Obat KardiovaskulerNAFRIALDI

*

Obat KardiovaskulerAntihipertensiObat Gagal JantungAntianginaAntiaritmiaHipolipidemikAntiplatelt, antikoagulan, fibrinolitik

*

I. ANTIHIPERTENSI

*

KLASIFIKASI HIPERTENSI (JNC 7-2003)

*

*

*

Pengobatan HipertensiNon farmakologi (modifikasi gaya hidup)Turunkan BB (jika BB lebih)Kurangi alkoholBerhenti merokokAktivitas fisik teraturHindari stresKurangi asupan garam Farmakologi

*

Pengobatan Hipertensi

*

*

*

Obat Anti Hipertensi First line: 5 groupsDiureticsBeta blockersACE-inhibitorsAng II receptor blockers (ARB)Ca antagonistSecond line: 3 groupsAlpha blockers (Pd JNC VI termasuk first line)Central a2- agonist and Adrenergic inhibitorsDirect vasodilators

*

I. DIURETIKMekanisme antihipertensi diuretik:Diuresis, natriuresis volume darah

curah jantung TD Na+ dlm serum & otot polos pb darah

resistensi vaskuler TD 3 kelompok duretik:I.a. Golongan TiazidI.b. Diuretik KuatI.c. Diuretik Hemat Kalium

*

I.a. GOLONGAN TIAZIDHidroklortiazid (HCT), Bendroflumetiazid, Klortalidon , IndapamidBekerja di distal convoluted tubule. Menghambat reabsorpsi Na+-Cl- dari lumen ke dalam sel tubulus ekskresi Na+, Cl- Mula kerja 2-3 hari, Efek maksimum 2-4 mingguPilihan utama pada HT ringan-sedang, dan HT dengan aktivitas renin rendah (usia lanjut)Kurang efektif pada gangguan fungsi ginjal

*

Sering digunakn dalam kombinasi dengan AH lain:

Mencegah retensi cairan oleh AH lainMeningkatkan efek AH lainBila menggunakan > 2 antihipertensi, salah satunya dianjurkan diuretikKontraindikasi:

alergi tiazid dan golongan sulfonamid lain, gagal ginjalInteraksi: AINS (antiinflamasi non steroid) mengurangi efek antihipertensi

Efek samping

Hipokalemia toksisitas digitalis Hiponatremia, hipomagnesemiaHiperurisemia hati-hati pada artritis goutHiperglikemia, hiperkolesterlemia tidak ideal untuk DM dan dislipidemiaHiperkalsemia memperlambat proses osteoporosisGangguang fungsi seksual

*

I.b. Diuretik Kuat (loop diuretic)FUROSEMID, torasemide, bumetanide, ethacrynic acid

Menghambat simporter Na+, K+, Cl- , pada thick ascending limb meningkatkan ekskresi Na+, K+, Cl- secara signifikanKerja cepatPilihan utama untuk hipertensi dengan gagal jantungSering digunakan pada gangguan fungsi ginjalEfek samping:

mirip tiazid, kecuali hipokalsemia

*

I.c. Diuretik Hemat Kalium (Potassium sparing diuretics)Spironolakton, Triamteren, AmiloridMekanisme: Menghambat kanal Natrium di tubulus distal dan Collecting Duct

reabsorpsi Na+ berkurang ekskresi Na+ sekresi K+ berkurang retensi K+Diuretik lemahUmumnya perlu kombinasi dengan diuretik lainMengurangi risiko hipokalemia oleh diuretik lain

*

Dapat menimbulkan hiperkalemia:

Pada gagal ginjalDalam kombinasi dengan ACE-Inhibitor, AINSSpironolakton: antgonis aldosteron

terpilih untuk hiper aldosteronisme primer, dan juga sekunder

II. Beta-BlockerMekanisme: menghambat reseptor b1

Di jantung curah jantung TD Di sel juxtaglomeruler sekresi renin Penggunaan:

HT ringan-sedangHT dengan penyakit jantung koronerHT dengan aritmia supraventrikelHT hiperdinamik (takikardi)

*

2. BETA-BLOCKERS

*

Efek samping

Bronkospasme, bradikardiImpotensiGangguan sirkulasi periferMemperburuk profil lipid, Masking (menutupi) gejala hypoglicemia pd pengguna obat anti diabetikPerburukan fungsi ginjalKontraindikasi

Asma bronkial, PPOKPeny. Vaskuler periferBlok AV derajad 2-3,Sick sinus syndrome

*

III. ACE-inhibitor dan ARBAngiotensinogenAngiotensin IAngiotensin IIAT1 receptorAT2 receptorVasoconstrictionAldosterone secretionVascular/cardiac remodellingSympathetic stimulation

BradykininInactive peptideACEVasodilatationNitric oxide secretionAnti remodelling

ACE-inhibitorARB

*

3-4. ACE-inhibitor dan ARB

*

Penggunaan ACE-I

AH tahap I untuk HT ringan, sedang dan beratHT dengan gagal jantungKrisis hipertensiTerpilih utk HT dg DM, dislipidemia, nefropati DMPemberian kronik: kardioprotektif, vaskuloprotektifEfek samping:

Batuk kering (10-20%)Angioudem, skin rash, gangguan pengecapanHipotensi (first dose phenomen)Hiperkalemia: Pd gangguan ginjalPd kombinasi dg diuretik hemat kalium, AINSEmbriotoksik

*

Kontraindikasi

Wanita hamil, menyusui gagal ginjal pd anakStenosis A. renalis bilateral (stenosis unilateral pd single kidney)

*

IV. Antagonis Angotensin(Ang. Receptor Blocker, ARB) Losartan, Valsartan, Irbesartan, Candesartan, TelmisartanMekanisme:

Menghambat reseptor Ang II secara kompetitif.Efek:

Hambatan efek Ang II (mirip efek ACE-I)Vasodilatasi TD Aldosteron Mencegah hipertrofi vaskuler dan miokard Menghambat aktivasi simpatis oleh Ang II

*

Efek samping ACE-I, kecuali:

Tidak menimbulkan batuk Tidak menimbulkan angio-udemIndikasi dan kontraindikasi = ACE-IPosisi ARB:

Terapi alternatif bila tidak toleran thd ACE-ITerapi adjuvan bila ACE-I tidak memadai

*

V. Antagonis KalsiumMekanisme: menghambat Ca++ influx ke dalam sel

pembuluh darah vasodilatasi miokard inotropik (-)konduksi AV dromotropik (-)Golongan Dihidropiridin (DHP): (nifedipin, amlodipin, nicardipin, felodipin, lasidipin, nitrendipin, )Vaskulo selektif efek vasodilatasi dominan, efek pd jantung minimal Golongan Difenilalkilamin: - verapamilKardioselektif: kontraktilitas dan konduksi jantung Golongan Benzotiazepin: - diltiazemKardioselektif: kontraktilitas dan konduksi jantung

*

5. Calcium Antagonists

*

Farmakokinetik:

Nifedipin: Absorpsi oral cepat TD cepatT1/2 pendek perlu pemberian 3-4 x sehariAmlodipin: Absorpsi lambat TD pelan-pelanT1/2 panjang pemberian 1 x sehariBioavailabilitas bervariasi (metabolisme lintas pertama): semua golongan.Metabolisme hepar >90%: semua golonganEkskresi ginjal minimal aman untuk ggn fungsi ginjal

*

INDIKASIAntihpertensi: Dihidropiridin long acting, verapamil Krisis hipertensi: nifedipin (sublingual), nicardipin iv Anti angina: verapamil, diltiazem, nifedipin (short acting)Anti aritmia: verapamil, diltiazemTokolitik: Nifedipin

Catatan: Nifedipin short acting tidak dianjurkan untuk hipertensi, kecuali krisis hipertensi

EFEK SAMPINGNifedipin:

Hipotensi, takikardi risiko iskemi mokard dan serebralSakit kepala, muka merah, Udem periferVerapamil, diltiazem:

Bradikardi, konstipasiKontraindikasi: gagal jantung (kecuali amlodipin)

*

Second Line Drugs

*

SECOND LINE DRUGSAlpha blockersPenghambat neuron adrenergik Central acting drugs

Alpha-blockersPrazosin, terazosin, bunazosin, doxazosinHambatan reseptor a-1 vasodilatasiMemperbaiki profil lipid, mengurangi resistensi insulinTidak berinteraksi dengan AINSTapi: Jangka panjang ternyata tidak memperbaiki morbiditas dan mortalitas

PENGGUNAANHipertrofi prostat jinak (dengan atau tanpa HT)Hipertensi ringan dan sedangHipertensi dg DM /dislipidemiaHipertensi dg gangguan sirkulasi perifer

*

* EFEK SAMPINGHipotensi ortostatik (sering dg Prazosin: fenomena dosis pertama) Mulai dengan dosis rendah, sebelum tidur Peningkatan dosis bertahapTakikardiSakit kepalaUdem periferPrazosin, terazosin, bunazosin: T1/2 pendek pemberian 2-3 x sehariDoksazosin: T1/2 panjang 1 x sehari

*PENGHAMBAT NEURON ADRENERGIK(Reserpin, Guanetidin)Mekanisme:Reserpin: menghambat transport NE ke dalam vesikel sarafGuanetidin: Menggeser NE ke luar vesikel

- - deplesi vesicle TD Kombinasi Reserpin dosis rendah + HCT: Efektif, relatif aman, murah untuk pasien ekonomi lemahEfek samping: Sedasi, depresiKongesti nasalUlkus peptikum

Central acting drugs(metildopa, Klonidin, guanfasin)Metildopa:

menghambat sintesis katekolamin (false substrate)terpilih untuk HT pada kehamilanKlonidin:

Central a2-agonistEfek samping:

Mulut kering, sedasi, pusingGangguan fungsi seksualRetensi cairan kombinasi dengan diuretikReaksi putus obat dapat terjadi krisis hipertensiInteraksi:

antidepresan trisiklik, simpatomimetik amin efek berkurang

OBAT GAGAL JANTUNG

*

DefinisiGagal jantung adalah sindroma klinik yang kompleks akibat kelainan struktural dan fungsional jantung yang ditandai dengan:Sesak napas:Dyspnoe deffort, Orthopnoe,Paroxysmal nocturnal dyspnoeKelelahan (fatigue)Retensi cairan: udem paru dan perifer

*

KLASIFIKASINew York Heart Association (NYHA) Functional Class:Kelas I : Tidak ada limitasi aktivitas fisik. Sesak napas (-) dengan aktivitas fisik biasa.Kelas II : Sedikit limitasi aktivitas fisik. Timbul rasa lelah, palpitasi, dan sesak napas dengan aktivitas fisik biasa,tetapi nyaman sewaktu istirahat. Kelas III : Aktivitas fisik sangat terbatas. Aktivitas fisik kurang dari biasa sudah menimbulkan gejala, tetapi nyaman sewaktu istirahat.Kelas IV : Sesak napas waktu istirahat

*

PatofisiologiSRAASimpatisAfterload VasokonstriksiHRRetensi Air/Na+Low Cardiac output Beban JantungUdem tungkaiUdem paru Cardiac output

HR

TUJUAN PENGOBATANFase akut: Mengurangi gejala gagal jantungKurangi overload cairan: diuretikTurunkan resistensi perifer: ACE-I dan vasodilator lain Tingkatkan kontraktilitas miokard: obat inotropik Lindungi miokard: b-blocker Fase kronik: Mencegah memburuknya fungsi jantung Batasi remodelling miokard: ACE-inhibitor, b-blocker, antagonis aldosteron,

Istirahat (gagal jantung akut)Olahraga ringan dan teratur (gagal jantung kronik)Batasi asupan garam (2-3 g/hari) dan cairanHindari tempat tinggi, terlalu panas, atau lembab dan penerbangan jarak jauhBerhenti merokok

Terapi Non Farmakologi

*

Gagal jantung AkutDiuretikACE-inhibitor dan ARBInotropik: Digoksin dan Inotropik lainB-blocker

Gagal jantung KronikACE-inhibitor dan ARB Diuretik -blokerVasodilator lain (Hidralazin + nitrat organik)Inotropik: Digoksin dan inotropik lainAntagonis aldosteron

Terapi Farmakologi

*

DIURETIKDiuretik kuat: FurosemidObat utama untuk gagal jantung akut Gagl jantung kronik dengan udem/retensi cairan Dalam kombinasi dengan ACE-IGolongan tiazid: HCT, indapamidDapat digunakan pada gagal jantung kronikDalam kombinasi dengan Diuretik kuatAntagonis aldosteron: spironolaktonDigunakan dalam jangka panjangMencegah fibrosis miokardMengurangi risiko hipokalemia akibat furosemid

*

ACE-inhibitorAkut: Obat lini kedua setelah diuretikKronik: Obat lini pertamaEfek jangka pendek:Menurunkan afterload / resistensi periferMengurangi aldosteron (retensi cairan )Efek jangka panjang:Angiotensin II Mencegah remodelling (hipertrofi dan fibrosis) miokard Aldosteron cegah remodellingMengurangi apoptosis (kematian) sel miokard

*

Antagonis Angiotensin II (ARB)

Sebagai alternatif penghambat ACE pada pasien yang tidak dapat mentoleransi ACE-IKombinasi dengan penghambat ACE pada pasien yang masih simtomatik

*

b-blockerDulu: Kontraindikasi Sekarang: Indikasi (CHF kronik, stabil) CHF akut dan kronik yang sudah stabil (NYHA class II-III)Mekanisme: mengurangi rangsangan simpatis pada jantungMengurangi produksi renin di sel jukstaglomerulerObat yang dipakai: Carvedilol (a,b blocker), b-blocker selektif (bisoprolol, metoprlol)(Bersama dengan diuretik dan ACE-inhibitor)

*

VASODILATOR LAINHidralazin-isosorbid dinitrat Bila tidak toleran terhadap ACE-I/ARBAtau masih simtomatik setelah mendapat ACE-I, ARB, dan antagonis aldosteronNitrat ivNa nitroprusidNitrogliserin Nesiritid Merupakan rekombinan Brain Natriuretic Peptide (BNP)Efek: diuresis dan natriuresis

*

DIGITALISAsal: Digitalis purpurae digitalis (digoksin, digitoksin)Strophantus gratus ouabainPrototipe: DigoksinFarmakodinamik:Inotropik positifKronotropik dan dromotropik negatifMengurangi aktivitas simpatisAritmogenik

*

Mekanisme Efek Inotropik PositifMenghambat Na/K-ATPase

Sarcoplasmic reticulumKanal Ca++ terbukaCa intrasel Na+/Ca++ exchanger KONTRAKTILITAS Kanal Ca++ terbuka

*

Efek langsung pada jantungMemperpendek masa refrakter di atrium, ventrikel, dan Purkinje (meningkatkan otomatisitas ) aritmogenikMenurunkan konduktivitas terutama di nodus AVMemperpanjang masa refrakter di nodus AV Kronotropik dan dromotropik negatifEfek pada nodus AV mendasari penggunaan digoksin pada pengobatan fibrilasi atrium.

*

Efek tak langsungEfek vagal: nyata pada nodus SA dan AVMeningkatkan tonus vagal Meningkatkan sensitivitas jantung terhadap asetilkolin kronotropik negatifEfek simpatis: Menurunkan tonus simpatisMenurunkan sensitivitas jantung terhadap NE Mengurangi impuls eferan simpatis (dosis

Efek Farmakodinamik1. Efek langsung:Inotropik positifPerbaikan kontraktilitasCurah jantung Bendungan paru

sesak napas berkurang2. Efek tak langsungTonus simpatis Denyut jantung dan resistensi perifer

afterload beban jantung Perbaikan sirkulasi ginjalAktivitas SRA resistensi perifer Aldosteron retensi air/garam udem Perbaikan fungsi jantung

*

Efek Pada Flutter / Fibrilasi AtriumMemperpanjang masa refrakter nodus AVFrekuensi atrium /-Frekuensi ventrikel

sebagian impuls dari atrium tidak diteruskan ke ventrikel

Mencegah penularan fibrilasi ke vetrikel

*

INDIKASIFibrilasi/flutter atriumTakikardi supraventrikel paroksismalgagal jantung dengan fibrilasi atriumgagal jantung dengan ritme sinus yang disertai takikardia, KontraindikasiBlokade AVBradikardiWolf-Parkinson-White (WPW) syndromeSick sinus syndromeTakikardi ventrikel, fibrilasi ventrikelKardiomiopati hipertropik obstruktifGagal ginjal (digoksin: perlu penyesuaian dosis)HipotiroidismeHipokalemia

*

*

INTERAKSIKuinidin, verapamil, amiodaron (menghambatan P-glikoprotein) meningkatkan kadar plasma digoksin rifampisin menginduksi transporter P-glikoprotein di usus menurunkan kadar plasma digoksin.aminoglikosida, siklosporin, amfoterisin B mengganggu fungsi ginjal kadar plasma digoksin .kolestiramin, kaolin-pektin, antasida: adsorpsi digoksin absorpsi digoksin menurun.diuretik tiazid, furosemid: risiko hipokalemia meningkatkan toksisitas digoksin.b-bloker, verapamil, diltiazem: memperlambat konduksi AV; Inotropik negatif mengurangi efek inotropik digoksin.

*

Farmakokinetik

DigoksinDigitoksinOuabainAbs. Oral40-90%Dipengaruhi makanan90-100%Tidak dipengaruhi makananBervariasiDipengaruhi makananMula kerja Oral IV1,5 - 6 jam5 - 30 menit3 - 6 jam 0,5 - 3 jam

Efek maksimal Oral IV4 - 6 jam1,5 - 3 jam6 - 12 jam4 - 6 jam0,5 - 2 jamMasa paruh1,5 hari4-7 hari< 1 hariEkskresiGinjalHatiginjalDosis digitalisasi Oral IV1,25 1,50 mg0,7 1 mg0,7 1,2 mg1 mg-0,3 0,5 mgDosis rumatan0,125 0.5 mg0.1 mg-

*

INOTROPIK LAINI. Agonis b1-adrenergikDOPAMIN b1 inotropik (+), takikardiDosis kecil: reseptor D1 di gijnal dan mesenterium vasodilatasiDosis besar: stimulasi reseptor a vasokonstriksiSintesis NE vasokonstriksiIndikasi: Syok kardiogenik, Gagal jantung refrakterDOBUTAMINReseptor b1 inotropik (+)Efek takikardi lebih ringan dari DopaminIndikasi = Dopamin

*

INOTROPIK LAINII. Penghambat fosfodiesterase (PDE) (Amrinon, Milrinon)

cAMP /cGMP 5-AMP /5-GMP

PDE-inhibitor

Menghamat degradasi cAMP Ca++ influx Menghambat degradasi cGMP vasodilatasi

*

ANTI ANGINA

*

Angina PektorisNyeri dada (prekordial, substernal) yang disebabkan oleh iskemia miokardIskemia disebabkan oleh ketidak seimbangan suplai dan kebutuhan (demand) oksigen

*

Jenis-jenis Angina PektorisAngina stabil kronik (angina of effort)Angina tidak stabil (UAP)Angina waktu aktivitas fisik minimalAngina stabil kronik progresifAngina variant progresifAngina pasca infarkAngina Variant (Prinzmetal)Disebabkan oleh vasospasme koronerTimbul waktu istirahatTermasuk kelompok UAP

*

Prinsip pengobatanTingkatkan suplai darahKurangi kebutuhan/konsumsi oksigenObat antianginaNitrat organikAntagonis kalsiumPenghambat beta adrenergik(Lain-lain: Antiplatelet, ACE-I, Heparin, Trombolitik)

*

NITRAT ORGANIKAmilnitrit:inhalasiNitrogliserin: oral, parenteral, spray, transdermalIsosorbid mononitrat (ISMO): oralIsosorbid dinitrat (ISDN): oralPenta eritritol tetra nitrat: oralMekanisme kerja:

Mekanisme anti anginaEfek langsungDilatasi arteri koroner suplai O2 Efek tak langsungVenodilatasi preload Arteriodilatasi afterload Ejection time berkurang kebutuhan O2 miokard

Pada dosis besar:Tekanan darah aliran darah koroner (suplai) Reflek takikardi kebutuhan O2 miokard Dapat terjadi ANGINA PARADOKSAL

*

FarmakokinetikMudah diabsorpsi saluran cerna, mukosa dan kulitFirst pass metabolism besar pada pemberian per oral bioavailabilitas bervariasiPemberian sublingual/spray/iv dapat menghindari first pass metabolismTransdermal: absorpsi lambat, tapi dapat bertahan 24 jamPemberian jangka panjang dapat menimbulkan toleransiPenghentian mendadak dapat menimbulkan rebound phenomen

*

Indikasi:Angina stabil, angina tidak stabil, angina VariantSerangan akut: Nitrat kerja cepat (sublingual, iv)Terapi kronik: Nitrat kerja sedang/lambat (oral, transdermal)Gagal jatung kongestifInfark miokardEfek samping:Sakit kepala, sinkopeTakikardi, hipotensi ortostatikAngina paradoksalToleransi/toleransi silangFenomena rebound pada penghentian mendadakMet-Hb

*

KontraindikasiHipersensitivitas terhadap nitratHati-hati pada:Peningkatan tekanan intrakranialHipotensi, hipovolemiaTakiaritmiaKardiomiopati hipertropikStenosis aortaKombinasi dengan vasodilator lain

*

ANTAGONIS KALSIUMGolongan dihidropiridin

Nifedipin, nicardipin, nimodipin, felodipin, amlodipin, nitrendipin, lacidipinGolongan fenilalkilamin: VerapamilGolongan benzotiazepin: Diltiazem

Mekanisme kerja:Menghambat masuknya kalsium ke dalam selPembuluh darah: VasodilatasiMiokard: inotropik negatifNodus SA, nodus AV: kronotropik, dromotropik negatif

*

ANTAGONIS KALSIUM

Efek kardiovaskularNifedipinVerapamilDiltiazem(N)(V)(D)1. Vasodilatasi koroner5432. Vasodilatasi perifer5433. Inotropik negatif 1424. Kronotropik negatif 1555. Dromotropik negatif 6. Refleks takikardi035040

*

Mekanisme anti anginaNIFEDIPINEfek langsung: Dilatasi koroner suplai O2 Efek tak langsung: Resistensi perifer , TD kebutuhan O2 miokard Dapat terjadi refleks takikardi dan angina paradoksalVERAPAMIL DILTIAZEMEfek langsung: Inotropik, kronotropik (-) kebutuhan O2 miokard Efek tak langsung: Inotropik (-) tegangan dinding ventrikel Kronotropik (-) waktu pengisian arteri koroner

*

Penghambat Reseptor bEfek langsung:Kronotropik & inotropik negatif menurunkan kebutuhan O2 miokardEfek tak langsung: Inotropi (-) mengurangi tegangan dinding ventrikelKronotropik (-) memeprpanjang waktu diastol pegisian a. koroner (suplai )Indikasi: Angina stabil kronikKontraindikasi: Angina Variant (Prinzmetal)

*

Obat lain pada Angina dan Sindrom Korener AkutAntiplatelet (antitrombosit)AntikoagulanFibrinolitik (trombolitik)

*ANTIPLATELETS, ANTICOAGULANT, THROMBOLYTICAntiplatelets:Drugs that prevent platelet adhesion, activation, and aggregationAnticoagulants:Drugs that prevent blood coagulation cascade through modification of coagulation factorsThrombolytics/ fibrinolytics:Drugs that degrade the thrombus

*ANTIPLATELETPlatelet:

Dense Particle: ADP, Thromboxane A2, serotoninADP-receptorGlycoprotein IIb/IIIa: fibrinogen receptor

Receptor of v WF(Gp Ib receptor) collagen

*Platelet activation:Platelet adhesion

Injured endothelium releases von Willebrand factor (collagen receptor)Platelet activation by:

Thrombin, ADP, serotonin, thromboxane A2Activation of receptors on platelet surface:TxA2 receptor, ADP-receptor, Glycoprotein IIb/IIIa receptor (fibrinogen receptor)Platelet aggregation

Linking of platelet by fibrinogen

*PLATELET ACTIVATION

*1. Inhibitor of cyclooxygenase: ASPIRIN

AA ------------ Thromboxane-A2 COXAspirin irreversibly blocks COX-1 in the platelet TxA2 Prevent platelet activation by TxA2Also inhibits formation of PGs in gastric mucosa irritationShould be given immediately in acute coronary syndrome (UAP, MCI)Life long use in all ischemic vascular disease (coronary, cerebral, peripheral)ANTI PLATELET

*ANTI PLATELETS2. ADP-receptor blockers: Ticlopidin

Reduce platelet activation by ADPNo gastric irritationSide effects: neutropenia, liver abnormalities, thrombotic thrombocytopeniaClopidogrel

Less side effects, but costs much moreFaster onset of actionLess GI adverse effectsNow become standard therapy in acute coronary syndrome.

*Gp IIb/IIIa receptor blockers:

abciximab, eptifibatide, lamifiban, tirofibanPrevent the final step in platelet aggregationTo be administered IntravenouslyOnly for limited time and not routinely used Contraindication

Active bleeding or potentially bleedingThrombocytopeniaANTI PLATELETS

*ANTICOAGULANTSHeparine routinely used in ACSUnfractionated heparine (UFH)Low molecular weight heparine (LMWH):Fraxiparine, nadroparine, enoxaparine, dalteparine Synthetic pentasaccharide: Fondaparinux Mechanisms of action:

Binds to antithrombin inactivate of F Xa and F IIa.Fondaparinux inactivate F Xa only

*

*KineticsShould be administeed parenterally (iv, sc)UFH need monitoring of effects (aPTT)LMWH & fondaparinux: no needs of aPTT monitoringLMWH & fonaparinux have a longer half life once or twice dailyDo not cross placental barrier safe for pregnant womenAntidote of heparine toxicity: Protamine sulphate

*Side effects

BleedingThrombocytopeniaContraindication

Active bleeding, haemophilia, severe hypertension, intracranial hemorrhage, advance hepatic or renal disease, threatened abortion

*Oral AnticoagulantWarfarin, dicumarolA vitamine K antagonist inhibits activation of vit K-dependent factors (II, VII, IX, X)Delayed onset of actionAdministered orally (rarely iv)Need monitoring of prothrombin time (INR)Target: INR 1.5 3.5 of normal level (reduction of PT by 25%)

*ToxicityWarfarin crosses placental barrier readily hemorrhagic and malformation of the fetus contraindicated during pregnancyRarely: cutaneous necrosis, infarction of the breast, fatty tissues, intestines, extremities.Interact widely with other drugs (NSAID, vit K, barbiturates, rifampicin, diuretic, steroids, sulpha, amiodarone, ) and foodsAntidote: Vit K

*

*THROMBOLYTICS (Fibrinolytics)

Main indication: reperfusion in acute STEMI

*Thrombolytic is only effective in newly formed thrombus (Less than 6-12 hours)Administration: iv infusion

STREPTOKINASEProduced by Steptococcus

UROKINASEExtrated from human renal cells allergic rx/ rare

ALTEPLASE (tPA)Naturally occuring fibrinolytic

*Side effects and contraindicationsSide effects:

HemorrhageHypotension (Streptokinase)Allergic reaction (Streptokinase)Contraindications

Active bleedingAny previous history of hemorhagic strokeNon hemor. Stroke within 1 yearInternal bleeding within 6 mo. Hypertension (>180/110), pregnancyMajor surgery, traumaPregnancy

Anti Aritmia

*

*AritmiaGangguan irama jantung yang dapat berupa:Takiaritmia (lebih sering)Bradiaritmia Berdasarkan sumber kelainan, aritmia dibagi atas:Aritmia Supraventrikel

(kelainan di nodus SA, atrium, dan nodus AV)Aritmia Ventrikel (kelainan di ventrkel)

*

Mekanisme AritmiaI. Kelainan pembentukan impulsIa. Kelainan pada nodus SASinus taikardi, sinus bradikardi, sinus aritmia, sinus arrestIb. Adanya fokus ektopikAtrial: atrial extrasistol, atrial takikardi, atrial flutter, atrial fibrilasi, Wandering pacemakerA-V junction: Junctional extrasystole, junctional rhythm, paroxismal supraventricular tachicardiaVentrikel: Ventricular extrasystole, ventricular tachycardia, ventricular fibrillation

*

Mekanisme AritmiaII. Kelainan konduksiReentry penyebab sebagian besar aritmiaHambatan konduksi (Block)2a. Sinoatrial block2b AV blockDerajat I., Derajat II, Derajat III (complete block)2c. Intraventricular blockRight bundle branch block (RBBB)Left bundle branch block (LBBB)Trifasicular block

*

*

*Potensial aksi di jantung

*

Klasifikasi Obat Antiaritmia

KlasObatMekanismeOtomatisitasKonduktivitasMasa refrakterIAKuinidinProkainamidDisopiramidMenghambat kanal Na+IBLidokainFenitoinMeksiletinTokainidMenghambat kanal Na+ _ICFlekainidEnkainidPropafenonMenghambat kanal Na+ _IIPropranololAsebutololEsmololMenghambat Reseptor bIIIAmiodaronBretiliumSotalolMenghambat kanal K+_ IVVerapamilDiltiazemMenghambat kanal Ca++

*

*Obat Kelas IAKuinidin, Prokainamid, DisopiramidMenghambat kanal Na+Punya efek hambatan kanal K+ (sifat kelas III)Efek kuat pada semua bagian jantungSpektrum anti aritmia luasEfek hambatan kanal Na+:Depresi fase 0 otomatisitas nodus SA , konduktivitas Meninggikan ambang rangsang A, V & PurkinjeMeninggikan ambang rangsang fibrilasi A & VMencegah Triggered activity

*

* Efek hambatan Kanal K+Memperpanjang repolarisasi masa potensial aksi Mencegah aritmia reentry dengan menimbulkan hambatan dua arah pada jaringan yang rusakDosis besar dapat meningkatkan otomatisitas, karena:Efek antikolinergik (atropin-like action)Efek a bloker (kuinidin) vasodilatasi reflek takikardi

*

* Indikasi:Paroxismal supraventricular tachycardia (PSVT)Fibrilasi dan fluter atriumTakikardi ventrikulerEfek samping:

Kuinidin:Pelebaran kompleks QRS dan interval QTBila QRS melebar > 50% turunkan dosis/stopBlokade SA, blokade AV derajd 2 & 3, asistol.Takikardi ventrikel paradoksal (pd th/ AF)Torsade des pointes (takikardi ventrikel polimorfik)Lain-lain: sinchonism, hipotensi, sinkop, sudden death, hipersensitivitas, trombositopenia

*

* ProkainamidLupus-like syndrome E.S mirip kuinidin (lebih jarang)Torsade des pointes jarangHipotensiDisopiramidEfek antikolinergik (mulut kering, konstipasi, retensi urin, penglihatan kabur)Nyeri abdomen, muntah, diareDepresi miokard hati-hati pada gagal jantung.

*

*Obat Kelas IB(Lidokain, Fenitoin, Meksiletin, Tokainid)Menghambat kanal Na+ Efek elektrofisiologi hampir terbatas pada ventrikel (efek di nodus SA lemah)Efektif menekan triggered activity akibat digitalisMeninggikan ambang fibrilasi ventrikelNormalisasi kecepatan konduksi Pada jaringan iskemia: menurunkan, Pada hipokalemia: meningkatkanMeniadakan aritmia reentry dengan cara:Menimbulkan hambatan dua arah, atauMemperbaiki konduksi ke satu arah Pengaruh terhadap EKG minimal

*

*Farmakokinetik Obat Golongan IBLidokainAbsorpsi oral baik, tapi metab. lintas awal sangat besar (75%) hanya diberikan IV atau IMMetabolisme berlangasung cepat di hatiT1/2 : 1-2 jamFenitoinAbsorpsi per oral lambat dan tidak teraturEnzim metabolisme fenitoin dapat mengalami kejenuhan toksisitas dapat terjadi sewaktu-waktuTokainidAbsorpsi per oral sempurnaEliminasi memanjang pada gangguan fungsi ginjal/hatiEkskresi melalui urin

*

* MeksiletinAbsorpsi per oral sempurnaMetabolisme di hati

IndikasiLidokain dan FenitoinAritmia ventrikel pada infark miokardAritmia ventrikel karena intoksikasi digitalisAritmia ventrikel setelah operasi jantungMeksiletin: aritmia ventrikelEfek samping: lebih ringan dan lebih jarang dari kelas IA dan IC.

*

*Antiaritmia Kelas IC(Flekainid, Enkainid, Indekainid, Propafenon)Menghambat kanal NatriumPaling kuat menekan fase 0Kemiringan dan amplitudo fase 0 berkurangKecepatan konduksi berkurangEfek lemah terhadap repolarisasiMemperpanjang masa refrakter nodus AVKinetik:Absorpsi per oral sempurnaMetabolisme di hatiEkskresi di urinIndikasi: Aritmia ventrikel, PSVT, fibrilasi atrium

*

*Antiaritmia Kelas IIPropranolol, Asebutolol, EsmololAntagonis reseptor b Prototipe: PropranlolMemperpanjang masa refrakter nodus AVDosis rendah: meningkatkan efluks K+Dosis tinggi: menghambat influks Na+ (efek stabilisasi membran) Menurunkan kemirigan fase 4 di SA dan Purkinje otomatisitas Meninggikan ambang fibrilasiIndikasi: SVT paroksismal, AF, pencegahan aritmia pasca infark

*

*Antiaritmia Kelas IIIAmiodaron, Bretilium, SotalolSifat umum:Menghambat kanal K+ memperpanjang repolarisasiMemperpanjang potensial aksi dan masa refrakter di ventrikel dan serat PurkinjeMeniadakan arus balik pada aritmia reentrant dg cara memperpanjang masa refrakter blok 2 arah

*

* AMIODARONMemiliki sifat kelas I, II, III dan IVMenurunkan otomatisitas nodus SAMengurangi konsumsi O2 miokard dengan menurunkan resistensi periferMenurunkan kecepatan konduks di AVMenghambat konvesi T4 menjadi T3

kadar T4 dan T3

*

* Kinetik:Absorpsi oral, lambat, lengkap dan bervariasiBioavailabilitas 35-65%Akumulasi di berbagai jaringan:(hati, paru, kulit, limpa, kornea, lemak, dll)Kadar dalam miokard 10 50 X kadar plasmaEkskresi ginjal sangat terbatas aman untuk gagal ginjalWaktu paruh 25 100 hariPada pemberian per oral, efek baru terlihat setelah beberapa hari

*

*Indikasi:Takikardi dan fibrilasi ventrikel berulang yang gagal dengan obat lainFlutter dan fibrilasi atriumEfek sampingHipo/hiper tiroidFibrosis paruToksisitas heparMikrodeposit kornea asimtomatikFotosensitivitasMialgia

*

*Antiaritmia Kelas IV(Verapamil, Diltiazem)Sifat umumMerupakan antagonis kalsiumVerapamil memiliki efek anti adrenergik aMenurukan otomatisitas SA, AV dan PurkinjeMenghambat depolarisasi ikutan lambat akibat digitalisKecepatan konduksi AV , masa refrakter Indikasi: Piliha utama untuk SVT paroksismalFibrilasi/fluter atrium yang bukan sindrom WPW

*

*Antiaritmia lain (unclassified)DIGOKSIN

Memperpanjang masa refrakter di AVMeningkatkan sensitivitas nodus SA terhadap rangsangan vagalIndikasiFibrilasi/flutter atriumPSVT

*

*Pengobatan BradiaritmiaATROPIN

AntikolinergikMeningkatkan otomatisitas nodus SA dan konduktivitas AVMemperpendek masa refrakterES: mulut kering, midriasis, dapat menimbulkan aritmiaISOPROTERENOL

Merangsang reseptor b1 dan b2 frekuensi jantung ES: tremor, takikardi, flushing, sakit kepala, serangan angina

*

OBAT HIPOLIPIDEMIK

*

Transport dan Metabolisme LipoproteinExtrinsic pathwayIntrinsic pathway

*

Klasifikasi Hiperlipidemia (Frederickson)

TipeSinonimLipid plasmaDasar kelainanIHiperkilomikronemiaKilo + TGDefisiensi lipoprotein lipaseII AFamilial HypercholesterolmiaLDL + KolDefisiensi reseptor LDLII BMixed hyperlipidemiaLDL , VLDL , Kol, TGDef. Reseptor LDLOver produksi VLDLIIIFamilial dysbeta lypoproteinemiaIDL, Kol, TGDefisiensi Apo EIVFamilial hyper TGVLDL, TG?VMixed hyper TGVLDL, Kilo?

*

Klasifikasi Klinis Dislipidemia1. HiperkolesterolemiaKolesterol total > 200 mg/dl2. HipertrigliseridemiaTrigliserida > 200 mg/dl3. Mixed hyperlipidemiaKolesterol dan trigliserida > 200 mg/dl

*

Obat HipolipidemikPELAJARI:Mekanisme kerjaEfekFarmakokinetikEfek samping Kontraindikasi

*

*Golongan Asam FibratKlofibrat, Fenofibrat, Bezafibrat, Gemfibrozil Mekanisme Kerja

Merupakan ligan dari PPARa (Peroxisome proliferator activated receptor)Meningkatkan aktivitas lipoprotein lipase katabolisme VLDL, Kilomikron dan IDL meningkatEfek Fibrat

Menurunkan VLDL, Kolesterol total dan IDLLDL kadang-kadang naikEfek Gemfibrozil

Menurunkan VLDL dan LDLMeningkatkan HDL

*Efek samping

Mual, muntah, diare, kembungGangguan fungsi hati ( SGOT, SGPT,CPK)Mialgia, artralgia, asteniaMenurunkan libidoAnemia, lekopenia, tromboemboliGangguan irama jantungBatu empeduKinetik

Absorpsi sempurna melalui ususMetabolisme di heparEkskresi di urin dalam bentuk konjugasi dengan glukuronida

* Indikasi

Hiperlipidemia tipe III, IV dan VKontraindikasi

Gangguan fungsi hati atau ginjal beratWanita hamil atau menyusuiInteraksi

Meningkatkan efek obat berikut: Anti koagulan oral, antidiabetes, diuretikKombinasi dengan Statin meningkatkan risiko rabdomiolisisSediaan:

Bezafibrat: tab 400 mg Fenofibrat: tab 160 mgGemfibrozil: cap 300 dan tab 900 mg (OD)

*Asam Nikotinat (Niasin, Vit B3)Merupakan komponen vitamin B komplekMekanisme:

Menghambat lipolisis di jaringanMengurangi sekresi VLDL dan sintesis LDL FFA Efek:

Menurunkan Kolesterol dan TrigliseridaIndikasi

Semua jenis hiperlipidemia kecuali tipe IHiperlipoproteinemia homozigotDosis hipolipidemik: 1.5 2g/hari, dapat naik sampai 9 g/hariDosis untuk suplemen vitamin: 10-20 mg/hari

* Efek samping:

Gatal-gatal, ruam kulit, flushingMual, muntah, diare, tukak lambungGangguan fungsi hatiHperurisemia, hiperglikemiaHipotensi (efek vasodilatasi), aritmia, fibrilasi atriumNIACIN slow release (Niaspan)

Efek samping jauh lebih ringanKurang menimbulkan flushingDosis 1-2 g/hari (per oral)

*Resin Pengikat Asam EmpeduKolestiramin, KolestipolMerupakan anion exchange resin yang bersifat basaMengikat asam empedu di usus menghambat sirkulasi enterohepatik

asam empedu dibuang bersama fesesObat ini tidak diabsorpsiKompensasi

Sintesis asam empedu oleh hepar meningkat katabolisme kolesterol meningkat jumlah reseptor LDL

* Tidak efektif untuk hiperkolesterolemia familial homozigot (tipe IIA) karena reseptor LDL tidak ada)Indikasi

Hiperkolesterolemia heterozigotMengurangi pruritus pada kolestasisEfek samping

Gangguan saluran cernaGangguan absorpsi obat dan vitamin yang larut lemak (vit. ADEK, digitalis, tiazid, warfarin, Fe, tetrasiklin, fenobarbital, dll)Sediaan/dosis:

Kolestiramin (Questran ) bentuk sachet 4 gDosis 4-16 g/hariKolestipol: sachet berisi 5 g granul

*Penghambat absorpsi sterol EZETIMIBE (2005)Mekanisme: Menghambat absorpsi kolesterol (makanan dan bilier) di brush border Tidak mengganggu absorpsi trigliseridaEzetimibe dalam tubuh mengalami glukoronidasi menjadi ezetimibe glucoronid (bentuk aktif)Siklus enterohepatik kembali ke usus halus dan dideposit di brush borderKinetikAbsorpsi per oralEkskresi ke ginjal

*Interaksi:

Kolestiramin sangat mengurangi bioavailabilitas ezetimibe Interaksi dengan obat lain minimal.Indikasi:

sebagai monoterapi atau kombinasi dg statinHiperkolesterolemia homozigotHiperkolesterolemia lainEfek samping minimalDosis 10 mg/hari

*Golongan Statin(penghambat HMG-CoA reduktase)Simvastatin, lovastatin, pravastatin, fluvastatin, mevastatin, cerivastatin, atorvastatin, rosuvastatinKolesterolHMG-CoAMevalonic acidHMG-CoA= 3-hidroksi-3-metil glutaril coenzim AAsetil-CoA

*Hambatan HMG-CoA redukstase : sintesis kolesterol di hati Reseptor LDL meningkat di berbagai sel LDL uptake dari plasma LDL plasma Tidak efektif untuk hiperkolesterolemia homozigot (tipe IIA), karena tidak punya reseptor LDLPunya efek anti oksidan dan stabilisasi plak ateromIndikasi:

Hiperkolesterolemia heterozigotHiperlipidemia tipe III, IV dan VInfark miokard (tanpa memandang kadar lipid)Kinetik

Absorpsi oral bervariasi (40-70%)(fluvastatin: absorpsi komplit)Mengalami first pass metabolismEkskresi bersama empedu feses

*Efek samping: relatif ringan dan jarang

Gangguan saluran cernaPeningkatan transaminase serumMialgia sampai rabdomiolisisPenurunan libidoInteraksi

Risiko rabdomiolisis meningkat bila digunakan bersama asam fibrat, niasin, siklosporinKontraindikasi

KehamilanGangguan fungsi liver berat

*Dosis

Simvastatin: 5-40 mg/hariFluvastatin: 20-80 mg/hariLovastatin: 5-40 mg/hariPravastatin: 5-40 mg/hariAtorvastatin: 10-80 mg/hariRosuvastatin: 10-40 mg/hari

*Lain-lainPROBUKOL

Meningkatkan ambilan LDL dari plasmaEfek anti oksidan mencegah aterosklerosisHDL ikut turun rasio LDL/HDL meningkatD-TIROKSIN

Meningkatkan katabolisme kolesterolJumlah reseptor LDL meningkat Efek samping = tiroksin (kardiovaskuler)Obat ini jarang digunakanNEOMISIN SULFAT

Mekanisme kerja mirip resin(Membentuk komplek tidak larut dengan asam empedu)

ReferencesGunawan SG, Setiabudy R, Nafrialdy (eds) Buku Farmakologi dan Terapi. 5th ed, Jakarta: Departemen Farmakologi FKUI, 2007 p 299-409.Brunton LL, Lazo JS, Parker KL (eds), Goodman and Gilmans: The Pharmacological Basis of Therapeutics. 11th ed, 2006, p 737-966. Bertram G. Katzung (ed). Basic and Clinical Pharmacology. 11th ed, Mc Graw Hill 2007, p 159-254Opie LH, Gersch BJ (eds). Drugs for the Heart. 6th ed. Elsevier Saunders 2005.

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*