farmako konsep dasar.pdf

BAB 25

PENDAHULUANKEMOTERAPEUTIK

Cara Mempelajari Antimikroba

Prinsip-Prinsip Umum Terapi

Definisi

Konsep Penting yang Harus Dipahami

Klasifikasi Antimikroba

CARA MEMPELAJARI AIITIMIKROBAMahasiswa sering mengalami kesulitan dengan antibiotik, bukan karena

konsep yang sulit, tetapi karena banyaknyajumlah obat dalam golongan ini.Mencoba mengingat organisme-organisme yang sensitif terhadap setiap obatjuga dapat menjadi hal yang sangat memberatkan.

Cobalah pendekatan ini. Pertama, pastikan Anda memahami prinsipumum terapi dan beberapa definisi. Kita akan membahas hal tersebut dalambab ini.

176

Bab 25 / Pendahuluan Kemoterapeutik .177 .

Kedua, perhatikan golongan-golongan antibiotik dan mekanisme kerjauntuk setiap golongan. Perhatikan setiap gambaran yang umum dimilikisemua obat dalam golongan tersebut.

Ketiga, pelajari efek merugikan tertentu atau gambaran khusus pemberianobat-obat dalam golongan tersebut. Apakah ada obat-obat yang menyebabkanefek samping y ang fat al?

Keempat, pelajari kategori luas spektrum bakteri dan apakah ada obatdalam golongan tersebu{ yang merupakan obat pilihan unt:k penangananorganisme tertentu. Sebagai contoh, apakah obat-obat tersebut ampuhmelawan semua bakteri gram positif, tetapi tidak dapat membunuh bakterigram negatif apa prur? Dalam hal ini, penting meninjau kembali secara cepatbakteri yang paling sering ditemukan. DapatkahAnda menyebutkan bakterimana yang gram positif dan mana yang gram negatifl Pengetahuan kuatmengenai hal ini akan sangat membantu bila Anda ingin mencoba mempelajariantibiotik. Ingat bahwa sensitivitas bakteri terhadap antibiotik berubah dariwaktu ke waktu dan pada lokasi berbeda.

Hal ini kelihatannya seperti daftar panjang yang harus dipglajari, tetapisebenarnya sangat mudah ditangani. Jangan berhenti mencoba mengingatobat-obat pilihan kedua untuk pengobatan organisme tertentu atau obAt manayang harus digunakan bila terdapat alergi, dan sebagainya. Informasi ini dapatditambabkan belakangan setelah mempelajari pengetahuan dasar seperti yangakan Anda lakukan saat ini.

PRINSIP.PRINSIP UMUM TERAPI

Unhrk menjadi antibiotik yang berguna, suatu senyawa harus meng-hambat pertumbuhan bakteri tanpa membahayakan inang manusia.

Pemyataan tersebut sebenarnya tidak perlu dijelaskan lagi, tetapi meru-pakan dasar untuk memahami sebagian besar mekanisme kerja obat-obat ini.Senyawa antibiotik harus memengaruhi beberapa aspek pada bakteri yangtidak rida di dalam sel-sel mamalia. Kita akan kembali membahasnya nanti.

O-bat harus menembus jaringan tubuh unhrk mencapai bakteri.

.178. Bagian 5 / Senyawa-Senyawa Kemoterapeutik

Hal ini juga seharusnya sudah jelas. Sekali lagi, ini merupakan dasar

untuk mengetahui apakah obat diabsorpsi secdra oral dan apakah obat akanmenembus sawar darah-otak. Sebagai contoh, jika pasien menderita infeksigastrointestinal (GI), Anda harus memberikan obat oral yang tidak diabsorpsi

oleh sahuan GI. Jadi, bakteri dit4ngani dan pasien hanya mengalami sedikitefek samping. Demikian pula, obat-obat yang digunakan untuk mengobatimeningitis adalah obat-obat yang menembus sawar darah otak. Obat yang

sangat efektif melaw an H aem op hilus influenz a e idakbermanfaat bagi pasienjika tidak dapat mencapai organisme tersebut.

DEFINISI

Spektrum-seperti sempit, luas, dan diperluas-adalah istilah yang

digunakan untuk menyampaikan gagasan mengenai rentang bakteriyang dilawan oleh suatu obat secara efektif.

Obat-obat yang disebut memiliki spekfum sempit adalah obat.obat yang

hanya efektifmelawan satu kelas bakteri. Obat-obat disebut berspektrum luasjika efektif melawan suatu rentang bakteri. Jika senyawa berspektrum sempitdimodifikasi secara kimia (seperti menambahkan suatu rantai samping baru),

dan senyawa baru yang terbentuk efektif melawan lebih banyak bakteridaripada senyawa induknya, obat baru ini dikatakan memiliki spektrum yang

diperluas. Hal ini cukup mudah dipahami.

Bakteriostatik versus bakterisida-pastikan Anda mengetahuiperbedaannya.

Buku ajar sering memberikanbanyakpenekananpada apakah obat akan

menghentikan pertumbuhan dan replikasi suatu bakteri (statik) ataubenar-

benar membunuh bakteri tersebut (-sida). Jika obat bersifat bakleriostatik,sistem imun pasien harus menyelesaikan tugas membersihkan tubuh daripenyerang; namun, istilah-istilah ini bersifat relatifdan tidak selalu akurat.

Beberapa obat dapat membunuh satu jenis mikroorganisme berbahaya (-sida)

Bab 25 / Pendahuluan Kemoterapeutik -179.

dan hanya menghentikan pertumbuhan mikroorganisme yang lain (-statik).Jadi, untuk permulaan jangan memfokuskan diri terlalu lama pada hal ini.

KONSEP PENTINGYANG HARUS DIPAHAMI

Resistensi bakteri terhadap suatu antibiotik dapat terjadi melaluimutasi, adaptasi, atau transfer gen.

Selwuhbidang resistensi bakteri telah mendapat banyak perhatian akhir-akhir ini dan secara tepat pula. Banyak bakteri menjadi resisten terhadap obat-obat yang tersedia. Mahasiswa perlu memahami beberapa ide mengenaimekanisme resistensi bakteri.

Bakteri men galami mutasi spontan dengan fr ekuensi sekitar I dalam I 0' 6

sel. Mutasi dapat menyebabkan bakteri resisten terhadap suatu antibiotik,atau mungkin juga tidak.

Adaptasi dapat terjadi melalui beberapa cara. Bakteri dapat mengubahambilan obat dengan melakukan perubahan selubung lipopolis akarida. S elainitu bakteri dapat memperbaiki sistem transpor sehingga mengeluarkan obatdari sel. Bakteri dapat meningkatkan metabolisme melalui jalur yangmemintas efek antibiotik.

Transfer gen terjadi melalui plasmid dan transposon. Plasmid adalahunsur-unsur genetik ekstrakromosomal (potongan asam ribonukleat [RNA]atau asam deoksiribonukleat [DNA] yang bukan bagian lcomosom). Plasmid-plasmid ini dapat mengode enzim-enzim yang menginaktifkan antimikroba.Plasmid dipindahkan dari bakteri ke bakteri melalui konjugasi dan transduksi.

Transposon adalah segmen-segmen materi genetik yang mengandungurutan penyisipan. Transposon-tranposon ini bergabung ke dalam susunangenetik bakteri dan dapat juga mengode enzim-enzim yang menginaktifkanantimikroba.

Efek merugikan dapat berupa alergi, toksik, idiosinkrasi, atau efekyang berkaitan dengan perubahan flora tubuh normal.

-t

.180. Bagian 5 / Senyawa-Senyawa I(emoterapeutik

Efek merugikan antibiotik dikelompokkan menjadi beberapa kategoriumum. Tiga kategori pertama (alergi, toksik, dan idiosinkrasi) berl4ku untuksemua obat. Kategori terakhir (perubahan flora tubuh normal) disebabkan

oleh antibiotik tertentu.Pengingat: Reaksi idiosinkrasi adalah reaksi-reaksi yang tidak terkait

dengan respons imun atau sifat obat yang diketahui. Contoh-contoh reaksi

idiosinkrasi mencakup hemolisis yang terjadi pada pasien-pasien yangkekurangan glukosa- 6-fosfat dehidro genas e (G- 6-PD) setelah pemberiansulfonamid, dan neuropati perifer yang terjadi setelah pemberian isoniazidpada pasien yang secara genetis bersifat asetilator lambat.

Susunan kata "perubahan flora tubuh normal" biasanya menunjukkanperubahan yang terjadi dalam saluran GI. Normalnya, usus merupakan tuanrumah bagi bakteri baik yang membantu pencernaan makanan yang kita ma-kan. Jika diberikan secara oral, senyawa antimikroba dapat membunuhbak-teri-bakteri baik ini. Bakteri"bakteri lain yang resisten terhadap antimi.krobatersebut dapat tumbuh berlebih dan membentuk populasi kembali pada salur-

an cerra. Infeksi sekunder ini kadang-kadang disebut superinfeksi. Contohyang paling sering teladi adalah pertumbuhan berlebih Clostridium dfficile.Mikroba inimenghasilkan suatu toksin yang menyebabkan gangguan yang

disebut kolitis pseudomembranosa. BilaAnda baca dalam buku ajar, kemung-kinanAnda akanmelihat ulasan tentang insidensi kolitis setelah mengonsumsiantibiotik tertentu.

Kombinasi senyawa-senyawa antimikroba memanfaatkan meka-

nisme keg'a unhrk menghasilkan efek sinergistik.

Bidang kombinasi obat merupakan bidang yang sangat memerlukanpemahaman mekanisme ke{a antimikroba. Alda dapat mengombinasikansenyawa-senyawa yang memiliki tempat keq'a berbeda.

CONTOH: Kombinasikan suatu inhibitor sintesis protein (merupakan

bakteriostatik, yaitu menghentikan perhrmbuhan sel) dengan obat yang

memenganrhi sintesis dinding sel (yang mengharuskan sel membelahagar obat ini dapat beke{a). Apakah kombinasi ini rasional?

Bab 25 / Pendahuluan Kemoterapeutik .181.

JAI|/ABAN: Kombinasi ini tidakrasional. Inhibitor sintesis protein akanmenghentikan perhrmbuhan sel dan mencegah pembelahan sel sehinggaobat kedua tidak akan memiliki efek (kecuali efek samping yangmungkinterjadi).

CONTOH: Dua obat yang menghambat pembenhrkan s4atu produkmetabolik penting, tetapi pada dua tempat berbeda dalam jalurmetabolik. Apakah kombinasi ini rasional?

JAWABAN: Kombinasi ini berguna. Dua obat, trimetoprim dansulfametoksazol, menghambat sintesis asam folat pada tahaptahap yang

berbeda dalam jalur sintesis. Dalam hal ini, kedua obat tersebut salingmembantu.

CONTOH: Kombinasi inhibitor sintesis dinding sel dan suatu obatyang bekerja intraselular. Apakah kombinasi ini rasional?

JAWABAN : Kombinasi ini sangat berguna. Kombinasi ini menjelaskanliombinasi penisilin dan aminoglikosida. Penisilin mengubah dindingsel dan meningkatkan penetrasi aminoglikosida.

Uji sensitivitas dan kultur akan menentukan konsentrasi hambatminimum (KHM) unhrk bakteri.

Cara terbaik untuk menentukan senyawa antimilcoba yang sesuai untukseorang pasien adalah dengan membuat kultur dan mengidentifikasiorganisme. Selanjutnya, laboratorium dapat melakukan uji sensitivitasorganisme terhadap serangkaian antimilsoba. Dari pemeriksaan laboratoriurr!KHM dapat ditentukan, yaitu konsentrasi terendah obat yang menghambatpertumbuhan organisme. Obat yang menimbulkan sensitivitas paling tinggipada organisme mempunyai KHM terendah. Uji sensitivitas dan kultur sangat

berguna dalampernilihan senyawa antimikroba terbaik yang akan digunakan,tetapi memerlukan waktu beberapa hari bergantung pada laju perhrmbuhan

organisme.Sekarang mari kita lihat obat-obat spesifft.

.182.

KLASIFIKASI ANTIMIKROBA

Bagian 5 / Senyawa-Senyawa Kemoterapeutik

GOLONGAN-GOLONGAN OBATANTIMIKROBA

Inhibitor Sintesis Dinding Sel

. p-Laktam

aztreonamsefalosporinrmrpenempenisilin

Polipeptidabasitasinvankomysin

Inhibitor Sintesis Proteinaminoglikosidakloramfenikolklindamysinmalcolida (eritromysin)ketolida

,.:..* sfrePtogramin= oksazolidinon' tetasiklin

Antagoni*Fotatsulfonamida dan trimetoprim

I Kuinolon dan Obat-Obat Lainkuinolonantiseptik saluran urin

Perhatikan bagaimana penggolongan obat-obat ini dalam buku aj ar Anda.Beberapa buku memfokuskan pada stnrktur dan yang lain pada mekanisme.Jangan biarkan hal tersebut membingungkanAnda. Perhatikan juga, ada duagolongan besar obat: inhibitor sintesis dinding sel dan inhibitor sintesis pro-tein. Hal ini antara lain karena bakteri mempruryai dinding sel, sedangkansel mamalia tidak. Juga, bakteri mempunyai unit ribosomal yang berbedadengan sel mamalia. Oleh karena itu, menargetkan obat pada sintesis proteinatau dinding sel akan membunuh bakteri, namun tidak membunuh inang.

r

BAB 26

INHIBITOR SINTESISDINDING SEL

Gambaran Umum

p-Laktam

Penisilin

Sefalosporin

Karbapenem

Monobaktam (Aztreonam)

Inhibitor Sintesis Dinding Sel Lain

Yankomysin

Basitrasin

Fosfomysin

Daptomysin

183


GAMBARAN UMUM

Penisilin, sefalosporin, vankomysin, imipenem, dan aztreonambeke{a dengan menghambat sintesis dinding sel bakteri.

Anda mungkin sudahmendugahal ini darijudulbab; namun, inimemangmerupakan titik kunci. Jika Anda dapat mengingat ini, Anda akan mudahmengikuti pembahasan obat-obat ini.

Tahap akhir sintesis dinding sel bakteri adalah penautan silang untai-untai peptidoglikan yang berdekatan melalui proses yang disebut tans-peptidasi. Penisilin dan sefalosporin secara struktural mirip dengan bagianterminal untai peptidoglikan dan dapat berkompetisi untuk dan berikatandengan enzim yang mengatalisis transpeptidase danpenautan silang. Enzim-enzim ini disebutprotein pengikatpenisllinQtenisilin-bincling protein,PBP).Gangguan pa dz enzim-enzim ini menyebabkan pembentukan dinding sel yangmemiliki stnrktur lemah, bakteri berbentuk aneh, dan akhirnya, kematian.

Sekarang, mari kita bagi inhibitor sintesis dinding se1 menjadi dua go-

strukhr kimia: p-laktam dan polipeptida.

;+

at, tetapi pada

ka ering disebutgo ebutmemilikicincin B-laktam (Gbr. 26.1), dan cincin p-laktam inilah yang menyebabkanobat-obat ini menjadi antimikroba yang efektif.

Beberapa bakteri menginaktifkan antibiotik p-laktam dengan suatuenzim yang membuka cincin pJaham.

Bab 26 / Inhibitor Sintesis Dinding Sel . 185.

Beberapa bakteri mengandung suatu enzim yang disebut B-laktamase,yang dapat membuka cincin p-laktam (Gbr. 26.1). Hal ini menyebabkaninaktivasi antibiotik. Cara resistensi obat yang paling sering terjadi adalahtransfer plasmid kode genetik untuk enzim p-laktamase. Terdapat p-laktamase

spesifi k urtuk penisilin-disebut penisilinase--{an p Jaktamase spesifikuntuk sefalosporin-disebut sefalosporinase. Ini cukup mudah dimengerti,bukan? Inaktivasi obat-obat ini oleh pJaktamase merupakan masalah utamadan telah banyak menjadi fokus riset.

Penisilinase

Gambar 26.1

Di sini kita dapat melihat cincin laktam dan pembukaan cincin oleh penisilinase.

Inaktivasi obat-obat ini oleh p-laktamase dapat ditangani dengan duapendekatan:

1. Berikan inhibitor p-laktamase, seperti asam klavulanat atausulbaktam, pada waktu yang sama.

2. Buat modifftasi kimia pada stuktur obat sehingga obat menjadilebih resisten terhadap itraktivasi.

Satu cara untuk meningkatkan efektivitas antibiotik pJaktam adalahmemberikan inhibitor p-ldlctamase secara bersamaan. Obat yang paling se-ring digunakan adalah asam klavulanat dan sulbaktam. Anda juga dapat tazo-baktam untuk tujuan ini.

Pendekatan lain adalah memodifikasi struktur senyawa secara kimiaultuk membuat cincin p-laktam lebih sulit dibuka oleh enzim.

Sekarang, Anda tahu banyak tentang penisilin dan sefalosporin dan kitabahkan belum membuat daftar obat-obat tersebut. Lihat! Hal ini benar-benartidak terlalu srilit.

. 186. Bagian 5 / Senyawa-Senyawa Kemoterapeutik

PENISILIN

Sebagi4n besar buku membagi senyawa penisilin menjadi tiga atau empat

kelompok. Kelompok yang terjadi secara alami adalah yang dihasilkan olehkapang. Kelompok lain adalah modifikasi kimia dari penisilin asal ini untukmencoba memperbaiki spektrum bakteri dan memperbaiki resistensi terhadap

penisilinase (BJaktamase).

JENIS PENISILIN SPEKTRUM

Alami,)PENISILING Spektmrn sempit (gram-positif);:)PENISILINV sensitif penisilinaset-\berzatinpen G

Resisten penisilinase

9 MEISILIN Spektrum sempit (gram-positif);

') kloksasilin disintesis agar bersifat resistenr)dikloksasilin penisilinaser nafsilinloksasilin

Aminopenisilin.AMOKSISILN Spektrumluas(ugabeberapaaktivitas'TAMPISILIN terhadap gram-negatif); sensitifpenisilinase

Spektrum yang diperluas'; azlosilin Aktifmelawan Pseudomonas; relatif' karbenisilin tidak efektif melawan organisme grammedosilin positif

' piperasilinr Jtikarsilin

Pertama-tama, perhatikan bahwa penisilin mudah diidentifikasi ber-dasarkan akhiran "-silin". Kelompok pertama mengandung penisilin G dan

V. Kelompok kedua mengandung tiga oksasilin. Kelompok ketiga berawalan"am-" karena memiliki gugus amino. Kecuali metisilin dan nafsilin, yang

rBab 26 i Inhibitor Sintesis Dinding Sel .187.

lain termasuk dalam kelompok terakhir. Sekali lagi, ini benar-benar tidakterlalu sulit. Usahakan mempelajari obat-obat ini berdasarkan kelompok dan

ingat garis besar-umum mengenai spektrum danAnda akan dapat mengikutimateri ini denganbaik.

Absorpsi oral penisilin buruk; namun, terdapat pengecualian. Jika ada

waktu dan tenaga, Anda dapat mempelajari obat-obat yang aktif secara oral.Sebagian besar obat ini hanya menembus sawar darah-otak jika ada pera-

dangan di tempat tersebut. Jika Anda mempunyai sedikit waktu lagi, pelajarijirga obat-obat yang dapat digunakan untuk pengobatanmeningitis.

Penisilin diekskresi melalui sekresi tubulus yang dapat diblok olehprobenesid.

Sebagian besar penisilin diekskresi melalui sekresi tubulus aktif.Pemblokan sekresi tubulus merupakan cara yang relatif sederhana untukmemperpanjang kerja obat ini. Probenesid dapat diberikanbersama denganpenisilin, dan memblok sekresi tubulus.

Efek merugikan golongan penisilin yang paling penting adalah reaksihipersensitivitas. Efek ini dapat fatal.

Semua penisilin dapat menimbulkanreaksi alergi. Reaksi-reaksi tersebut

dibagi menjadi tiga jenis: segera, dipercepat, dan lambat. Reaksi segera

merupakan reaksi paling berat.Reaksi segera terjadi dalam 20 menit setelah pemberian parenteral dan

terdiri atas ketakutan, gatal (pnrritus), parestesia (mati rasa dan kesemutan),mengr, sesak napas/rasa tercekik, demam, edema, dan urtikaria menyeluruh(ftrve). Reaksi tersebut dapat menyebabkan hipotensi, syok, hilang kesadatan,

dan kematian. Reaksi hipersensitivitas segera terhadap penisilin tampakdimediasi oleh antibodi imunoglobulin E (IgE) terhadap determinanminor.' Reaksi dipercepat muncul l-72 jam setelatr pemberian obat dari terutamaberupa utikaria (live).


Reaksi larnbat lebih sering terjadi pada penggrmaan penisilin semisintefikdan muncul 72 jam sampai beberapa minggu setelah pemberian obat. Reaksiini terutama berupa ruam kulit.

SEFALOSPORIN

Obat-obat ini digolongkan menjadi beberapa generasi. Tidak mungkinmempelajari semua nama obat [tetapi hampir semua berawalan sef "cef' atau"ceph"l,jadifokus pada perbedaan aritargenerasi dan coba pelajari tiga namauntuk setiap generasi. Saya sudah membuat daftar obat dalam tiap generasi,yaitu obat-obat yang lebih sering digunakan saja.

Percaya atau tidak, daftar tersebut merupakan sebagian besar dari infor-'masi yang harus Anda ketahui. Tambahkan beberapa fakta mengenai absorpsi,distribusi, dan eliminasi dan Anda akan memiliki pengetahuan luar biasa.

JENIS SEFALOSPORIN SPEKTRI]M

Generasi pertama Spektrum sempit sama denganpenisilinSEFAZOLIN. spektrum luas; sensitif terhadapSEFALEKSIN pJaktamase

Generasi kedua Aktivitas terhadap organisme gramSEFAKIOR negatifmeningkat; stabilitas meningkatSEFAMANDOLSEFOKSITIN

Generasi ktiga Spektrum lebih luas dan lebih resistenSEFOTAKSIM terhadap p-laktamase

SEFTAZIDIMSEFTRTAKSON

Generasikeempat Aktivitasterhadapgram-positifdangram-sefepim nelatif, teruthmamelawanPseudomonassefrirom aeruginosa;termasukterhadap organisme

gram negatif yang memiliki pola resistenpada banyak obat.

Bab 26 / Inhibitor Sintesis Dinding Sel .189.

Beberapa obat ini dapat diberikan per oral (seperti sefaleksin dansefaklor). Anda dapat mempelajari obat-obat ini jika Anda ingin mencoba.

Pada umumnya, sefalosporin generasi ketiga (dan beberapa generasi

kedua) menembus sistern saraf pusat (SSP) dan dapat digunakanuntuk mengobati meningitis.

Sefalosporin generasi ketiga digunakan secara luas untuk pengobatan

dan profilaksis infeksi pada pasien-pasien rawat inap. Obat-obat generasi

keempat dirancang untuk ditargetkan pada organisme yang resisten terhadapbanyak obat.

Obat-obat ini relatifnontoksik. Berikut inibeberapa fakta yang pentingdipelajari.

1. Dapat terjadi beberapa alergi silang dengan senyawa-senyawapenisilin.

2. Beberapa sefalosporin mempunyai efek antivitamin K (perdarahan).

3. Beberapa sefalosporin dapat menyebabkan reaksi mirip-disulfuamkarena memblok oksidasi alkohol, yang menyebabkan akumulasiasetaldehid.

Suatu obat yang berhubungan dengan sefalosporin, yaitu lorakarbef,saya sebutkan di sinihanya karenamemiliki nama yang sangatberbeda. Andaharus mempelajari nama obat ini bersama sefalosporin lain, meskipun secara

teknis, obat ini termasuk golongan lain (karbasefem).

KARBAPENEM

Golongan antibiotik pJaktam ini terdiri atas imipenem, ertrapenem, danmeropenem. Semua diberikan secara intravena.

IMIPENEM ditambah dengan SILASTAIIN adalah antibiotik p-

laktam spektumluas.

Imipenem adalah suah.r antibiotik. Obat ini dihidrolisis oleh dipeptidase'ginjal pada brush border lumen epitel tubulus proksimal (yaitu, di dalam


ginjal) menjadi metabolit i'ang agak toksik dan tidak aktif sebagai suatuantimikroba. Silastatin menghambat dipeptidase ginjal. Oleh karena itu, duasenyawa ini selalu diberikan bersamaan. Meropenem lebih stabil terhadappeptidase ginjal dan tidak perlu diberikan bersama dengan silastatin.

MONOBAKTAM (AZTREONAM)

Isnlah monobaHam menwrjukkan stmkhu kimia golongan pJaktam baru.

Satu-satunya yang saat ini tersedia adalah aztreonam.

AZTREONAM adalah obat yang efektif terhadap bakteri gramnegatif aerob, termasuk Ps eudomonas, tetapi tidak efektifmelawanorganisme gram positif.

Aztreonam adalah contoh obat berspektrum sempit dan sangat resistenterhadap kerja p-laktamase. Obat ini mempruryai spektrum yang luar biasa,

terutama dibandingkan dengan BJaktam lain. Jadi, menyimpan fail informasiini dalam bank memori Anda merupakan ide yang baik.

INHIBITOR SINTESIS DINDING SEL LAINBeberapa obat yang teralhir ini adalah inhibitor-inhibitor sintesis dinding

sel, tetapi bukan senyawa pJaktam.

VANKOMYSIN

Vankomysin dan turunan terbarunya, teikoplanin, adalah glikopeptidayang menghambat sintesis dinding sel dengan mencegah polimerisasipeptidoglikan linear.

VANKOMYSN hanya efektif terhadap organisme gram positif.Obat ini diabsorpsi sangat buruk bila diberikan secara oral.

Bab 26 / Inhibitor Sintesis Dinding Sel .191 .

Vankomysin dapat menyebabkan ototoksisitas terkait dosis yapgmenimbulkan tinitus (berdenging), tuli terhadap nada tinggi, berkurangnyapendengaran, dan kemungkinan hrli. Keadaan ini cukup serius sehingga harus

dihafal.

BASITRASIN

Basitrasin adalah suatu campuran polipeptida yang menghambatsintesis dinding sel. Obat ini digunakan secara topikal.

Basitrasin berikatan dengan pembawa lipid yang mengangkut prekursordinding sel ke dinding sel yang sedang tumbuh. Oleh karena itu, obat inidapat digolongkan sebagai inhibitor sintesis dinding sel. Karena mempunyaiefek nefrotoksisitas serius, basitrasin hanya digunakan secara topikal.

FOSFOMYSIN

Fosfomysin menghambat salah satu dari tahap pertama sintesis pepti;doglikan (yaitu, dinding sel) dengan menghambat enzim enolpiruvil trans-ferase. Obat ini digunakan untuk pengobatan infeksi saluran urin yang tidakdisertai komplikasi.

DAPTOMYSIN

Daptomysin adalah suatu antibiotik lipopeptida dengan spektrum akti-vitas menyerupai vankomysin. Daptomysin berikatan dengan membran bak-teri dan menyebabkan depolarisasi bakteri. Kehilangan potensial membranmenyebabkan kematian bakteri. Jadi, obat ini tidak benar-benar inhibitor sin-tesis dinding sel, tetapi mempunyai fungsi yang menyerupai inhibitor.

B.AB 27

INHIBITOR SINTESISPROTEIN

Gambaran Umum

Aminoglikosida

Tetrasiklin

Makrolida

Streptogramin dan Oksazolidinon

Kloramfenikol

Klindamysin

GAMBARAN UMUM

Komponen sintesis protein, termasuk ribosom, agak berbeda dalam selbalteri dibandingkan dalam sel mamalia. Hal ini menerangkan selektivitasgolongan obat ini terhadap bakteri. Beberapa buku ajar dan pengajar

192

llab 27 / Inhibitor Sintesis Protein .193.

rnengusahakan agar mahasiswa mengetahui subunit ribosomal mana yangherikatan dengan golongan obat ini; namun, hal tersebut bukan yang palingpenting. JikaAnda telah mengetahuinya, cobalah untuk tidak melupakan hallcrsebut. Jika Anda harus berjuang keras untuk memahami antimikroba padasudut pandang ini, simpan fakta ini untuk masa mendatang. Obat-obat inirnemerlukan pengikatan pada protein intraselular (subunit ribosomal). Olehkrrena itu, obat-obat ini perlu mendapatkan jalan masuk ke dalam sel. Ruterrtama resistensi bakteri adalah memblok gerakan obat ke dalam sel.

Golongan inhibitor sintesis protein meliputi:. Aminoglikosida (bakterisida). Tehasiklin. Makrolida (misalnya, eritromysin). Ketolida. Streptogramin. Oksazolidinon. Kloramfenikol. Klindamysin

Nama-nama golongan ini terkait strrkfurkimia senyawa-senyawa dalamsctiap golongan, tetapi jangan terlalu khawatir mengenai mengingat namagolongan. Di sini, lebih penting bila kita mengetahui masing-masing namaobat.

AMINOGLIKOSIDA

GENTAMISINTOBRAMISYNamikasinkanamysinneomysrnnetilmisinstreptomysin

.194. Bagian 5 / Senyawa-Senyawa Kemoterapeu

Perhatikan bahwa nama semua obat ini berakhiran "-mysin" atau "misin", kecuali amikasin; namun, perusahaan-perusahaan obat telamelempariAnda dengan suatu bola'melengkung di sini, karena klindamysindan semua makrolida (eritromysin, klaritromysin, dan sebagainya) jberakftiran '1mysin". Jadi, coba bandingkan sebentar flaftar nama obat disini dengan yang akan dibahas selanjutnya dalam bab ini. Pastikan bahwaAnda dapat mengenali suatu nama tertentu masuk dalam golongan mana.

Aminoglikosida adalah antimikroba spektrum luas; namun, bakterianaerob biasanya resisten terhadap obat-obat ini.

Beberapa bakteri menggunakan sistem transpor bergantung oksigen untukmembawa arninoglikosida ke dalam sel. Bakteri anaerob (metabolismenyatidak didasarkan pada oksigen) tidak mempunyai sistem ini. Oleh karena itu,bakteri ini biasanya resisten terhadap aminoglikosida.

Sebagian besar aminoglikosida harus diberikan secara parenteral. Obat-obat ini merupakan senyawa-senyawa yang sangat polar dan relatif tidak larutdalam lemak. Aminoglikosida tidak mudah menembus sebagian besar seltanpa bantuan dari penisilin atau suatu sistem transpor.

Ingat kembali sinergisme antara penisilin dan aminoglikosida yang te-lah diterangkan dalam Pendahuluan Kemoterapi (lihat Bab 25). Penisilinmenyebabkan kelainan dinding sel yang memungkinkan aminoglikosidamendapatkan jalan masuk ke dalam bakteri.

Aminoglikosida mempunyai toksisitas neuromuskular, nefrotok-sisitas, dan ototoksisitas.

Batas keamanan obat-obat ini kecil. Hal tersebut berarti konsentrasitoksik hanya sedikit lebih tinggi daripada konsentrasi terapeutik.

Bab 27 / Inhibitor Sintetis Protein . 195.

Ototoksisitas dapat terjadi baik pada koklear (pendengaran) maupunpada vestibular. Gejala-gejala mencakup tinitus (berdenging), tuli, vertigoatau cara berjalan tidak stabil, dan berkurangnya pendengaran frekuensitinggi. Toksisitas koklear disebabkan oleh destruksi selektifsel-sel rambutluar dalam organ Corti.

Nefrotoksisitas disebabkan oleh ambilan cepat obat oleh sel-sel tubulusproksimal. Sel-Sel tubulus proksimal kemudian mati. Nefrotoksisitas akutbersifat reversibel.

Neurotoksisitas disebabkan oleh blokade pelepasan asetilkolin prasinapspada taut neuromuskular. Selain itu, te4'adi beberapa blokade pascasinaps.

Keadaan ini menyebabkan kelemahan dan depresi pernapasan.

TETRASIKLIN .

TETRASIKLINklortetasiklindemoklosiklindoksisiklinminosiklinoksitehasiklin

Nama obat-obat ini mudah dikenali karena semua berakhiran'1siklin".Serupa dengan aminoglikosida, tetrasiklin berakumulasi dalam sitoplasmamelalui sistem transpor yang bergantung energi. Sistem transpor ini tidakada dalarn sel-sel mamalia. Resistensi terhadap tetrasiklin terjadi bila bakterimengalami mutasi melalui suatu cara yang membuat bakteri tersebut tidakdapat mengakumulasi obat.

Tetrasiklin adalah antibiotik spektrum luas.

Tetrasiklin berguna untuk pengobatan infeksi organisme fakultatif gramnegatif dan gram positif serta bakteri anaerob.


Tetrasiklin juga telah digunakan unnrk mengobati penyakit riketsia(demam berbintik Rocky Mountain), penyakit akibat klamidia,kolera, penyakit Lyme (spiroket), dan prieumonia mikoplasma.

Perhatikan bahwa tetrasiklin berguna untuk pengobatan beberapapenyakit aneh, terutamayang disebabkan oleh riketsia dan spiroket.

Makanan mengganggu absorpsi tetrasiklin.

Kecuali terhadap doksisiklin dan minosiklin, makanan menggangguabsorpsi senyawa tetrasiklin. Tetrasiklin membentuk kelat yang tidak dapatlarut dengan kalsium, magnesium, dan logam-logam lain. Oleh karena itu,tidak dianjurkan menggunakan antasida ketika mengonsumsi tetrasiklin.

Efek samping utama tetasiklin disebabkan oleh penggabungan senyawa-senyawa ini ke dalam gigi dan tulang. Obat-obat ini menyebabkan gigiberubah wama dan dapat memperlambat pertumbuhan tulang. Untuk alasan

ini, tetasiklin tidak dianjurkan untuk dikonsumsi anak-anak atau wanitahamil. Terjadi peningkatan insidensi reaksi terbakar matahari abnormal pada

orang yang minum tetasiklin.

,

MAKROLIDA

ERITROMYSINazihomysinklaritromysindiritromysintroleandomysin

Bab 27 / Inhibitor Sintetis Protein .197 .

Nama-nama ini mudah dikenali karena semua berakhiran "-omysin", dan

sebagian besar berakhiran '1tromysin". Oleh karena itu, golongan obat inimudah dibedakan dengan aminoglikosida yang berakhiran "-mysin".Eritromysin dan turunan-tumnannya biasanya diabsorpsi dengan baik biladiberikan secara oral.

Eritromysin dan turunan-turunannya sangat berguna untukpengobatan pasien-pasien yang menderita infeksi Mycoplasma,pneumonia, penyakit legionnaire, infeksi klamidia, difteri, dan

perhrsis.

Buku-buku memberikan deskripsi berbeda-beda mengenai eritromysinsebagai obat pilihan untuk beberapa penyakit ini. Lihat buku ajar atau catat-an kuliah Anda dan beri perhatian khusus terhadap penyakit-penyakit yangperlu Anda ketahui. Perhatikan bahwa banyak penyakit ini masuk dalam ka-tegori infeksi aneh.

Bandingkan dan bedakan tetrasiklin dan eritromysin. Jika Anda tidakdapat ingat dan seseorang menanyakan obat pilihan unn*mengobati riketsiaatau penyakit legiormaire, tebak tetrasiklin atau eritromysin. Lebih baik lagi,pelajari beberapa kegunaan aneh ini. Satu kalimat yang kadang-kadangdigunakan untuk membantu menghapal nama organisme yang ditanganidengan eritromysin sebagai obat pilihan adalah Legionnaires Camp on MyB o rder (L egion el I a, C ampy I o b act er, dan My c o p I asm a, B o rd ete I I a).

Makrolida mempunyai beberapa efek samping serius-tidak ada efekyang perlu ditulis dalam kotak tersendiri. Gangguan GI sering teq'adi, tetapiAnda telah menebaknya, benar?

Terdapat golongan antibiotik yang relatif baru, ketolida, yang berasaldari makrolida. Ketolida pertama adalah telitromysin. Perhatikan bahwa nama

obat ini berakhiran "-mysin". Bakteri yang telah mengalami resistensiterhadap makrolida sering masih sensitif terhadap ketolida. Telitromysin jugamempunyai aktivitas melawan patogen respirasi intraselular.

STREPTOGRAMIN DAN OKSAZOLIDINONTerdapat sepasang golongan baru inhibitor sintesis protein. Salah satu

adalah streptogramin. Obat pertama dalam golongan ini adalah kombinasi


dalfopristin dan kuinupristin. Kedua senyawa ini selalu diberikanbersamaan

karena bekerja secara sinergistik untuk menghambat fungsi ribosom.

Golongan lain adalah oksazolidinon-secara membanggakan diwakilioleh linezolid. Obat-obat ini menghambat sintesis protein dengan meng-

ganggu translasi. Aktivitas dominan linezolid adalah melawan organisme

gram positifaerob dan disetujui unhrk infeksi yang resisten terhadap van-

komysin. Obat ini juga merupakan inhibitor monoamin oksidase (MAO). Pe-

ngurangan aktivitas MAO menyebabkan peningkatan konsentrasi nore-

pinefrin dan dapat menaikkan tekanan darah.

KLORAMFENIKOL

Kloramfenikol adalah antibiotik spektum luas, efektifmelawan sebagian

besar bakteri aerob dan anaerob, kecuali Pseudomonas aeruginosa.

KLORAMFENIKOL menyebabkan depresi sumsurri tulang dan

anemia aplastik yang biasany a fatal.

Kloramfenikol disediakan urtuk infeksi yang mengancam nyawa karena

obat ini merniliki efek merugikan yang serius dan mengancam nyawa. Depresi

sumsum tulang terkait dosis dapat terjadi dan anemia reversibel terkait dosis

pemah dilaporkan. Anemia aplastik idiosinlcrasi ( I dalam 40 . 000 kasus) dapat

terj adi yang biasany a fat al.

Bab 27 / Inhibitor Sintesis Protein . 199.

KLORAMFENIKOL dapat menyebabkan sindro-m bayi abu-abu,yangseingfatal.

Klotamfenikol diabsorpsi secara oral, menembus cairan serebrospinal(CSS), dan diinaktifkan dalam hati melalui konjugasi. Bayi-bayi mengalamipenurunan kenvrmpuan mengkonjugasi kloramfenikol, yang menyebabkankadar tinggi dalam darah. Bayi-bayi mengalami distensi abdomen, muntah,sianosis, hipotermia, respirasi berkurang, dan kolaps vasomotor.

KLINDA]\/IYSIN

Obat-obat ini (klindamysin dan linkomysin) kadang-kadang disebutlinkosamida didasarkan pada stuktur kimianya. Perhatikan bahwa obat-obatini berakhiran "-mysin", tetapi tidak terkait dengan aminoglikosida ataumakrolida. Linkomysin jarang digunakan, jadi fokuskan mengingatklindamysin. Aktivitas antibakteri klindainysin serupa dengan eritromysin.

' Klindamysin menernbus sebagian besar j aringan, termasuk tulang.Obat ini mempunyai aktivitas melawan bakteri anaerob.

Klindamysin telah dimasukkan dalam daftar obat pilihan untuk infeksiGI anaerob. Penggunaan klindamysin menyebabkan kolitis pseudomemb'ra-nosa karena Clostridium dificile resisten terhadap Hindamysin.

I

BAB 28

ANTAGONIS FOLAT

IVlekanisme Kerja

Gambaran-Gambaran Khusus

MEKAIUSME KERJA

Untuk memahami mekanisme ke{a golongan obat ini, pertama-tama kitaperlu meninjau sintesis asam folat (Gbr. 28.1). Bakteri tidak dapat meng-absorpsi asam folat, tetapiharus membuat asam folat dari PABA (asampara-

aminobenzoat), pteridin, dan glutamat. Untuk manusia, asam folat merupakansuatu vitamin. Kita tidak dapat menyintesis asam folat. Hal tersebut menye-

babkan jalur metabolik ini menjadi suatu target yang baik dan selektif untuksenyawa-senyawa antimilaoba.

Sulfonamida dan trimetoprim menghambat sintesis folat di duatempat berbeda.

200

Bab 28/Antagonis Folat .201 .

Skuktur sulfonamida mirip dengan PABA. Sulfonamida memblokpenggabungan PABA ke dalam asam dihidropteroat. Trimetoprim mencegahreduksi dihidrofolat menjadi tetrahidrofolat dengan menghambat enzimdihidrofolat reduktase. Enzim ini terdapat di dalam manusia, tetapitrimetoprim mernpunyai afinitas lebih rendah rmtuk enzim manusia. Terdapatcontoh lain inhibitor folat reduktase yang akan kita bahas nanti (pirimetamindan metoteksat).

dihidropteroatt-)

reduktase

CH

Gugus pterin

Dihidrofolattru (:::::::::::- Fl{ (-1

(etrahidiofola$ reduktase (dihidrofola0

Gainbar 28.1

Gambar ini memperlihatkan sintesis asam folat, untuk tinjauan. .

KombinaSi sulfonamida dan timetoprim bersifat sinergistik. Kedua obatini jarang digunakan sendiri. Sulfariretoksazol adalah senyawa sulfonamidayang digunakan dalam kombinasi dengan trimetoprim karena keduanyamempunyai waktu paruh yang cocok.

SULFAMETOKSAZOL sulfadiazinTRIMETOPRIM sulfapiridinkotimoksazol sulfasalazinsulfasetamida sulfrsoksazol

H,N

+


Antagonis-antagonis folat ini merupakan senyawa-senyawa berspek-trum luas yang efektif melawan organisme grampositif dan gmmnegatif.

Terdapat sulfonamida lai4 silakan lihat dalambuku ajarAnda. Perhatikanbahwa sulfasalazin juga digunakan untuk mengobati penyakit radang usus(lihat Bab 42).

GAMBARAN.GAMBARAN KHUSUS

Kombinasi sulfametoksazol dan trimetoprim, disebut kotrimoksazol,kemungkinan merupakan obat yang pdling sering digunakan dalam golonganini. Kotrimoksazol digunakan untuk mengobati infeksi saluran urin danpneumonitis Pneumocystis carinii, di antara keadaan lain.

BAB 29

KUINOLON DANANTISEPTIK SALURAN

Obat-Obat dalam Golongan ini

Kuinolon

Metenamin

OBAT.OBAT DALAM GOLONGAN INIKuinolon adalah suatu golongan antimikroba yang relatif baru yang

semula digunakan terutama untuk mengobati pasien dengan infeksi salurankemih. Oleh karena itu, banyak buku memasukkan obat-obat ini secara

bersamaan dalam satu golongan.

URIN

203


KUINOLONSIPROFLOKSASIN trovafloksasinenoksasin gatifloksasinlevofloksasin gemifloksasinnorfloksasin lomefloksasinofloksasin moksifloksasinsparfloksasin

KUINOLON

Untuk saat ini, nama-nama obat dalam golongan ini mudah dikenali.Obat-obat baru yang akan muncul dalam beberapa tahun mendatangdiharapkan juga mudah dikenali.

Obat-obat tersebut dimasukkan dalam kategori terpisah karenamempunyai stnrktur berbeda dan mekanisme keg'a berbeda. Obat-obat inimenghambat asam deoksiribonukleat (DNA) girase sehingga menghambat

sintesis DNA. DNA girase adalah enzim pada bakteri yang menyebabkanterbukanya dan terbentuknya superheliks pada DNA. Ini merupakan satu-

satunya golongan antibakteri yang menghambat replikasi DNA. Pendekatan

ini lebih lazim digunakan untuk obat-obatan antivirus dan antikanker.

r

Bab 29 / Kuinolon dan Antiseptik Saluran Urin .205.

Obat-obat ini dianggap senyawa-senyawa antimilsoba spektrum luas.

Asam nalidiksat adalah obat yang pertama kali tersedia dan merupakanantiseptik saluran urin yang efektif (obat ini mensterilkan urrn). Senyawa-

senyawa yang lebih baru dalam golongan ini dapat digunakan untukmengobati berbagai infeksi bakteri, yang mencakup infek5i saluran napas

bagian bawah, infeksi tulang ddn sendi, dan prostatitis. Beberapa efektifmelawan Pseudomonas aeruginosa dan aktif secara oral.

Kuinolon digunakan untuk mengobati infeksi GI, pernapasan, dan

urogenital yang sering terjadi yang disebabkan oleh berbagaiorgapisme gram negatif.

Kuinolon mengharnbat sintesis DNA melalui ke{a spesifik pada DNAgirase.

METENAMIN

Jika saat ini Anda sudah cukup terbebani dengan materi ini, lewatkanobat ini. Metenamin adalah conto}nprodrug yang menarik. Pada pH asam,

obat ini dihidrolisis menjadi amonia dan formaldehida. Formaldehida bersifatletal pada bakteri. Oleh karena itu, metenamin merupakan obat bakterisida.

BAB 31

OBAILOBAT ANTIFUNGIPenggolongan

Antifungi Poliena

Antifungi Azol

Kaspofungin

Terbinafin dan Griseofulvin

PENGGOLONGAN

Banyak infeksi fungi terjadi pada jaringan yang memiliki sedikit vasku-larisasi atau pada struktur-struktur avaskular seperti lapisan permukaan kulit,lcuku, dan rambut. Fungi tumbuh lambat sehingga lebih sulit dibunuh daripadabakteri, yang pembelahan selnya dapat menjadi target untuk antimikroba.Faktor-faktor inang berperan penting pada penentuan prognosis infeksi-infeksi oleh fungi karena banyak fungi bersifat oportunistik. Senyawa-senyawa antifungi pada dasarnya membantu sistem imun inang dalammelawanfrrngi.

2tt

t )11 o Bagian 5 / Senyawa-Senyawa Kemoterapeutik

Pada umumnya, kelarutan obat-obat ini buruk sehingga distribusi ke

tempat keq'a sering menjadi masalah. Pikirkanmasalah-masalah ini saatAnda

mempelajari obat-obat antifirngi. Sama dengan antimikroba, pikirkan masalah

inang versus organisme penyerang. Obat harus menyerang organismepenyerang (asing) saja dan tidak menyerang sel-sel inang (manusia).

Klasifikasi dapat dilakukan dengan beberapa cara. Salah satu cara yang

paling jelas untuk mengklasifikasikan obat-obat ini adalah berdasarkan

aktivitas melawan infeksi flurgi sistemik atau infeksi fungi permukaan. Infeksisistemik mencakup penyakit-penyakit seperti koksidioidomikosis atau

blastomikosis yang menyebar. Infeksi mikosis permukaan mencakup infeksi-infeksi oleh dermatofit pada kulit, rambut, dan kuku.

Cara yang lebih baik meng golongkan antifungi adalah b erdasarkan me-

kanisme kerja. Selanjutnya, bila obat-obat baru dikembangkan, Anda mem-punyai tempat untuk menyimpan informasi tersebut di dalam ingatanAnda.

AZOL

Imidazol (2N)topikal

'butokonazolklotimazolekonazoloksikonazolsulkonazol

topikal dan sistemikKETOKONAZOLmikonazol

Triazol (3N)sistemik

FLUKONAZOLITRAKONAZOLVORIKONAZOLterkonazol

POLIENA LAIN-LAIN

kaspofunginflusitosingriseofulvinterbinafintolnaftat

AMFOTERISINBnistatin

Bab 31 / Obat-Obat Antifungi

ANTIFUNGI POLIENA

.213.

Antifungi poliena (AMFOTERISIN B dan nistatin) bekerja dengan

mengikat ergosterol, yaitu sterol utama pada membran fungi.

Amfoterisin B adalah senyawa antifungi yang harus Anda ketahui lebihbaik daripada yang lain; namun, ingat bahwa nistatin juga merupakan senyawapoliena dan mempunyai mekanisme kerja yang sama. Kedua obat ini bekeq'adengan cara berinteraksi dengan ergosterol, yaitu sterol utama pada membranfi:ngi. Sel-sel mamalia juga mengandung sterol (terutama kolesterol); namun,afinitas ergosterol unhrk amfoterisin lebih besar daripada kolesterol. Begituobat terikat dengan ergosterol, te4'adi gangguan fi.rngsi membran dan elektolitdapat keluar dari sel. Meskipun tidak penting untuk mengingat struktur setiap

senyawa dalam golongan ini, lihatlah sebentar struktw amfoterisin B dalamGbr.3l.1.

OOHHO OHOHOOHGambar 31.1

Struktur amfoterisin B. Bukankah tampak sangat mirip dengan suatu lipid?

AMFOTERISIN B paling sering digunakan untuk mengobati infeksioleh fungi dan ragi yang menyebar dan serius, terutama pada pasienyang mengalami gangguan imun.

.2'l-4 . Bagian 5 / Senyawa-Senyawa Kemoterapeutik

Nistatin terlalu toksik unhrk digunakan secara sistemik. Penggwraannyaterbatas pada pengobatan topikal un.t.tk Candida albicans.

Toksisitas AMFOTERISIN B yang paling serius dan paling seringterjadi adalah nefrotoksisitas.

Nefrotoksisitas bergantung pada dosis dan durasi terapi. Denganmempedahankan hidrasi pasien tetap baik, nefrotoksisitas dapat menurun.Demam, menggigil, dan takipnea sering teq'adi setelah dosis awal pemberianamfoterisin B.

AMFOTERISIN B tidak diabsorpsi dari salwan gastointestinal (GI)sehingga harus diberikan secara intavena atau topikal.

ANTIFUNGIAZOLSenyawa-senyawa ini diberi nama azol karena adanya struktur cincin

azoT yang merupakan bagian dari setiap obat ini (Gbr. 31.2). Azol dibagimenjadi dua kelompok: imidazol yang memiliki dua nitrogen pada cincinazol dan triazol yang memiliki. tiga niho gen pada cincin. P erhatikan bahwasemua nama obat berakhiran"-azo7". Hal tersebut menyebabkan senyawa-senyawa ini mudah dikenali.

Senyawa-senyawa antifungi azol adalah senyalva-senyawa fungi-statik spektrum luas yang bekef a dengan menghambat sintesis er-g o sterol.

Obat-obat ini menghambat sintesis ergosterol fungi dengan menghambat14-cr.-demetilase.

Dibandingkan dengan imidazol, ftiazol cenderung mempunyai efeksamping lebih sedikit, distribusi obat lebih baik, dan interaksi obat lebih

Bab 31 / Obat-Obat Antifungi .215.

sedikit. Perhatikan juga bahwa imidazol terutama (meskipun tidak eksklusif)aktif secara topikal, sedangkan triazol aktif secara sistemik.

R_C_N

Cincin azol memiliki2 nikogen

/>\zt"t

/N\R-C-N I

\zt'tCincin azol memiliki

3 nitrogen

F

flukonazol

Gambar 31.2Sebelah kiri adalah imidazol yang memiliki dua nitrogen pada cincin azol dan sebelah kananadalah tiazol yang memiliki tiga nitrogen pada cincin azol.

KASPOF'UNGIN

Kaspofungin adalah senyarva.antifrrngi intavena yang termasuk dalamgolongan antifungi baru yang disebut ekinokandin. Kaspofungindiindikasikanuntukpengobatankandidiasis dnn s5pelgilosis yiing cenderungmenyebar dengan cepat dan berbahaya. Kasfofrrngin secara nonkompetitifmenghambat sintesis utarna komporrm diading sel fungi, beta-(1,3)-o-glukarayang tidak terdapat dalam dinding sel mamalia.

TERSINAF'IN DAII GRISE OFI.]LVINObat-obat ini sangat menarik dari sudut pandang pemberian obat. Ja-

ringan target adalah jaringan-jaringan yang tidak memiliki banyakvaskularisasi: rambut, kulit, dan kuku. Akan tetapi, obat-obat ini diberikansecara oral dan tidak dipakai secara topikal..

.216. Bagian 5 / Senyawa-Senyawa Kemoterapeu

Terbinafin dan tolnaftat menghambat skualena epoksidase, yangbabkan akumulasi skualena di dalam sel-sel firngi. Terbinafur efektiftungi kuku dan kulit.

Griseofulvin secara spesifik berikatan dengan keratin pada sel-selkursor keratin sehingga sel-sel tersebut resisten terhadap infeksiinfeksifungus. Infeksi dermatofrt hanya dapat disembuhkan bila rambut, kuku, a

kulit yang terinfeksi diganti oleh keratin baru yang mengandung grivin. Itu sebabnya mengapa pengobatan harus diteruskan uutuk jangkatu yang lama.

BAB 32

Penggolongan

Obat-Obat yang DigunakanTrematoda

Obat-Obat yang Digunakan

Obat-Obat yang Digunakan

OBAT-OBATANTELMINTIK

Melawan Sestoda dan

Melawan Nematoda

Melawan Filaria

PENGGOLONGAN

Obat-obat ini efektif melawan cacing (helmin). Pada manusia, cacingdapat berada di dalam lumen usus atau mengalami siklus hidup yang kom-pleks dan melibatkan pergerakan di selumh tubuh. Bentuk infektif dapatherupa cacing dewasa dan cacing imatur.

Siklus hidup cacing sangat bergantung pada koordinasi neuromuskular,produksi energi, dan integritas mikrotubular. Sebagian besar obat anticacingmempunyai target pada satu dari tiga area ini.

217


Cara paling mudah menggolongkan obat-obat ini adalah dengan memper-timbangkan penggolongan yang tepat untuk cacing. Helmin (cacing) digo-longkan menjadi tiga golongan: sestoda (cacing pipih), nematoda (cacinggelang), dan trematoda (luke). Jika Anda perhatikan tabel cacing dan obatpilihan unhrk tiap infeksi cacing berikut, Anda akan melihat beberapa pola.

OBAT:OBAT YANG DIGTINAKAN MELAWAN SESTODADAN NEMATODA '

PRAZIKUANTEL adalah o bat pilihan ttnnilr..sebagian besar infeksihematoda (fluke) dan banyak infeksi sestoda.

Pertama-tama, berikut ini adalah tinjauan singkat mengenai cacing.Sestoda adalah cacing pita. Cacing ini pipih dan bersegmen. Kepalanyamemiliki pengisap. Lawa berkembang menjadi dewasa di dalam usus halus.

Oleh karena itu, pengobatan dapat dibatasi pada usus halus.Trematoda adalahfluke. Jika Anda ingat kembal| fluke bergerak di

seluruh tubuh; terdapatfluke darah danflukehati, dan seba gatnya. Oleh karena,

itu, pengobatan perlu mencapai sirkulasi sistemik untuk meny erarg fluke.,.Mekanisme ke{a prazikuantel tidak diketahui. Obat ini dipostulatkan

mengubah f,rngsi membran cacing dan meningkatkan pemreabittas membran.Obat ini diabsorpsi setelah pemberian oral. Itu sebabnya mengapa obat ini,dapat bekerja pada trematoda (fluke) yang menyebabkan skistosomiasis.

HELMIN

Sestoda (cacing pipih dan cacing pita)Tremato da (fl u ke fsk'rstos omiasis I )Nematoda

Cacing gelang (Cacing cambuk,Cacing jarurn, Cacing tambang)

Filariasis

OBAT PILIHAN

PRAZIKUANTELPRAZIKUANTEL

ALBENDAZOLatauMEBENDAZOLPIRANTELdietilkarbamazinIvermeklin

Bab 32 i Obat-Obat Antelmintik .219.

OBAT.OBAT YANG DIGTINAKAN MEI.AWAN NEMATODA

Pengobatan infeksi nematoda (cacing gelang) terdiri atas (untuksebagian besar) ALBENDAZOL, MEBENDAZOL, atau PIRANTEL.Kecuali filaria.

Nematoda terdiri atas kumpulan cacing yang lebih beragam. Secara ke-seluruhan, nematoda adalah cacing gelang karena memanjang dan silindris(bundar). Kelompok ini meliputi cacing cambuk, cacing janu4 dan cacingtambang. Sebagian besar pasien yang terinfeksi nematoda dapat diobati de-

ngan menggunakan mebendazol atau pirantel. Golongan khusus nematodayang dapat dibahas secara terpisah: filaria. Pasien-pasien filariasis diobatidengan dua obat lain.

ALBENDAZOL dan MEBENDAZOL menghambat polimerisasitubulin dalam cacing.

Obat-obat ini berikatan dengan p-tubulin dan menghambat polimerisasitubulin, yang mengganggu motilitas dan replikasi. Obat-obat ini dapat dibe-rikan secara oral, dan sangat sedikit diabsorpsi dari salwan gastrointestinal(GI).

PIRANTEL menyebabkan cacing mengalami paralisis.

OBAT.OBAT YANG DIGIJNAKAI\ MELAWAN FILARIA

Filariasis diobati (utthrk sebagian besar) dengan dietilkarbamazinatau ivermektin.


Filaria adalah cacing seperti benang yang ditemukan dalam darah danjaringan. Cacing ini ditularkan melalui gigitan lalat atau nyamuk. Pada awalinfeksi, cacing bergerak melalui sistem limfatik.

Dietilkarbamazin adaTah ob at pilihan untuk hlariasis limfatik.

Dietilkarbamazin tidak diperda$angkan di Amerika Serikat. Obat initampaknya mengubah permukaan filaria sedemikian rupa sehingga lebihrentan terhadap fagositosis oleh sistem rmun rnang.

Ivermektin menyebabkan otot cacing mengalami paralisis dan

merupakan obat pilihan untuk onkosersiasis (filariasis kutan).

Ivermektin lebih dikenal di dunia kedokteranhewan, tetapi mempunyaimanfaat pada pengobatan onkosersiasis. Obat ini tampaknya membloktransmisi yang dimediasi asam y-aminobutirat (GABA) dalam organismepenyerang tanpa efek apa pun pada inang.

BAB 33

OBAILOBAT ANTIVIRUS

Penggolongan

Obat-ObatAnti-HIV

Obat-Obat yang Digunakan untuk Pengobatan Influenza

Antivirus Lain

PENGGOLONGAN

Tiga pendekatan dasar dilakukan untuk mengontrol penyakit-penyakityang disebabkan oleh virus. Vaksinasi digunakan untuk usaha mencegah danmengonhol penyebaran penyakit. Kemoterapi (fokus farmakologi) digwrakanruntuk mengobati gejala-gejala penyakit virus dan usaha mengelinrinasi virusdari tubuh. Pendekatan terakhir, stimulasi mekanisme resistensi alami inang<ligunakan untuk mempersingkat durasi penyakit.

Masalah pada kemoterapi mirip dengan masalah yang telah dibahas un-tuk senyawa-senyawa antimikroba dan antifungi. Setiap kali kita mencobanrembunuh organisme penyerang (asing), terdapat masalah apakah obat dapatnrengenali dan membedakan organisme penyerang dengan inang. Untuk

227


memahami senyawa-senyawa antivirus, kita perlu meninjau siklus hidup vinrsdan memperkirakan sisi yang dapat diganggu atau diblok oleh obat:

Pelekatan dan penetrasi virus ke sel inang.Pelepasan selubung genorn virus di dalam sel inang.Sintesis komponen virus di dalam sel inang.Perakitan partikel virus.Pelepasan virus rurtuk menyebar dan menyerang sel-sel lain.

Sebagian besar obat yang saat ini tersedia memblok protein virus spesifikyang terlibat dalam sintesis komponen virus di dalam sel inang.

OBAT.OBAT ANTI-HIV

INHIBITOR TRANSKRIPTASEBALIK

INHIBITOR INHIBITORPROTEASE FTJSI

Nukleosida Nonnukleosida Nukleotidaabakavir amprenavir adefovirdi&aoqF delavirdin tenofovirlamivudiil efavnerzstavudin nevirapinzalsitabin emtrisitabinzidovudin

amprenavir enfuvirtidaindinavirnelfinavirritonavirsakuinaviratazanavirlopinavirfosamprenavir

Sebagai pengingat, virus imunodefisiensi manusia (human immnunode-

ficiency virus,HfV), yaitu virus yang menyebabkan sindrom defisiensi imrurdapatan (acquired immune deficiency syndrome,AlDs), merupakan suatu

rehovirus asam ribonukleat (RNA). Ini berarti virus tersebut mempunyaienzim spesifik yang disebut transkriptase ballk(reverse transcriptase,Nl).Enzim ini merupakan target utama obat-obat yang berefftasi melawan HIV.

Inhibitor RT nukleosida, nukleotida, dan nonnukleosida mengham-bat pembentukan DNA virus dari RNA oleh RT.

1.7

3.4.5.

Bab 33 / Obat-Obat Antivirus .223 .

Inhibitsr RT dibagi menjadi.beberapa kelompok, yaitu didasarkan padakemiripan sbr:ktur obat-obat tersebut dengan nukleosida./nukleotida. Analognukleosida berhubungan dengan timidin dan adenosin. Setelah tiga kali meng-alami fosforilasi, senyawa ini bergabung dengan DNA virus pada saat trans-kripsi balik RNA virus. Akan tetapi, karena tidak benar-benar sama dengannukleosida alami, teq' adi penghentian dini pemanj angan DNA. Inhibitor RTnukleotida bekefa dengan cara yang sama, namun senyawa-senyawa inimerupakan senyawa yang telah terfosforilasi. Inhibitor nonnukleosida jugamenghentikan enzim RT, tetapi tidak dengan meniru kerl'a nukleosida alami.

Mutasi enzim RT sangat cepat. Penggunaan sekurang-kurangnya dua

inhibitor RT secara bersamaan memperlambat munculnya virus yang resisten.

Inhibitor protease mengganggu pemrosesan protein virus sehinggamencegah pembentukan partikel virus baru.

Enzim protease HfV terlibat pada pematangan partikel virus yang baruterbentuk. Obat-obat ini mempunyai sejumlah e?ek samping, yang meliputiperubahan deposisi lemak dan kelainan metabolik.

Enfuvirtida memblok fusi partikel virus dengan sel target.-

Enfiwirtida adalah suatu analog protein HIV yang memediasi fusi dengan

membran sel. Bila berikatan di tempat protein HIV, enfuvirtida memerangkappartikel virus dan membentuk struktur yang mencegah fusi parlikel virusdengan sel-sehingga disebut inhibitor fusi. Enfuvirtida harus diberikanmelalui injeksi.

Terapi tipel yang terdiri atas dua inhibitor RT dan satu inhibitorprotease saat ini merupakan pengobatan paling efektif untuk HIV.

c774c Bagian 5 / Senyawa-Senyawa Kemoterapeutik

OBAGOBAT YANG DIGTINAKAN IINTUK PENGOBATANINFLUENZA

Cara utama perlindungan terhadap influenza selalu dengan vaksinasi.Obat-obat baru yang efektif mengobati influenza saat ini mulai tersedia.

INHIBITOR NEURAMINIDASE

AMANTADIN oseltamivirrimantadin zanamivir

AMANTADIN digunakan unhrk mencegah dan mengobati infeksiinfluenza tipe A.

Jika mulai diberikan dalam 48 jam onset penyakit, amantadin memper-singkat durasi gejala sekitar separuhnya. Penggunaan amantadin dibatasi olehtimbulnya resistensi yang cepat dan oleh efek merugikan obat.

Inhibitor newaminidaselnemblok pelepasan virus influenza dari sel-

sel yang terinfeksi.

Golongan yang lebih baru, disebut inhibitor neuraminidase, bekeq'a

dengan menghambat suatu enzim yang terletak pada permukaan virus yang

merusak ikatan antara virus dan protein pada permukaan sel sehinggamemungkinkan pelepasan partikel virus yang terbentuk. Tempat aklif enzimneuraminidase adalah tempat yang sangat terjaga baik pada influenza tipe Amaupun tipe B. Inhibitor neuraminidase berikatan dan memblok tempat ak-

tif tersebut. Penggunaan senyawa-senyawa ini dilaporkan mempersingkatdurasi penyakit simtomatik jika obat mulai diberikan dalam 30 jam onsetgejala.

ANTIVIRUS LAIN

HERPES RSV

ASIKIOVIR RIBAVIRINfamsiklovir Palivizumabgansiklovirvidarabin (ara-A)sidofovirvalasiklovirvalgansiklovir

Bab 33 / Obat-ObatAntivirus

ANTIVIRUS LAIN

.225.

ASIKIOVIR digunakan untuk mengobati penderita infeksi herpes.Agar efektif, asiklovirharus diaktifkan melalui tiga kali fosforilasi.

Asiklovir digunakan secara topikal, intavena, dan oral untuk pengobat-an penderita infeksi herpes. Sama dengan inhibitor RT nukleosida anti-HfV,asiklovir harus mengalami tiga kali fosforilasi untuk menjadi suatu derivataktif. Asiklovir tifosfat menghambat DNApolimerase virus herpes. Sejurnlahobat "siklovir" lain juga digunakan untuk mengobati infeksi Herpes.

RIBAVIRIN digunakan untuk pengobatan virus sinsitial respirasi(RSV) pada bayi dan anak kecil.

Mekanisme kerja ribavirin tidak diketahui, tetapi kemungkinan sebagaiantimetabolit. Obat ini digwrakan dalam benhrk aerosol untuk pengobatanRSV pada anak kecil. Ribavirin dapat diberi I abel obat pilihan. Paliviztttnabadalah antibodi monoklonal yang dihumanisasi. Palivizumab merupakanantibodi terhadap suatu glitoprotein pada permukaan virus. Obat ini diberi-kan sebagai suatu injeksi pada awal musim RSV pada anak-anak berisikotinggi untuk memberikan kekebalan pasif.

BAB 34

OBATLOBATANTIPROTOZOA

Penggolongan

Metronidazol

Senyawa-Senyawa Antimalaria

Pertimb angan Terapeutik

GambaranKhusus

PENGGOLONGAN

Untuk menyederhanakan diskusi, obat-obat antimalaria dimasukkandalam bagian terpisah pada akhir bab ini. Beberapa penyakit akibat protozoayang lebih sering terjadi dimasukkan dalam tabel berikut.

226

PROTOZOA PENYAKIT

Entamoeba histolytica Amebiasis (diare)Balantidium coli DisentribalantidialTrichomonas vaginalis Trikomoniasis (infeksi genital)Giardia lamblia Giardiasis (diare)Leishmania Leismaniasis (tigajenis)Trypanosoma brucei PenyakittidurAfrikaTrypanosoma cruzi Penyakit Chagas (Amerika Selatan)

Bab 34 / Obat4bat Antiprotozoa .227 .

Di antara obat-obat yang digunakan untuk pengobatan penyakit-penyakitini, metonidazolmerupakan salah satuyang paling penting untuk diketahui.Di antara penyakit dalam daftar, yang paling sering terjadi di Amerika Serikatadalah trikomoniasis dan giardiasis; kedua penyakit ini diobati denganmetonidazol. Penjelasan ini bersama dengan penjelasan yang lebih detailakan diuraikan secara panjang. Anda perlu mengetahui adanya obat-obat laindan di mana menemukan informasi mengenai pengobatan untuk penyakit-penyakit ini.

OBAT-OBAT AIITIPROT OZO A

METRONIDAZOLdehidroemetineflomitinemetiniodokuinolmelarsoprolnifurtimokspentamidin

kuinakrinnatium stiboglukonatsurarnrn

atovakuonmeglumin antimonatbenzrridazolnitazoksanida

METRONIDAZOL(

METRONIDAZOL efektif untuk pengobatan trikomoniasis vaginal,giardiasis, dan semua benhrk amebiasis.

)

.228. Bagian 5 / Senyawa-Senyawa Kemo

Metronidazol adalah salah satu obat paling efektif melawananaerob dan beberapa spesies protozoa. Obat ini sangat efektif ppengobatan trikomoniasis. Metronidazol menembus dinding sel bakteriprotozoa, tetapi tidak dapat masuk sel-sel mamalia. Obat harus diaktibegitu memasuki sel. Enzim pengaktif, nitroreduktase, hanya ditemudalam organisme anaerob. Metronidazol tereduksi menghambat replasam deoksiribonukleat (DNA) dengan menyebabkan pemutusan DNAmenghambat perbaikan DNA.

Efek samping yangpaling sering terjadi adalahmual, muntah, dan diObat ini dapat membuat urin berwarna gelap atau merah-coklatmenyebabkan rasa logam dalam mulut. Metronidazol dapat menyebabkanreaksi mirip-disulfiram bila diminum dengan alkohol. Efek mirip-disulfuarnmeliputi keram abdomen, muntah, kemerahar! atau sakit kepala setela{minum alkohol.

S E NYAWA- S E NYAWA ANT IMAL ARIAMalaria disebabkan oleh protozoa sel tunggal, yaitu plasmodium.

dapat lebih dari 50 spesies plasmodia, tetapi hanya empat yang menginfemanusia: Plasmo dium malariae, P lasmodium ovale, Plasmo dium vivax, danPlasmodiumfalciparam. P. vivax memiliki prevalensi paling tinggi, tetapiP. falciparum adalah bentuk malaria paling serius dan letal.

Untuk memahami obat-obat malaria dan alasan di balik pengobatalpa-sienmalaria, penting mengetahui siklus hidup organisme malaria (Gbr. 34.1

Perhatikan bahw ahanja P. vivax dan P. ovale yangdapat menetaphati. Oleh karena itu, pasien yang terinfeksi spesies ini dapat kambuh.

Nyamuk

Hati danaliran darah

\ Gambar 34.1

Sebagai pengingat, siklushidup protozoa penyebabmalaria ditampilkan di sirii.Plasmodium vivax daiP I a s m o d iu m ov a le rneruprkmdua spesies yang dapat

menetap di dalam hati.

P. vivaxP ovale

Bentuk seksual+ Fase eritrositik

Bab 34 / Obat-Obat Antiprotozoa r 11O r

PERTIMBANGAN TERAPEUTIK

Gejala-gejala dianggap disebabkan oleh bentuk eritrositik parasit. Olehkarena itu, eliminasi bentuk aseksual ini akan menghilangkan gejala-gejala.Obat-obatan yang melakukan ini disebut senyawa-senyawa supresif atau

skizontisida.Timbulnya organisme yang resisten klorokuin menjadi perhatian kese-

hatan utama; namun, nuansa pengobatan organisme-organisme resisten ti-dak akan dibahas di sini. Pertama-tama, Anda harus mencoba memahamimengapa organisme sensitif. Dalampelajaranpenyakit infeksius selanjubrya,pelajari mengenai organisme resisten.

OBATANTI-MALARIAKLOROKUIN hidroksiklorokuinPRIMAKUIN meflokuinKUININ pirimetamindoksisiklin

Unh:k mengobati semua galur, kecuali yang resisten terhadap klorokuin,klorokuin merupakan obat pilihan oral. Ini seharusnya mudah diingat. Untukpenggunaan parenteral, kuinidin dan kuinin adalah obat-obat pilihan.Artemeter, komponen aktif herba Cina, merupakan pilihan alternatif.

GAMBARAN KHUSUS

PRIMAKUIN efektif melawan bentuk-bentuk dalam hati (eksoeri-tositik) dan membunuh gametosit.

Karena efektifrtas melawan fase dalamhati, primakuin sering digunakanuntuk profiiaksis atau pencegahan kambuh

.230. Bagian 5 / Senyawa-Senyawa Kemoterapeutik'

PRIMAKTIIN dapat menyebabkan anemia hemolitik pada pasienyang mengalami defrsiensi glukosa-6-fosfat dehidrogenase (g./ucose-

6-phosphate dehydrogenasq G6PD).

Apakah Anda ingat enzim G6PD? Dalam biokimia, Anda mungkinmempelajari bahwa beberapa orang mengalami defisiensi enzim ini dan harus

menghindari pemakaian obat-obat tertentu. Primakuin adalah salah satu obatyang harus dihindari. Ini merupakan informasi yang penting (walaupun agakspesifik). i

Klorokuin, dalam dosis rendah, tidak terlalu toksik; namun, dalampeng-obatan dosis tinggi atau durasi lama, obat tersebut dapat menyebabkan tok-sisitas pada kulit, darah, dan mata. (Catatan: Keadaan ini berbeda dari mual,munta\ dan diare standar). Obat terkonsentrasi dalam stukhrr-skuktur yangmengandung melanin; hal ini dapat menyebabkan deposit di kornea dankebutaan.

Mekanisme kerja kuinin tidak diketahui. Kuinin berasal dari kulit kayupohon sinkona, dan nama sinkona yang diberikan untuk menggambarkantoksisitas kuinin-sinkonisme-menunjukkan asal senyawa ini. Sinkonismeterdiri atas berkeringat, telinga berdenging, gangguan pendengara4 peng-lih belum mengerti artinya, N,Y dandiare).

s bagi para p.lurrcoog yanglmasuk ke daerah endemik malaria yang sensitif klorokuin. I

farmako konsep dasar.pdf

Documents

Transcript of farmako konsep dasar.pdf