi 95% jumlah kasus merupakan kombinasi ekspresi gen major

pada individu (individual major genes) yang mempunyai pengaruh luas

pada tekanan darah dengan poligen yang mempunyai kontribusi kecil dan

interaksi dengan faktor lingkungan. Pada beberapa individu, hipertensi

dapat terjadi dengan adanya satu faktor lingkungan ditambah faktor

predisposisi genetik, sedangkan pada individu yang lain membutuhkan

akumulasi dari pengaruh beberapa faktor lingkungan untuk dapat menjadi

hipertensi. Tekanan darah merupakan hasil perkalian antara curah jantung

dan resistensi perifer, sehingga semua faktor yang mempengaruhi curah

jantung dan resistensi perifer dapat meningkatkan tekanan darah.

Berbagai keadaan seperti asupan garam yang berlebih, retensi natrium

oleh ginjal, jumlah nefron yang kurang dan faktor yang berasal dari

endotel (endothelium-derived factors) mempunyai peran terhadap

mekanisme terjadinya hipertensi. Aktivitas saraf simpatetik yang berlebih,

sistem vaskuler, dan sistem renin-angiotensin juga berperan terhadap

hipertensi. Sistem renin-angiotensin adalah sistem hormonal enzimatik

yang kompleks, berperan dalam pengaturan tekanan darah sistemik,

keseimbangan cairan dan elektrolit. Renin disintesis oleh aparat Juxta

Glomerulosa di ginjal akibat berbagai rangsangan antara lain kehilangan

natrium. Renin mengubah angiotensin yang diproduksi terutama oleh hati

menjadi angiotensin I (A1), suatu dekapeptidase inaktif. Angiotensin I

dengan bantuan enzim konversi angiotensin I (angiotensin-converting

enzyme, ACE) A1 diubah menjadi angiotensin II (AII), suatu

vasokontriktor kuat. Angiotensin II akan berikatan dengan reseptor yang

terdapat pada membran sel berbagai organ seperti ginjal, kelenjar

adrenal, jantung, pembuluh darah dan otak sehingga menyebabkan

vasokontriksi, retensi natrium dan cairan, hipertrofi jantung dan pembuluh

darah. Keadaan ini merupakan faktor penting pada patogenesis dan

patofisiologi hipertensi, gagal jantung, dan penyakit ginjal progresif (3).

3. DIAGNOSIS

Diagnosis hipertensi tidak boleh ditegakkan berdasarkan sekali

pengukuran, kecuali bila TD diastolik (TDD) ≥ 120 mmHg dan/atau TD

sistolik (TDS) ≥ 210 mmHg. Pengukuran pertama harus dikonfirmasi pada

sedikitnya 2 kunjungan lagi dalam waktu 1 sampai beberapa minggu

(tergantung dari tingginya TD tersebut). Diagnosis hipertensi ditegakkan

bila dari pengukuran berulang-ulang tersebut diperoleh nilai rata-rata TDD

≥ 90 mmHg dan/atau TDS ≥ 140 mmHg (4).

Kasifikasi tekanan darah (TD)* (4)

Kategori TDD (mmHg) TDS (mmHg)

Normal < 85 < 130Normal Tinggi 85 – 89 130 – 139Hipertensi

- Tingkat 1 (ringan)- Tingkat 2 (sedang)- Tingkat 3 (berat)- Tingkat 4 (sangat berat)

90 – 99100 – 109110 – 119≥ 120

140 – 159160 – 179180 - 209≥ 210

*Klasifikasi baru baru menurut The Joint National Comminttee on Detection, Avaluation, and Treatmet of High Blood Preassure, Amerika Serikat, dalam laporannya yang ke-5 pada tahun 1992 (JNC-V)

Pengukuran TD harus dilakukan dengan cara berikut. Penderita

harus duduk dengan santai dikamar yang tenang sedikitnya 5 menit

sebelum pengukuran dilakukan. Mereka tidak boleh merokok atau minum

kopi dalam waktu 30 menit sebelumnya. Pengukuran dilakukan dengan

sfigmomanometer air raksa yang cuff-nya cukup panjang sehingga dapat

menutup sedikitnya 80% dari lingkar lengan penderita. Penderita harus

duduk dengan lengan tidak tertutup pakaian dan disangga setinggi

jantung. Cuff dipompa sampai 20-30 mmHg di atas TDS dan kemudian

tekanan diturunkan dengan kecepatan 2-3 mmHg perdetik. Sebagai TDD

diambil Korotkoff fase V. Pengukuran dilakukan minimal 2 kali selang

sedikitnya 15 detik dan diambil nilai rata-ratanya. Bila 2 pengukuran

pertama berbeda lebih dari 5 mmHg, harus dilakukan pengukuran lagi (4).

Pengukuran TD dalam posisi duduk digunakan untuk skrining awal.

Untuk evaluasi lengkap, juga diukur TD dalam posisi berbaring dan berdiri;

yang terakhir ini setelah berdiri dengan tenang s\edikitnya 2 menit (4).

4. MEKANISME HIPERTENSI

Tekanan darah arteri diatur dalam batas-batas tertentu untuk perfusi

jaringan yang cukup tanpa menyebabkan kerusakan pada sistem

vaskular, terutama intima arterial. TD arterial langsung seimbang dengan

hasil curah jantung dan resistensi vaskular perifer (gambar 1). Pada orang

normal dan hipertensi, curah jantung dan resistensi perifer diatur oleh

suatu mekanisme pengatur yang saling tumpang tindih: barorefleks

disalurkan melalui sistem saraf simpatik, dan sistem renin-angiotensin-

aldosteron (gambar 2). Obat-obat antihipertensi pada umumnya

menurunkan tekanan darah dengan mengurangi curah jantung dan/atau

menurunkan resistensi perifier (5).

Aktivitas Simpatik

Aktivasi adrenoseptor β1

pada jantung

Aktivasi adrenoseptor α1 pada otot polos

Curah jantung

Resistensi Perifer

Penurunan TD

Aliran Darah Ginjal

Renin Angiotensin II

Aldosteron

Vol. darahRetensi AirNatrium

Laju Filtrasi Glomerular

Gambar 2. Respon sistem saraf otonom dan sistem renin-angiotensin-aldosteron untuk menurunkan TD

Kenaikan TD

a. Sistem Baroreseptor dan Sistem Saraf Simpatis

Barorefleks mencakup sistem saraf simpatis yang diperlukan

untuk pengaturan tekanan darah yang cepat dari waktu ke waktu.

Turunnya tekanan darah menyebabkan neuron-neuron yang

sensitif terhadap tekanan (baroreseptor pada arkus aorta dan

sinus karotid) akan mengirimkan impuls yang lebih lemah kepada

pusat-pusat kardiovaskular dalam sambungan sumsum. Ini akan

menimbulkan peningkatan respons refleks puast simpatik dan

penurunan pusat parasimpatik terhadap jantung dan pembuluh

yang mengakibatkan vasokontriksi dan meningkatkan isi sekuncup

jantung. Perubahan ini akan menurunkan kenaikan tekanan darah

kompensasi (5).

b. Sistem Renin-Angiotensin-Aldosteron

ginjal mengatur tekanan darah jangka panjang dengan mengubah

volume darah. Beroreseptor pada ginjal menyebabkan penurunan

tekanan darah (dan stimulasi reseptor β-adrenergik simpatik)

dengan cara mengeluarkan enzim renin. Peptidase ini mengubah

angiotensinogen menjadi angiotensin I yang selanjutnya

dikonversi menjadi angiotensin II oleh enzim pengkonversi

angiotensin (ACE). Angiotensin II adalah vasokontriktor yang

sangat poten dalam sirkulasi, menyebabkan peningkatan tekanan

darah. Lebih lanjut, angiotensin II ini memacu sekresi aldosteron,

sehingga reabsorbsi natrium ginjal dan volume darah meningkat,

yang seharusnya juga akan meningkatkan TD (5).

5. PENGOBATAN

Hipertensi ringan sampai sedang sering dapat dikendalikan dengan

pengobatan tunggal (biasanya tiazid atau bloker – β), tetapi semakin jelas

terlihat bahwa banyak pasien memerlukan kombinasi dua atau bahkan

tiga macam obat untuk bisa mengendalikan tekanan darah.

a. Diuretik Tiazid

Mekanisme bagaimana diuretik menurunkan tekanan darah

arteri tidak dikethui. Pada awalnya, tekanan darah turun karena

terdapat penuruna volume darah, aliran balik vena, dan curah

jantung. Secara bertahap curah jantung kembali normal, tetapi efek

hipertensi masih ada karena pada saat tersebut resistensi perifer

berkurang. Diuretik tidak mempunyai efek langsung pada otot polos

vaskular, dan vasodilatasi yang ditimbulkan tampaknya berkaitan

dengan penurunan sedikit tapi persisten kadar Na+ tubuh. Salah satu

mekanisme yang mungkin adalah penuruna Na+ di otot polos

menyebabkan penurunan sekunder pada Ca+ intraseluler sehingga

otot polos menjadi kurang responsif. Diuretik Tiazid dapat

menyebabkan hipokalemia, diabetes melitus, gout, dan mengubah

lemak darah secara ‘aterogenik’. Efek samping seperti impotensi dan

penurunan libido dilaporkan lebih sering terjadi pada penggunaan

Tiazid daripada bloker-β, tetapi saat ini diketahui bahwa tiazid

mempunyai kurva dosis-respon yang datar dan akhir-akhir ini tiazid

dosis rendah digunakan untuk menurunkan tekanan darah

menyebabkan efek metabolik yang tidak signifikan.

b. Bloker- β

Awalnya menyebabkan penurunan tekanan darah melalui

penurunan curah jantung. Dengan terapi yang kontinu, curah jantung

kembali normal, tetapi tekanan darah tetap rendah karena resistensi

vaskular perifer ‘berada’ pada tingkat yang lebih rendah dengan

mekanisme yang tidak diketahui. Mekanisme sentral telah dipikirkan,

tetapi tampaknya tidak demikian karen beberapa obat tidak bisa

dengan mudah melewati sawar darah otak. Blokade reseptor β1

dalam juksta glomerulus ginjal mungkin terlibat, tetapi beta bloker

hanya efektif pada pasien dengan kadar renin normal atau bahkan

rendah. Kelemahan beta bloker adalah efek samping yang sering

terjadi, seperti tangan dingin dan fatigue, dan efek yang jarang

terjadi namun serius, seperti provokasi asma, gagal jantung, atau

blok konduktansi. Beta bloker juga cenderung meningkatkan

trigliserida serum dan menurunkan kadar kolesterol lipoprotein

densitas tinggi (high-density lipoprotein, HDL). Semua beta bloker

cenderung menurunkan tekanan darah, tetapi paling tidak beberapa

efek samping dapat dikurangi dengan obat hidrofilik kardioselektif

(yaitu obat yang tidak dimetabolisme di hati dan tidak masuk ke otak)

seperti atenolol.

c. ACE Inhibitor

Angiotensin II adalah vasokontriktor kuat yang ada dalam

sirkulasi dan penghambatan sintesisnya pada pasien hipertensi

menyebabkan penurunan resistensi perifer dan tekanan darah. ACE

Inhibitor tidak mengganggu refleks kardiovaskular dan tidak

mempunyai banyak efek samping seperti diuretik dan beta bloker.

Efek yang tidak diinginkan yang sering terjadi adalah batuk kering

yang bisa disebabkan oleh peningkatan bradikinin (ACE juga

memetabolisme bradikinin). Efek samping dari ACE inhibitor yang

jarang terjadi namun serius adalah angiodema, proteinurea, dan

neutropenia. Dosis pertama bisa menyebabkan penurunan tekanan

darah yang sangat drastis, misalnya pada pasien dengan terapi

diuretik (karena pasien mengalami kekurangan Na+). ACE inhibitor

bisa menyebabkan gagal ginjal pada pasien dengan stenosis arteri

renalis bilateral, karena pada kondisi ini tampaknya angiotensin II

diperlukan untuk kontriksi arteri pascaglomerulus dan

mempertahankan filtrasi glomerulus yang cukup. Inhibisi

pembentukan angiotensin II berkurang, tetapiu tidak terganggu

secara serius, sekresi aldosteron, dan retensi K+ berlebih hanya

terjadi pada pasien yang mengkonsumsi suplemen kalium atau

diuretik hemat kalium (aldosteron meningkatkan reabsorpsi Na+ dan

ekskresi K+).

d. Angiontensin II Receptor Blockers (ARBs)

Obat-obatan ARBs (penyekat reseptor angiotensin II)

melindungi pembuluh darah dari efek angiotensin II, sebuah

hormone yang menyebabkan pembuluh darah menyempit. Banyak

obat ARBs tersedia, tetapi yang terbaik bagi pasien tergantung

pada kesehatan dan kondisi pasien.

Beberapa contoh obat-obatan ARBs adalah candesartan,

irbesartan, losartan, olmesartan, telmisartan, eposartan dan

valsartan.

Dokter memberi resep obat-obatan ini untuk mencegah,

mengobati, atau meredakan gejala-gejala tekanan darah tinggi,

gagal jantung, gagal ginjal pada penderita diabetes, dan penyakit

ginjal kronis.

Adapun efek samping obat-obat tersebut di atas antara lain

sakit kepala, pusing, hidung tersumbat, sakit punggung dan kaki

serta diare. Efek samping yang jarang tetapi serius adalah gagal

ginjal, gagal liver, bengkak jaringan. ARBs juga dapat

mengakibatkan kelahiran cacat sehingga harus dihindari

pemakaiannya selama hamil atau berencana untuk hamil.

e. Antagonis kalsium

Obat-obatan CCBs (antagonis kalsium) membantu agar

pembuluh darah tidak menyempit dengan menghambat kalsium

memasuki sel otot di jantung dan pembuluh darah. Dipembuluh

darah. Antagonis kalsium menimbulkan relaksasi arteri, sedangkan

vena kurang dipengaruhi sehingga tekanan menurun.

Ada dua jenis CCBs yaitu yang bereaksi cepat dan bereaksi

lambat. Pengobatan reaksi cepat bekerja dengan cepat, tetapi

efeknya hanya berlangsung beberapa jam. Sedangkan pengobatan

yang bereaksi lama membutuhkan waktu lebih lama untuk mulai

bekerja, tetapi efeknya juga lebih panjang. Pengobatan yang

terbaik untk pasien tergantung pada kesehatan dan kondisi

penyakit yang akan diobati.

Dokter meresepkan CCBs untuk kondisi-kondisi seperti tekanan

darah tinggi, nyeri dada, migrain, komplikasi aneurysm otak, denyut

jantung tak beraturan, raynaud”s disease, dan pulmonary

hypertention.

Dalam situasi tertentu, dokter mungkin memberikan CCBs

bersama obat antihipertensi lain atau obat penurun kolesterol

seperti statins. Efek samping CCBs adalah konstipasi, denyut

jantung cepat, ruam wajah, mengantuk, mual, dan bengkak pada

kaki.

Ada tiga jenis CCBs. Pertama adalah dihydropyridines, yang

tidak memperlanbat denyut jantung atau menyebabkan denyut

jantung abnormal. Contoh obat-obatan jenis ini adalah amlodipine,

nifedipine, felodipine, dan nisoldipine. Dua jenis lain adalah yang

nondihydropyridines yaitu verapamil dan diltiazem.

Beberapa CCBs bereaksi dengan produk-produk buah anggur.

Jangan mengkomsumsi obat ini bersama dengan buah anggur atau

jus anggur karena dapat mengurangi kemampuan liver untuk

membuang CCBs dari tubuh dan menghalangi efektivitas

pengobatan..

f. Vasodilator.

Vasodilator adalah pengobatan dengan melebarkan pembuluh

darah. Obat ini bekerja langsung pada otot-otot di dinding arteri,

membuat otot rileks, dan mencegah dinding menyempit. Akibatnya,

aliran darah mengalir lebih mudah melalui arteri, sehingga jantung

tidak bekerja keras memompa darah, dan tekanan darah menurun.

Contoh-contoh vasodilator adalah hydralazine dan minoxidil.

Obat ini dipakai untuk mengatasi hipertensi, preeklampsia atau

eklampsia, gagal jantung, dan pulmonary hypertension. Vasodilator

mempunyai efek samping amat keras sehingga biasanya hanya

dipakai sebagai usaha terakhir jika obat ini tidak mampu

mengontrol tekanan darah pasien.

Efek samping antara lain nyeri dada, denyut jantung cepat,

retensi cairan, mual, pusing, sakit kepala, hidung tersumbat, dan

pertumbuhan rambut yang cepat. Vasodilator juga dapat

meningkatkan risiko terserang penyakit lupus.

DAFTAR PUSTAKA

1. Katzung, G., Bertram. Farmakologi Dasar dan Klinik. Jilid I. Terjemahan Bagian Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga. Penerbit Salemba Medika. 2001. Jakarta.

2. Tjay H tan, Rahardja K. Obat – Obat Penting edisi 5. Gramedia. 2002. Jakarta

3. Prodjsudjadi W. Hipertensi : mekanisme dan penatalaksanaan. Jurnal neurosains vol 1 no 3. 2000. Jakarta. Available as PDF

4. Ganiswarna sulistia. Farmakologi dan terapi ed.IV. Universitas Indonesia, Jakarta. 2003.

5. Mary J. Mycek, Richard A. Harvey, Pamela C. Champe. Farmakologi : Ulasan Bergambar ed. 2. Alih bahasa, azwar agoes ; editor huriawati hartanto. Widya medika. 2001. Jakarta

6. Patrick M.M, Jill M.K, John C.R, Joseph T.D. Pharmacotherapy Principle & Practice. McGrawHill Medicine. 2008. Available as PDF