Artikel Farmako Kinetik

38
Global Library of Medicine Wanita Didedikasikan untuk peningkatan kesehatan perempuan Sebuah sumber klinis ahli untuk kesehatan perempuan. Terus diperbarui. Rekan terakhir. Cakupan yang komprehensif ISSN: 1756-2228 Rumah Editor Penulis Links Menghubungi Berita Kembali Berbagi di facebook Berbagi di twitter Berbagi di email Layanan Berbagi Lebih Bab ini harus dikutip sebagai berikut: Bab ini terakhir diperbarui: Giacoia, G, Mattison, D, Glob. libr. med perempuan ,. (ISSN: 1756-2228) 2009; DOI 10.3843/GLOWM.10196 Januari 2009 Obstetri dan Farmakologi Janin M enyerahkan

description

artikel

Transcript of Artikel Farmako Kinetik

Page 1: Artikel Farmako Kinetik

Global Library of Medicine WanitaDidedikasikan untuk peningkatan kesehatan perempuan

Sebuah sumber klinis ahli untuk kesehatan perempuan. Terus diperbarui. Rekan terakhir. Cakupan yang komprehensif

ISSN: 1756-2228

Rumah Editor Penulis Links Menghubungi Berita

Kembali

Berbagi di facebook Berbagi di twitter Berbagi di email Layanan Berbagi Lebih Bab ini harus dikutip sebagai berikut: Bab ini terakhir diperbarui:Giacoia, G, Mattison, D, Glob. libr. med perempuan ,. (ISSN: 1756-2228) 2009; DOI 10.3843/GLOWM.10196

Januari 2009

Obstetri dan Farmakologi Janin

George P. Giacoia, MD Kebidanan dan Pediatric Farmakologi Cabang, Pusat Penelitian untuk Ibu dan Anak, Eunice Kennedy Shriver Institut Nasional Kesehatan Anak dan Pengembangan Manusia, NIH, Bethesda, Maryland, Amerika SerikatDonald R. Mattison, MD Kebidanan dan Pediatric Farmakologi Cabang, Pusat Penelitian untuk Ibu dan Anak, Eunice Kennedy Shriver Institut Nasional Kesehatan Anak dan Pengembangan Manusia, NIH, Bethesda, Maryland, Amerika Serikat

Menyerahkan

Page 2: Artikel Farmako Kinetik

PENDAHULUAN PRINSIP UMUM FARMAKOLOGI KEHAMILAN PERINGKAT KEHAMILAN DAN LABEL OBAT PENGGUNAAN farmakokinetik dan farmakodinamik MODEL

DALAM KEHAMILAN PENGARUH KEHAMILAN TERHADAP KONDISI KHUSUS:

farmakologis IMPLIKASI OBAT KHUSUS: PERTIMBANGAN KLINIS OBAT DIBERIKAN SELAMA KEHAMILAN OBAT DIBERIKAN SELAMA PERSALINAN DAN PENGIRIMAN OBAT DIBERIKAN UNTUK MENGHENTIKAN PERSALINAN

DINI OBAT DIBERIKAN KEPADA MENYEBABKAN TENAGA KERJA Antepartum ADMINISTRASI glukokortikoid DAN

PENCEGAHAN PENYAKIT hialin MEMBRANE KEBIASAAN SOSIAL DAN GAYA HIDUP: PENGARUH

MEREKA ON THE JANIN JANIN TERAPI: HARAPAN UNTUK MASA DEPAN OBSTETRI DAN FARMAKOLOGI JANIN REFERENSI

PENDAHULUAN

Salah satu daerah yang paling diabaikan dalam pengembangan obat dan farmakologi klinis melibatkan studi tentang obat yang diberikan kepada ibu hamil. 1 Akibatnya, hanya segelintir obat telah disetujui oleh Food and Drug Administration (FDA) untuk digunakan dalam kehamilan, atau mengandung kebidanan dosis informasi dalam produk atau memasukkan paket dengan kemungkinan pengecualian efek merugikan janin. 2Sayangnya, karena perempuan tidak diteliti, rekomendasi dosis sering salah. 3

Kehamilan menimbulkan situasi yang unik karena obat umumnya diberikan untuk mengobati ibu, bagaimanapun, janin selalu penerima dan dapat menjadi target terapi 4 seperti pada AIDS. 5 Keprihatinan atas konsekuensi janin terapi obat ibu telah benar-benar dibayangi kebutuhan untuk mempelajari biodisposition obat pada ibu. 6 konseptual, ibu telah dilihat sebagai seorang wanita yang "membawa" janin dan bukan sebagai seorang wanita yang hamil secara signifikan dapat mengubah biodisposition obat. Efek

Page 3: Artikel Farmako Kinetik

farmakologis dan racun dari obat pada ibu, plasenta, dan janin diatur oleh satu set kompleks namun terintegrasi variabel yang terdiri dari ibu, rahim, plasenta, cairan amnion, dan janin. 7 Karena semua komponen unit ini yang terus berubah selama kehamilan, sistem yang benar-benar menyajikan sebuah tantangan farmakologis tangguh. 8

Bab ini merangkum implikasi klinis kebidanan dan farmakologi janin, dan berkonsentrasi pada menghubungkan farmakodinamik dan farmakokinetik obat untuk perubahan fisiologis dan patofisiologis gangguan yang terjadi selama kehamilan. 9 Konsep ditekankan untuk memungkinkan dokter kandungan dan perinatologis untuk memberikan terapi yang optimal tanpa merugikan efek berdasarkan farmakologi dibuktikan berbasis.

 

PRINSIP UMUM

Obat menjalani serangkaian interaksi dalam tubuh sebelum menggabungkan dengan reseptor jaringan tertentu dan menghasilkan efek farmakologi yang diinginkan. Sejumlah variabel dapat memodifikasi intensitas dan durasi efek farmakologis: tingkat dan tingkat penyerapan, volume distribusi, tingkat dan sifat metabolisme dan ekskresi, dan interaksi dengan senyawa lain.

Faktor-faktor yang menentukan tingkat dan persentase dari senyawa yang diserap (bioavailabilitas) adalah karakteristik physiochemical obat, laju disolusi, pH lambung dan usus, waktu pengosongan lambung, komposisi isi usus, motilitas usus, dan mesenterika aliran darah. 10 Faktor penentu penyerapan rute lain (misalnya, intramuskular, subkutan, epidural) adalah derajat ionisasi, komposisi physiochemical, air atau kelarutan lemak, dan aliran darah pada tempat suntikan. Setelah penyerapan, obat memasuki sistem pembuluh darah dan baik beredar dalam bentuk bebas atau terikat dengan protein plasma derajat yang berbeda tergantung pada karakteristik mengikat mereka dan ligan pesaing lainnya.

Distribusi obat terikat seluruh tubuh sering merupakan proses yang cepat yang memungkinkan keseimbangan difusi harus segera dibentuk antara darah dan kompartemen tubuh lainnya. Dalam beberapa situasi, bagaimanapun, akses obat ke situs tindakan farmakologis yang mungkin memerlukan waktu yang cukup

Page 4: Artikel Farmako Kinetik

lama. Dalam keadaan ini, pengukuran konsentrasi obat dalam darah mungkin tidak berkorelasi dengan efek farmakologis (setidaknya tidak sampai "steady state" telah tercapai).

Diantara faktor-faktor lain, distribusi obat dipengaruhi oleh kelarutan lemak, derajat ionisasi, aliran darah, dan kedekatan mengikat protein dalam plasma dan jaringan tertentu. 11 Dari sudut pandang farmakologi, obat dihilangkan baik oleh ekskresi atau biodegradasi metabolik menjadi farmakologi aktif metabolit. Meskipun ekskresi ginjal obat tidak berubah adalah yang paling penting ekskretoris rute, ada beberapa jalur ekskretoris lain (seperti ekskresi bilier atau penghapusan alveolar) yang digunakan oleh senyawa tertentu. Jalur ini ekskretoris mungkin menganggap lebih penting dalam kondisi patologis tertentu yang menghalangi penggunaan ekskretoris rute utama.

FARMAKOLOGI KEHAMILAN

Kehamilan manusia normal disertai dengan perubahan fisiologis seperti luar biasa bahwa disposisi obat dan efek mungkin sama sekali berbeda dengan yang ada di pasien hamil. Perbedaan ini penting tidak hanya untuk terapi ibu tetapi juga untuk memahami efek paparan obat janin, dan potensi terapi janin.

Peran jender

Efek dari negara hamil pada disposisi dan tindakan obat yang ditumpangkan pada perubahan yang berhubungan dengan jenis kelamin perempuan.Perbedaan jenis kelamin mengenai disposisi obat pada hewan percobaan telah dikenal selama lebih dari 60 tahun, tapi itu tidak sampai 1993 bahwa FDA mendorong keterlibatan perempuan dalam uji klinis. 12 Ada perbedaan yang mencolok dalam proses tubuh antara pria dan wanita.Perbedaan fisiologis antara kedua jenis kelamin dapat menjelaskan variasi dalam penyerapan obat. Dibandingkan dengan pria, perempuan memiliki lebih lambat waktu pengosongan lambung dan berkepanjangan waktu transit kolon. Perbedaan-perbedaan ini dapat meningkat selama kehamilan. Ada juga perbedaan dalam biotransformasi obat.

Sebuah sistem multienzim bertanggung jawab atas degradasi molekul hidrofobik. Secara berurutan, molekul hidrofobik biotransformed oleh enzim fase I dan kemudian terkonjugasi oleh enzim fase II untuk

Page 5: Artikel Farmako Kinetik

menghasilkan produk yang larut dalam air. Sitokrom P450 superfamili (atau CYP) adalah fase utama yang saya kelompok isoenzim. Enzim ini disajikan terutama di hati tetapi juga pada tingkat lebih rendah dalam jaringan lain (misalnya, usus). Pola ekspresi isoform CYP berbeda berbeda antara kedua jenis kelamin. Misalnya, sitokrom P450 CYP3A4 lebih aktif pada wanita dibandingkan pada pria. 13 Teofilin dan acetaminophen, yang dimetabolisme oleh CYP3A4, dieliminasi lebih cepat oleh perempuan. Obat lain, seperti diazepam, kafein, dan beberapa antikonvulsan, dimetabolisme oleh CYP2C19 atau CYP1A2 tampaknya dimetabolisme lebih cepat pada pria dibandingkan pada wanita. 14 Perbedaan gender dalam biodisposition obat telah dikaitkan dengan variasi dalam hormon seks.Perbedaan jenis kelamin dalam reseptor dan transporter belum sistematis dipelajari. Studi pada hewan model telah menunjukkan perbedaan jenis kelamin tetapi hasilnya belum divalidasi dalam studi manusia.

Ada juga perbedaan jenis kelamin dalam sensitivitas terhadap obat. 15 Opioid seperti pentazocine menunjukkan respon obat yang lebih besar pada wanita, sedangkan ibuprofen menghasilkan respon yang lebih baik pada pria. 16 , 17 Selain itu, ada perbedaan gender dalam kejadian reaksi obat yang merugikan . Misalnya, obat-induced torsades des pointes dan batuk yang disebabkan oleh angiotensin-converting enzyme inhibitor terjadi lebih sering pada wanita. 18 , 19 Perbedaan antara farmakokinetik, farmakodinamik, dan perbedaan jenis kelamin tergantung tidak selalu memungkinkan. Demikian pula pengaruh genetika masih harus ditentukan.

Ibu-janin: sistem dua kompartemen

Sebuah aspek fundamental farmakologi janin adalah bahwa dosis janin. Jumlah dan laju transfer obat untuk janin menentukan ada atau tidak adanya efek farmakologis atau beracun.

Dengan pengecualian langka obat disuntikkan langsung ke dalam kompartemen janin, jalan obat harus mengambil dari administrasi untuk ibu di seluruh organisme ibu ke situs kerjanya pada janin.

Sistem multicompartment terutama rumit karena tidak mewakili hubungan konstan tapi satu yang terus berubah selama kehamilan (Gambar 1).

Page 6: Artikel Farmako Kinetik

Gambar 1. Pathway dan faktor yang mempengaruhi disposisi xenobiotik oleh ibu dan janin.

IBU

Penyerapan

Penyerapan gastrointestinal obat belum sistematis dipelajari selama kehamilan. Laporan dalam literatur menunjukkan bahwa keadaan malabsorpsi umum dapat dirangsang atau diperburuk selama kehamilan. 20 , 21 Kedua waktu pengosongan lambung dan waktu transit gastrointestinal yang berkepanjangan, mungkin karena tingginya tingkat progesteron. Ada juga bukti tidak langsung bahwa penyerapan senyawa tertentu seperti digitoxin, salisilamid, dan fenitoin mungkin tertunda pada pasien hamil. 22 , 23 , 24

Pertemuan perubahan fisiologis yang berbeda selama kehamilan dapat mempotensiasi efek perubahan individu. Misalnya, waktu tinggal meningkat karena penurunan motilitas usus bisa menyebabkan bioavailabilitas menurun karena peningkatan metabolisme usus. Yang terakhir ini dapat terjadi jika aktivitas usus CYP3A4 mencerminkan peningkatan aktivitas hati CYP3A4 yang telah didokumentasikan selama kehamilan.

Kompleksitas melakukan studi bioavailabilitas pada kehamilan dapat disederhanakan dengan menggunakan isotop stabil. Injeksi intravena obat isotop-berlabel stabil ditambah dengan pemberian oral bersamaan obat berlabel memungkinkan penentuan simultan dari kedua profil obat dan karena itu meminimalkan variabilitas terkait dengan dua studi terpisah. 25 Penyesuaian peredaran darah yang normal yang terjadi selama kehamilan karena itu cenderung untuk mempengaruhi tingkat penyerapan obat. Penyesuaian ini dapat diharapkan akan lebih berpengaruh menjelang akhir kehamilan. Memang, tingkat penyerapan meperidin setelah pemberian intramuskular telah ditemukan untuk menjadi lebih lambat pada wanita selama persalinan daripada kelompok kontrol tidak

Page 7: Artikel Farmako Kinetik

hamil. 26 , 27 Di sisi lain, perubahan sirkulasi yang pada kesempatan farmakologi menguntungkan. Penelitian telah menunjukkan bahwa wanita hamil aterm membutuhkan 40-50% lebih sedikit obat-obatan untuk blok peridural karena pada istilah kapasitas ruang peridural dikurangi dengan pembengkakan fisiologis vertebral pleksus internal.

Distribusi

Perubahan luar biasa dalam volume air dan komposisi kompartemen tubuh, ditambah dengan penyesuaian hemodinamik yang terjadi selama kehamilan, mengatur latar belakang untuk distribusi obat yang sangat berbeda dari yang hadir pada orang hamil. Hipoalbuminemia pengenceran, terutama pada trimester terakhir, terutama bertanggung jawab untuk penurunan kapasitas obat-mengikat dan sebagai akibat peningkatan dalam distribusi tubuh. 28 Sebagai akibat wajar, kisaran terapeutik diterima total konsentrasi plasma obat menunjukkan penurunan binding protein (yaitu, fenitoin) lebih rendah dibandingkan keadaan tidak hamil. Variabilitas interindividual besar dalam distribusi obat-obatan seperti meperidin yang diberikan selama persalinan dapat dikaitkan dengan variasi dalam susunan hemodinamik wanita yang berbeda. 29

Metabolisme

Tingkat dan luasnya biotransformasi obat tergantung pada aliran darah hati, kegiatan-metabolisme obat sistem enzim, dan pengaruh hormonal.Aliran darah hepar diukur secara absolut tampaknya tidak diubah selama kehamilan. Secara proporsional, namun, persentase aliran darah jantung mencapai hati menurun. 30

Pengetahuan tentang metabolisme obat selama kehamilan dan pada wanita dalam tenaga kerja minim dan jauh dari memuaskan. Perubahan hormon seks karakteristik hormon kehamilan dan plasenta mempengaruhi kegiatan hepatik obat-enzim metabolisme 'selama kehamilan. Studi klinis menggunakan probe metabolik telah menunjukkan bahwa CYP1A2, xantin oksidase, dan N -asetiltransferase kegiatan yang menurun, tetapi CYP3A4 meningkat selama kehamilan. 31 N aktivitas asetiltransferase, diukur dengan menggunakan kafein sebagai probe, telah ditemukan harus dikurangi oleh sekitar 30 % pada akhir kehamilan dibandingkan dengan aktivitas enzim selama masa nifas. 31

Page 8: Artikel Farmako Kinetik

Metabolisme obat dikatalisis oleh sitokrom P450 pilih (CYP) isoenzim (yaitu, CYP3A4, CYP2D6, dan CYP2C9) dan uridin difosfat glucuronosyltransferase (UGT) isoenzim (yaitu, UGT1A4. Dan UGT2B7) meningkat selama kehamilan. Dosis obat terutama dimetabolisme oleh isoenzim ini mungkin perlu ditingkatkan selama kehamilan untuk menghindari hilangnya khasiat. Sebaliknya, CYP1A2 dan aktivitas CYP2C19 menurun selama kehamilan, menunjukkan bahwa pengurangan dosis mungkin diperlukan untuk meminimalkan potensi toksisitas substrat mereka. 32 , 33 Ada keterbatasan data yang tersedia. Pengetahuan saat ini terutama didasarkan pada studi observasional, banyak termasuk nomor kecil perempuan. Untuk beberapa isoenzim, efek kehamilan pada satu obat telah dievaluasi. Penuh-waktu saja perubahan farmakokinetik selama kehamilan sering tidak dipelajari secara berurutan selama kehamilan. Obat dieliminasi oleh jalur non-CYP atau non-UGT atau beberapa jalur akan perlu dievaluasi secara individual. 34

 

Sebuah efek yang berbeda pada aktivitas CYP2D6 dilaporkan dalam mata pelajaran hamil. Dalam kedua homozigot dan heterozigot metabolisme cepat, CYP2D6 peningkatan aktivitas, sedangkan aktivitas enzim ini poligenik menurun pada metabolisme miskin homozigot. 35 Demetilasi dari meperidin terjadi kurang mudah pada wanita dalam persalinan. 36 Sebaliknya, jalur metabolik lainnya mungkin diinduksi. Melaporkan peningkatan plasma clearance fenitoin dan fenobarbital selama kehamilan telah dikaitkan dengan peningkatan tingkat metabolisme. 37Peningkatan oksidasi mikrosomal carbamazepine dan fenitoin selama kehamilan tidak terkait dengan peningkatan proporsional dalam hidroksilasi berikutnya dan glucuronidation dari metabolit awal . 38

Konjugasi glukuronida zat endogen dan xenobiotik (senyawa asing bagi tubuh) dihambat selama akhir kehamilan. 39 , 40 The penghambatan aktivitas glucuronosyltransferase mungkin berhubungan dengan tingkat jaringan tinggi progesteron dan pregnanediol. Glucuronidation salisilamid telah ditemukan mengalami depresi di parturients. Ada bukti tidak langsung, bagaimanapun, peningkatan glucuronidation substrat lain, seperti AZT. 41 Meningkatnya clearance labetalol selama kehamilan telah dikaitkan dengan peningkatan glucuronidation labetalol. UGT1A1 dan UGT2B7 telah diidentifikasi sebagai enzim memproduksi glucuronides labetalol mungkin di bawah pengaruh modulasi progesteron. 42

Pengeluaran

Meskipun hampir semua sistem fisiologis ibu mengalami penyesuaian selama kehamilan, mungkin perubahan terbesar terlihat dalam sistem

Page 9: Artikel Farmako Kinetik

ginjal.Perubahan besar dalam fungsi cenderung mempengaruhi ekskresi ginjal obat. Peningkatan filtrasi glomerulus diamati selama kehamilan diimbangi sampai batas yang signifikan oleh modifikasi dalam kapasitas reabsorpsi tubular. Penting terbesar dari sudut pandang farmakokinetik variasi diurnal dalam fungsi.

Faktor-faktor ini cenderung nyata mempengaruhi "dosis" obat ditransfer ke janin. Meskipun untuk tujuan diskusi ini, penyerapan, distribusi, dan eliminasi obat dalam organisme ibu telah dipertimbangkan secara terpisah, interaksi antara faktor-faktor ini menentukan perjalanan waktu tingkat plasma ibu. Sedikit yang diketahui tentang sejauh mana komplikasi kehamilan memodifikasi disposisi obat pada ibu.

PERAN PLASENTA

Plasenta telah dianggap sebagai penghalang agak pasif dan inert untuk transfer obat antara kompartemen janin dan ibu. Namun, karya terbaru telah menemukan sejumlah membingungkan fungsi kompleks yang mempengaruhi fisiologi baik ibu dan janin. 43 , 44 Dua aspek farmakologi plasenta menganggap sama pentingnya: transfer dan disposisi xenobiotik mencapai organ dari sisi ibu dan janin, dan biodegradasi sifat yang mempengaruhi xenobiotik atau terpengaruh oleh mereka. Tiga faktor utama yang mempengaruhi perpindahan obat melalui plasenta adalah karakteristik physiochemical senyawa, sifat farmakologis dari jaringan plasenta, dan aliran darah plasenta ibu dan janin.

Karakteristik physiochemical meliputi berat molekul, kelarutan lemak, derajat ionisasi, konfigurasi molekul, dan sifat protein jaringan. Umumnya, zat lipofilik dan senyawa dengan berat molekul rendah cenderung menyebar dengan cepat ke dalam sirkulasi janin. Buruk obat terionisasi pada pH fisiologis, seperti thiopental, mencapai sirkulasi janin cukup pesat. Senyawa tertentu, seperti agen simpatomimetik, salbutamol, ritodrin, dan norepinephrine, tampaknya memiliki transfer rate rendah meskipun berat molekulnya kecil (170-290). Namun, jumlah yang cukup baik salbutamol dan ritodrin ditransfer untuk menghasilkan takikardia janin. 45 , 46

Tingkat transfer terbatas norepinefrin mungkin disebabkan sebagian untuk biodegradasi oleh jaringan plasenta. Yang diklaim sebagai impermeabilitas plasenta untuk senyawa polar relatif bukan absolut. The kelarutan lemak tinggi senyawa tertentu, seperti salisilat,

Page 10: Artikel Farmako Kinetik

memungkinkan untuk transfer cepat meskipun hampir 100% terionisasi pada pH fisiologis. Xenobiotik melewati plasenta dengan mekanisme yang berbeda Transfer: difusi sederhana, difusi difasilitasi, transpor aktif, dan pinositosis. The metabolik konversi oleh plasenta dari satu senyawa menjadi senyawa lain yang pada gilirannya dapat ditransfer tidak dapat diabaikan. Kebanyakan obat melewati plasenta dengan difusi sederhana pada tingkat yang secara langsung berkaitan dengan perbedaan antara konsentrasi darah ibu dan janin. Studi terbaru menunjukkan bahwa sinsitiotrofoblas mengekspresikan protein membran yang bertindak sebagai transporter obat. 47 P-glikoprotein, protein multidrug resistant (MRP 1-3), dan payudara protein kanker resisten (BPCRP) mungkin terlibat dalam penghabisan obat ke ibu sirkulasi. P-glikoprotein, pompa penghabisan obat ATP-dependent, hadir di perbatasan sikat sinsitiotrofoblas. 48 transportasi Obat dengan P-glikoprotein adalah searah dari janin ke sisi ibu dan dengan demikian melindungi janin dari senyawa beracun. Berbagai macam obat substrat untuk transporter ini (misalnya, digoxin, verapamil, agen kemoterapi). Transporter dalam arah yang berlawanan belum cukup ditandai.

Transporter, termasuk transporter anion organik (OATP) serotonin

transporter, transporter norepinefrin (NET), dan beberapa

perusahaan pengangkutan organik juga dinyatakan dalam plasenta,

namun peran farmakologis mereka masih belum diketahui.Peran

transporter karnitin adalah dalam pengiriman karnitin ke janin,

namun, sejumlah senyawa aktif farmakologis seperti verapamil dan

cephaloridine dapat memanfaatkan transporter ini. Transporter

asam empedu yang hadir dalam plasenta dan mungkin penting

dalam penghabisan senyawa kembali ke sirkulasi maternal. Peran

fisiologis transporter nukleosida plasenta (THT 1 dan 2) adalah

untuk memfasilitasi pengangkutan purin dan pirimidin nukleosida

dari ibu ke janin. Sejumlah besar obat-obatan termasuk obat

antikanker dapat memanfaatkan sistem ini transportasi. Ada sistem

transportasi dalam studi hewan yang tidak ada susbstrates

endogen telah diidentifikasi. 49 , 50 , 51 , 52 

Page 11: Artikel Farmako Kinetik

Plasenta mengalami perubahan struktural yang berkelanjutan selama masa hidupnya yang mungkin secara signifikan mempengaruhi tingkat difusi obat. Studi di tikus hamil tampaknya menunjukkan bahwa perpindahan obat terendah dalam midgestation dan puncak di awal dan akhir kehamilan. 53 Ada sedikit informasi tentang efek penuaan plasenta pada pengalihan obat pada kehamilan manusia normal, apalagi perubahan yang terjadi selama kondisi normal, ketika obat-obatan yang paling sering diresepkan. Relatif ibu dan janin aliran darah melalui plasenta adalah sangat penting dalam menentukan laju perpindahan obat dari ibu ke janin dan sebaliknya.

Pengukuran yang memadai aliran darah rahim yang cacat oleh kesulitan teknis. Meskipun demikian, beberapa penelitian telah menunjukkan peningkatan aliran rahim per kilogram berat rahim ke arah panjang. Bila data yang dianalisis dalam hal aliran darah rahim per kilogram janin, namun penurunan ini ditunjukkan pada panjang. Perjalanan waktu khas konsentrasi plasma rahim dan janin biasanya mengikuti pola:

1. Pembentukan gradien konsentrasi ibu-janin;

2. Fase equilibrium, di mana konsentrasi obat tertinggi janin

akan tergantung pada faktor-faktor plasenta dibahas di atas;

3. Obat janin fase eliminasi. Selama periode ini, efek gabungan

dari biodegradasi obat ibu dan konsentrasi obat yang lebih

rendah ibu eliminasi, menciptakan gradien janin-ibu dan

membalikkan arah transfer obat melalui plasenta.

Pengiriman dapat terjadi pada setiap saat selama pola sekuensial, dan waktunya akan menentukan jumlah yang hadir obat dan kemampuan bayi untuk menangani xenobiotik. Banyak faktor yang dapat mempengaruhi hemodinamik ibu dan janin, sehingga mengganggu distribusi obat ibu dan janin. Mereka hemodinamik ibu mempengaruhi secara singkat dibahas di sini. Penurunan aliran darah uteroplasenta mungkin menjadi sekunder untuk vasokonstriksi arteriol miometrium atau obstruksi dari rahim aliran vena. Jumlah transfer obat untuk janin, terutama setelah injeksi pulsa tunggal intravena, akan bervariasi tergantung pada jenis obstruksi aliran darah dan hubungan sementara antara pemberian obat dan onset hipoperfusi

Page 12: Artikel Farmako Kinetik

uterus. Untuk obat yang diberikan sebelum timbulnya rahim obstruksi aliran darah, miometrium arteriol vasokonstriksi akan cenderung untuk melindungi janin, sedangkan obstruksi vena, dengan memungkinkan jangka waktu yang lama residensi plasenta, akan menghasilkan peningkatan ekstraksi obat janin. Perubahan dalam aliran darah rahim kepentingan tertentu adalah yang berkaitan dengan tenaga kerja normal, aktivitas uterus yang berlebihan (spontan atau diinduksi oksitosin), obat vasoaktif, atau vena cava kompresi dan hipotensi terlentang, seperti yang mungkin terjadi pada saat pemindahan cairan ketuban.

Kondisi patofisiologis, seperti preeklampsia, hipertensi, dan diabetes, yang mungkin berhubungan dengan gangguan aliran darah uteroplasenta, dapat diharapkan untuk mengurangi perpindahan obat melalui plasenta. Di sisi lain, kondisi patofisiologis sering dikaitkan dengan mendalam perubahan hemodinamik janin yang mendukung distribusi obat ke otak janin.

Demonstrasi bahwa plasenta manusia mampu metabolisme xenobiotik mendorong ledakan aktivitas investigasi. CYP1A1 plasenta diinduksi oleh ibu merokok. CYP4B1 dan CYP19 dapat berkontribusi pada metabolisme beberapa obat. 54 Gambar yang muncul dari penelitian yang tersedia, bagaimanapun, menunjukkan bahwa meskipun plasenta adalah organ metabolisme utama untuk biotransformasi zat endogen, hormon steroid terutama, kontribusinya terhadap keseluruhan degradasi obat selama kehamilan secara kuantitatif sedikit. 55 Demonstrasi bahwa zat organik asing dapat menjalani oksigenasi pada jaringan plasenta manusia menimbulkan kemungkinan bahwa xenobiotik dan steroid endogen mungkin berbagi reaksi biotransformasi umum. Keseimbangan bukti ini, bagaimanapun, membantah anggapan ini dan mendukung keberadaan spesies P450 terpisah isoenzim untuk katalisis reaksi hidroksilasi xenobiotik dan steroid. Penemuan bahwa kegiatan mono-oxygenase plasenta yang diinduksi oleh merokok ibu dan bukan oleh induser lain yang cukup menarik dalam hal ini. 56 The plasenta jaringan perokok mengandung bioactivating enzim yang mengkatalisis pembentukan metabolit yang kovalen mengikat DNA 57 atau menghasilkan mutasi pada Salmonella typhimurium . 58 Ini tetap menjadi tantangan bagi para peneliti untuk menentukan apakah kapasitas bioactivating menunjukkan plasenta memungkinkan pembentukan metabolit reaktif kimia karsinogen dan mutagen yang dapat merusak embrio atau janin.

Page 13: Artikel Farmako Kinetik

JANIN YANG

Studi tentang efek farmakologis dan racun dari obat pada janin manusia telah dibatasi oleh kurangnya aksesibilitas dan dengan kendala sosial dan etis terhadap penelitian janin manusia. Teknologi pencitraan telah diterapkan untuk mendiagnosa kelainan janin 59 , 60 dan dapat digunakan untuk memantau intervensi terapeutik janin. Efek dari obat yang diberikan selama trimester pertama tidak dipertimbangkan dalam ulasan ini.

Selama keberadaannya intrauterin nya, janin mungkin terkena banyak bahan kimia, termasuk obat-obatan, obat-obatan herbal, alkohol, kafein, tembakau, dan polutan lingkungan. Data yang tersedia telah dikumpulkan oleh pendekatan yang berbeda: (1) in vitro penelitian metabolisme obat dengan menggunakan fraksi subselular (misalnya, hati, kelenjar adrenal) atau hepatosit terisolasi dari janin yang diaborsi, percobaan dengan sel terisolasi menghasilkan informasi yang lebih bermakna daripada yang dilakukan dengan subselular sebagian kecil dari jaringan karena sistem enzim beroperasi di bawah kondisi yang lebih fisiologis, (2) studi disposisi obat atau distribusi pada janin dengan malformasi mematikan (misalnya, anencephaly) atau kematian saat lahir, dan (3) studi farmakokinetik postnatal obat ditransfer dalam rahim sebelum lahir. Postnatal in vivo studi menggunakan kurva eliminasi plasma berguna untuk analisis distribusi obat dan efek interval dosis pengiriman yang berbeda. Mereka adalah, bagaimanapun, nilai terbatas untuk studi metabolisme obat karena metabolit dapat hadir karena mentransfer melalui plasenta (lihat Gambar. 1), dan ada pergeseran ditandai dalam keseimbangan antara metabolisme dan ekskresi jalur eliminasi segera setelah melahirkan .

Periode kehamilan akhir, kepentingan tertentu untuk ulasan ini, juga waktu hidup janin yang sebagian besar di luar jangkauan investigasi. Studi tentang prematur lahir mati bayi adalah nilai terbatas karena keadaan patologis di mana penelitian ini dilakukan. Domba hamil dan model primata telah memberikan kontribusi terhadap pemahaman sekarang disposisi obat janin.

Distribusi

Sirkulasi janin sangat luar biasa bahwa ia sangat memodifikasi distribusi obat. Xenobiotik memasuki janin sebagian besar melalui vena umbilikalis.Sebagian besar (60-80%) dari aliran vena umbilikalis

Page 14: Artikel Farmako Kinetik

perfuses hati, sisanya didorong ke vena cava inferior dengan cara duktus venosus.Pengenceran pusar darah vena di atrium kanan dan shunting di foramen ovale dan duktus arteriosus ke sirkulasi sistemik signifikan mempengaruhi distribusi obat janin. Janin hati aliran darah cukup bervariasi dan dapat nyata berkurang oleh hipoksia. Dalam keadaan ini, obat melewati hati dan dapat mencapai konsentrasi tinggi di otak janin dan jaringan lain. Karakteristik fisiologis sirkulasi janin adalah seperti yang bahkan dalam keadaan normal, otak janin menerima bagian lebih besar dari output jantung daripada otak pada periode lain dalam hidup.Redistribusi cardiac output jauh dari tempat tidur vaskular yang tidak penting selama asfiksia mungkin memiliki efek mendalam pada distribusi obat ke otak dan jantung janin. Penemuan terbaru kurangnya autoregulasi dari sirkulasi otak pada bayi prematur dapat membuat organ ini bahkan lebih rentan terhadap infus besar obat di bawah kondisi hipoksia.

Komposisi darah janin itu sendiri dapat menghasilkan perubahan dalam distribusi obat yang secara klinis signifikan. Protein serum janin biasanya mengikat obat untuk tingkat yang lebih rendah daripada protein dewasa. 61 , 62 Hal ini menyebabkan peningkatan proporsi terikat obat bebas yang bertanggung jawab untuk efek farmakologis. Perbedaan dalam afinitas pengikatan tidak universal. Neonatal dan dewasa sera mengikat digoxin sampai batas yang sama, dan sel darah merah janin mengambil lebih trichloroethylene dibandingkan eritrosit ibu. Menurunnya protein plasma mengikat berbagai obat adalah karena kombinasi faktor: mengurangi total protein plasma, ketekunan janin albumin dengan afinitas rendah mengikat untuk obat, konsentrasi yang lebih rendah dari immunoglobulin, dan mengikat kompetitif zat endogen dan senyawa asal ibu.

Kinetika distribusi obat ke berbagai jaringan dan kompartemen tubuh sangat dipengaruhi oleh perubahan luar biasa dalam komposisi tubuh janin yang terjadi selama kehamilan. Jumlah kadar air tubuh menurun dari sekitar 94% dari total berat badan pada usia kehamilan 16 minggu menjadi sekitar 76% pada panjang. Penurunan progresif dalam air ekstraseluler bertanggung jawab untuk perubahan. Lemak, yang hampir tidak ada pada janin dengan berat kurang dari 1000 g, diakui selama trimester terakhir. Bahkan pada istilah, jaringan lemak relatif langka (15% dari berat badan) dan berisi lebih banyak air daripada jaringan serupa dari orang yang lebih tua. Relatif kekurangan jaringan lemak membatasi distribusi jaringan janin dari

Page 15: Artikel Farmako Kinetik

senyawa lipid-larut seperti barbiturat, anestesi umum, dan diazepam. Perubahan dalam komposisi organ individu dan kontribusi relatif mereka terhadap komposisi tubuh secara keseluruhan memperumit pemahaman distribusi obat pada janin. Sehubungan dengan total massa tubuh, bayi yang baru lahir memiliki otot kurang rangka dan otak yang lebih besar dan jaringan hati daripada orang dewasa. Komposisi jaringan otak janin juga sangat berbeda dari orang dewasa dalam konten mielin adalah rendah dan kadar air yang relatif besar. Perubahan komposisi, ditambah dengan aliran darah otak tinggi dengan perfusi preferensial struktur batang otak, cenderung menyebabkan distribusi yang berbeda aliran tergantung senyawa lipofilik di otak janin.

Dinamika cairan ketuban

Klirens obat janin tergantung pada kontribusi gabungan ekskresi ginjal janin dan metabolisme hati. The penempatan dari kompartemen cairan amnion antara ibu dan janin menambahkan unsur kompleksitas distribusi dan disposisi obat mencapai janin.

Meskipun kemungkinan pertukaran cairan ketuban ibu langsung tidak dapat dikesampingkan, jika terjadi kemungkinan menjadi kecil. Kebanyakan pertukaran terjadi melalui janin. Dalam hal ini, kompartemen cairan ketuban harus dianggap sebagai salah satu jalur ekskretoris janin, tetapi karena janin menelan, resirkulasi kemungkinan terjadi. Penyerapan obat di usus janin juga harus diperhatikan. Minat baru dalam terapi janin telah meningkatkan kemungkinan infus cairan ketuban obat. Meskipun menjanjikan, penelitian ini masih awal dan dalam tahap pengujian hewan. 63 Data terbatas menunjukkan bahwa senyawa yang larut dalam air masuk ke kompartemen janin secara perlahan, mungkin oleh janin menelan.Sebaliknya, senyawa larut lipid dimasukkan ke dalam kantung ketuban mencapai janin jauh lebih cepat dan dalam jumlah yang banyak. Telah berspekulasi bahwa molekul lipid-larut memasuki janin melalui kulit atau permukaan janin dari plasenta, atau keduanya. Studi sistematis diperlukan untuk memperjelas berbagai faktor penentu penyerapan obat dengan rute ini.

Metabolisme xenobiotik

Penelitian telah jelas menunjukkan bahwa janin manusia diberkahi dengan sistem yang dikembangkan dengan baik enzim metabolisme xenobiotik.64 kegiatan enzimatik, bagaimanapun, secara signifikan

Page 16: Artikel Farmako Kinetik

berkurang dibandingkan dengan nilai-nilai dewasa tetapi tampaknya meningkat dengan bertambahnya umur janin dan postnatal. Jalur yang paling signifikan dari biotransformasi obat adalah reaksi oksidatif. Sistem enzimatik yang terletak di fraksi mikrosomal hepatosit juga mengkatalisis biotransformasi asam lemak, asam empedu, dan hormon steroid. Sangat mungkin bahwa zat endogen memiliki afinitas yang lebih tinggi untuk oksidase terminal dalam sistem mikrosomal daripada xenobiotik. Komponen yang berbeda dari sistem oksidasi mikrosomal yang berfungsi sebagai rantai transpor elektron yang hadir dalam hati janin manusia di tingkat seperlima empat perlima orang dewasa. Sitokrom P450, komponen terakhir dalam rantai tersebut, sudah ada dalam hati janin manusia dengan bagian akhir trimester pertama. 65 Studi sampel hati postmortem telah menunjukkan total konten P450 tetap stabil dari trimester pertama kehamilan pada janin sampai tahun pertama kehidupan postnatal. 66

Studi membandingkan sitokrom P450 aktivitas enzim tergantung dari hati dewasa, plasenta mikrosom, dan hati janin menunjukkan bahwa perbedaan antara jaringan ini disebabkan adanya berbagai isoenzim spesifik jaringan. 67 protein CYP2C masih jauh dari hati janin. Hidroksilasi tolbutamid dan demethylation diazepam tergantung pada aktivitas CYP2C. The P450 subfamili CYP3A mencakup tiga isoform: CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7 dan. CYP3A7 sebagian besar dinyatakan dalam hati janin dan digantikan saat lahir oleh CYP3A4. 68 CYP1A2 dan CYP2D6 tidak dinyatakan dalam janin. The N -demethylation kafein dan teofilin sangat kekurangan, mungkin karena CYP1A2 terlibat dalam metabolisme mereka. 69

Pengetahuan tentang profil ontogenic janin protein CYP merupakan langkah penting menuju estimasi risiko yang terkait dengan paparan obat janin. Substrat yang telah dimetabolisme oleh fase I (misalnya, protein CYP) enzim selanjutnya biotransformed oleh fase II konjugasi obat-enzim metabolisme. Diantara fase sintetis reaksi II, konjugasi sulfat dan glisin konjugasi adalah tarif terutama efisien dan pendekatan yang ditemukan pada orang dewasa. Ia telah mengemukakan bahwa reaksi yang berkembang dengan baik mengkompensasi kekurangan asam glukuronat konjugasi oleh transferases glucuronyl (UGTs) dalam kehidupan janin. Jumlah besar konjugat sulfat dari steroid dalam jaringan janin manusia mendukung hipotesis ini. UGTs terdiri dari setidaknya 18 isoform berbeda. UGT1A1 bertanggung jawab untuk konjugasi bilirubin, steroid, dan beberapa obat.UTG2B7 adalah isoform yang paling

Page 17: Artikel Farmako Kinetik

penting bertanggung jawab untuk metabolisme morfin, turunan opioid, lorazepam, dan nonsteroidal agen anti-inflamasi. 70 Meskipun UGTs meningkatkan ekskresi ginjal intermediet hidrofilik, metabolit glukuronat mungkin berpotensi beracun.Misalnya, metabolit glukuronat morfin aktif (morfin-6-glukuronida adalah 100 kali lebih kuat dari morfin dan morfin-3-glukuronida adalah neuroexcitatory). Telah terbukti bahwa babun janin konjugasi morfin pada kedua 3-OH dan posisi 6-OH. 71 Pembentukan AZT-glukuronida selama infus janin dalam babon juga memberikan kepercayaan kepada kontribusi yang signifikan dari glucuronidation janin untuk pembersihan non-plasenta dari kedua obat. Tes biokimia dari UGTs pada jaringan hati janin telah menunjukkan aktivitas terbatas (kurang dari 20% dari kegiatan orang dewasa). 72 Studi yang dibutuhkan untuk membandingkan in vitro kegiatan UGT dengan tingkat pembentukan metabolit pada hewan janin.Selanjutnya, karena UGTs yang diinduksi, pola ekspresi janin mereka dapat bervariasi selama kehamilan.

Molekuler dan genetik alat sekarang tersedia untuk menyelidiki untuk CYPs spesifik dan UGTs dan untuk menentukan faktor yang bertanggung jawab untuk ekspresi mereka dalam janin. Tujuan utama untuk penelitian masa depan adalah kuantifikasi clearance non-plasenta disebabkan metabolisme janin. Kemungkinan peningkatan konsentrasi obat atau metabolitnya yang bahkan mungkin melebihi konsentrasi ibu perlu dipertimbangkan, terutama ketika plasenta mentransfer kembali ke ibu dikompromikan. Konsekuensi janin dapat terjadi jika metabolit aktif beracun yang meningkat. 73 Atau, konsentrasi obat janin mungkin akan menurun oleh metabolisme janin. Ini mungkin menjadi perhatian signifikan jika janin adalah target terapi, seperti dalam pencegahan penularan HIV perinatal (misalnya, terapi AZT).

Rendahnya tingkat aktivitas esterase darah pada bayi prematur sebagian menjelaskan depresi jantung dan pernafasan diamati saat lahir ketika anestesi lokal yang mengandung ikatan ester yang digunakan selama persalinan dan melahirkan.

Situs ekstrahepatik untuk metabolisme xenobiotik telah menarik minat yang cukup besar. Pengetahuan saat ini adalah awal dan memungkinkan hanya kesimpulan sementara. Aktivitas yang cukup besar terhadap beberapa substrat telah ditemukan di adrenal, pankreas, dan jaringan gonad janin manusia. Aktivasi beberapa senyawa seperti dietilstilbestrol dan aromatik hidrokarbon telah

Page 18: Artikel Farmako Kinetik

berhubungan dengan temuan ini. 74inducibility reaksi biotransformasi janin tetap menjadi subjek yang menarik namun sederhana dipahami. Xenobiotik, termasuk alkohol diberikan dalam dosis besar dan untuk waktu yang lama selama paruh pertama kehamilan, dapat menyebabkan obat-enzim metabolisme di hati janin manusia. 75 studi farmakokinetik diazepam dan fenitoin pada bayi baru lahir terkena di rahim mendukung konsep induksi transplasenta oleh antikonvulsan . 76 , 77

Pengeluaran

Meskipun plasenta adalah organ ekskresi utama, rute ekskretoris sekunder mungkin mempengaruhi waktu residensi obat dalam kompartemen janin. Xenobiotik atau metabolitnya dapat diekskresikan oleh ginjal janin. Janin buang air kecil memberikan kontribusi signifikan terhadap pembentukan cairan ketuban. Urin hipotonik telah diperoleh dari kandung kemih janin sedini 12 minggu kehamilan. Telah diperkirakan bahwa dekat dengan istilah, janin menghasilkan 600-800 mL / hari urin sangat hipotonik (80-140 mOsm / kg air). Larut dalam air obat lipid-larut seperti antibiotik dapat diekskresikan dalam jumlah yang signifikan dalam urin janin selama trimester terakhir. Tingginya tingkat produksi urin dan konsentrasi urin janin tinggi dari akun obat untuk konsentrasi cairan ketuban puncak yang lebih tinggi dari plasma ibu atau janin. Sebuah efek menjebak senyawa ini dalam cairan ketuban setelah ekskresi oleh ginjal janin terjadi karena equilibrium dengan baik kompartemen janin atau ibu cenderung menjadi proses yang sangat lambat. Memang, ada banyak contoh senyawa yang menumpuk dalam cairan ketuban oleh mekanisme ini.Ampisilin, penisilin, kanamisin, gentamisin, sulfonamid, methicillin, dan beberapa sefalosporin berperilaku dengan cara ini.

Bukti yang mendukung mekanisme ini berasal dari percobaan akut pada akhir kehamilan. Ketika ampisilin diberikan oleh pulsa injeksi intravena untuk ibu, kadar puncak dalam serum janin yang ditunjukkan 30-60 menit setelah injeksi, dan konsentrasi puncak berkepanjangan ditemukan dalam cairan ketuban 6-12 jam kemudian. Ketika janin sudah mati, namun hanya dalam jumlah signifikan ampisilin bisa ditunjukkan dalam cairan ketuban. 78 Kulit janin mungkin memainkan peran sebagai janin jalur ekskretoris kecil, khususnya selama trimester kedua. Percobaan menggunakan nitrous oxide pada primata memberikan dukungan untuk mekanisme ini

Page 19: Artikel Farmako Kinetik

ekskretoris. 79 Demonstrasi terbaru dari aliran pasang surut yang cukup besar dari cairan ketuban melalui paru-paru janin dalam kaitannya dengan gerakan pernapasan janin selama trimester terakhir menimbulkan kemungkinan menarik pertukaran obat pada tingkat ini. 80 Akhirnya, janin menelan memungkinkan obat-obatan tertentu yang akan diresirkulasi. Pematangan awal enzim glukuronidase usus dapat memungkinkan untuk menghidrolisis senyawa terkonjugasi diekskresikan oleh ginjal janin dan memungkinkan reabsorpsi usus mereka.

Efek farmakologis dan beracun pada janin

Obat mengerahkan efeknya pada situs reseptor. Informasi tentang pola pengembangan reseptor obat selama hidup janin masih samar, fragmentaris, dan untuk sebagian besar tidak diketahui. Dari studi tentang perkembangan fungsi organ individu pada janin, dapat ditarik kesimpulan bahwa pematangan reseptor farmakologis kemungkinan untuk melanjutkan pada tingkat yang berbeda. Dengan pengecualian administrasi antepartum glukokortikoid untuk pencegahan penyakit membran hialin atau pengobatan aritmia jantung janin, farmakologis manipulasi janin tetap menjadi harapan untuk masa depan. Keprihatinan kami saat ini berurusan dengan efek toksik dan teratologic. Ada tiga periode berturut-turut dalam perkembangan janin untuk efek teratologic dan beracun terkait obat: (1) pemupukan dan implantasi (hari 0-17), pada tahap ini agen fetotoxic dapat menyebabkan kematian embrio, (2) organogenesis (hari 18 -55), ini adalah periode yang paling sensitif untuk pengembangan malformasi, dan (3) periode janin (56 hari kelahiran), dalam tahap ini obat bisa mengurangi ukuran sel dan nomor atau mempengaruhi organisasi dari lapisan kortikal otak.

Obat dapat mempengaruhi janin secara langsung atau tidak langsung oleh perubahan pengiriman nutrisi ibu ke janin, perubahan sirkulasi plasenta, atau perubahan dalam homeostasis glukosa ibu. Pajanan obat akut dan kronis dapat menyebabkan efek buruk.

Toksisitas akut kebanyakan terjadi selama persalinan, ketika janin meninggalkan organ ekskresi obat utama, plasenta. Jarang telah keracunan janin merupakan hasil dari upaya bunuh diri pada ibu, menelan racun yang tidak diketahui sang ibu, atau obat keliru. Perhatian besar, bagaimanapun, berpusat pada efek obat-obatan dan bahan kimia lingkungan selama kehamilan. Perbedaan antara efek toksik dan teratologic tampaknya sewenang-wenang dan

Page 20: Artikel Farmako Kinetik

tidak beralasan. Secara tradisional, efek teratologic telah didefinisikan sebagai kelainan anatomi bawaan sekunder untuk agen merusak diberikan selama trimester pertama kehamilan. Definisi ini menyesatkan dan terlalu membatasi. Sekarang secara luas diakui bahwa obat dan agen lain yang diambil setiap saat selama kehamilan dapat menghasilkan berbagai jenis cacat perkembangan, termasuk keterbelakangan sebelum melahirkan atau setelah pertumbuhan, distorsi arsitektur sel dari korteks serebral, gangguan fungsional atau perilaku pasca melahirkan, dan sebelum melahirkan atau setelah neoplasma. Konsep perkembangan toksisitas lebih disukai karena lebih menyeluruh, tidak mensyaratkan adanya cacat anatomi, dan memungkinkan pertimbangan kelainan fungsional yang dihasilkan oleh eksposur. Bahkan, efek obat tidak dapat dilihat sampai bertahun-tahun setelah kelahiran (misalnya, adenokarsinoma vagina setelah paparan intrauterin ke dietilstilbestrol).

Takut toksisitas janin sering menyebabkan undertreatment, yang pada gilirannya dapat mempersulit interpretasi hasil abnormal. Hal ini diketahui bahwa paparan kronis antidepresan trisiklik dapat menyebabkan defisit pertumbuhan janin. Demikian juga, wanita dengan gejala depresi memiliki peningkatan risiko memberikan bayi berat lahir rendah.

Situasi serupa terjadi dengan pengobatan hipertensi kronis. Prematuritas dan berat lahir rendah mungkin akibat dari perubahan vaskuler plasenta berhubungan dengan hipertensi atau mungkin akibat dari paparan kronis terhadap beberapa obat antihipertensi.

Sejumlah faktor menyulitkan interpretasi data yang tersedia pada konsekuensi janin paparan obat selama kehamilan. Penentuan paparan obat oleh ingat retrospektif diketahui terkait dengan tingkat kesalahan yang tinggi. Beberapa pajanan obat sering tidak dicatat, interaksi obat-obat yang sulit untuk menentukan, ada overreliance pada signifikansi klinis dan nilai prediktif studi hewan, dan ada kekurangan dari studi jangka panjang.

Farmakologi Kebidanan-janin di era genomik  

Kemajuan terbaru dalam teknologi genomik dan informasi kesehatan telah menyebabkan perluasan pharmacogenetics dan bergerak ke arah obat-obatan pribadi. Tujuan menyesuaikan dosis obat untuk individu yang unik genetik make-up, bukannya trial-and-error dan

Page 21: Artikel Farmako Kinetik

satu ukuran cocok untuk semua pendekatan, mulai direalisasikan. Penerapan obat pribadi dalam kebidanan rumit oleh kebutuhan untuk memperhitungkan genetik ibu dan janin. Secara klinis, polimorfisme yang relevan obat enzim metabolisme mempengaruhi disposisi obat tertentu sama pada wanita hamil dan tidak hamil. Sementara polimorfisme genetik dari beberapa protein transportasi dan reseptor obat telah dijelaskan, relevansinya dalam praktek masih belum diselidiki. Juga diketahui adalah peran negara hamil pada ekspresi genetik efektor obat. Kepentingan ibu dan janin sering berbeda karena sebagian besar obat-obatan yang diberikan untuk manfaat ibu. Khasiat dan toksisitas rendah sangat penting bagi ibu dan kurangnya toksisitas merupakan prioritas janin. Pada janin, seringkali sulit untuk membedakan ontogenic dibandingkan faktor genetik (misalnya, aktivitas CYP2D6 rendah pada janin baik cepat dan lambat metabolisme karena genotipe tidak akan terwujud sampai beberapa bulan setelah lahir). Target terapi untuk genotipe menunjukkan bahwa pengetahuan tentang kemanjuran / toksisitas profil untuk masing-masing obat yang dikenal sesuai dengan genotipe. Bahkan rekomendasi untuk penggunaan narkoba menurut genotipe telah ditetapkan untuk beberapa obat-obatan (misalnya, obat psikotropika, obat antiasthma) dan hanya pada pasien yang tidak hamil. Meskipun, masih terlalu dini untuk memperkirakan implikasi langsung dari pharmacogenomics dalam kebidanan, kemajuan dalam genomik akan memiliki aplikasi langsung dalam penentuan respon obat dan penentuan toksisitas. 81  

 

PERINGKAT KEHAMILAN DAN LABEL OBAT

Pada tahun 1979, FDA mengembangkan sistem klasifikasi dimaksudkan untuk memberikan panduan untuk dokter mempertimbangkan resep obat untuk wanita hamil. Obat yang dialokasikan untuk salah satu kategori berikut:

Kategori A: Tidak ada resiko untuk janin telah dibuktikan,

dan ada penelitian yang memadai dan terkendali dengan

baik pada manusia.

Kategori B: Tidak ada bukti risiko dalam studi manusia dan

studi hewan yang positif atau kurang.

Page 22: Artikel Farmako Kinetik

Kategori C: Penelitian pada manusia yang kurang dan studi

hewan yang positif atau kurang.

Kategori D: Bukti Positif risiko janin manusia berdasarkan

data reaksi yang merugikan, tetapi potensi keuntungan

lebih besar daripada potensi resiko.

Kategori X: Data hewani atau data manusia menunjukkan

anomali janin, dan risiko penggunaan jelas melampaui

keuntungannya.

Sebuah review oleh FDA Kehamilan Pelabelan Satgas label obat 1213 tercantum dalam Physicians 'Desk Reference mengungkapkan distribusi frekuensi berikut: kategori A, enam obat (lima suplemen hormon tiroid dan / suplemen asam folat satu besi), kategori B, 228 obat; kategori C, 806 obat, kategori D, 83 obat, dan kategori X, 90 obat. Analisis informasi yang mengungkapkan sejumlah inkonsistensi. Studi tidak dilakukan pada 49% dari obat dalam kategori C dan 60% dari obat dalam kategori X, 77% dari obat dalam kategori D tidak memiliki data manusia. Lebih mengungkapkan adalah analisis toksisitas dan data teratologic. Dalam kategori D, efek toksik yang terdaftar di 11%, 8% dari obat yang teratogenik dan 4% efek beracun termasuk bukti teratogenicity. Dalam kategori X efek minimal yang terdaftar di 13% dari obat Ulasan, efek toksik pada 6%, dan efek teratogenik pada 13%. Efek toksik, termasuk bukti teratogenicity, telah dicatatkan pada 8% dari obat dalam kategori X. Masalah lain dengan kehamilan penilaian termasuk informasi yang tidak lengkap atau salah, kategori penugasan yang salah, dan kurangnya informasi diperbarui.

FDA telah merevisi sistem pelabelan pada kehamilan dan

menambahkan bagian tentang "Laktasi Labeling". Pengembangan

sistem yang memberikan perkiraan yang realistis risiko janin dari

studi manusia dan kurang bergantung pada data hewan merupakan

langkah maju yang besar. 

Berdasarkan aturan yang diusulkan subbagian berjudul "Tenaga

Kerja dan Pengiriman" akan dihilangkan dan informasi terkait akan

dimasukkan dalam usulan "Kehamilan" bagian. 82 Jika mengadopsi

Page 23: Artikel Farmako Kinetik

aturan yang diusulkan akan menghilangkan saat ini lima

kategori. Kedua "Kehamilan" dan "Laktasi Pelabelan" akan

mencakup tiga judul: ringkasan risiko, pertimbangan klinis, dan

data.Ringkasan risiko janin akan menekankan data

manusia. Kesimpulan risiko secara keseluruhan akan menyatakan

apakah kesimpulan itu berdasarkan data manusia atau

hewan. Ketika data manusia yang tersedia data yang paling

signifikan tentang efek obat pada janin akan disertakan. Selain itu,

di bawah aturan yang diusulkan, sub bagian kehamilan pelabelan

akan diminta untuk memasukkan informasi pada setiap kehamilan

registry yang telah ditetapkan untuk obat. 

PENGGUNAAN farmakokinetik dan farmakodinamik MODEL DALAM KEHAMILAN

Perjalanan waktu paparan obat pada kehamilan telah mengungkapkan perubahan farmakokinetik untuk beberapa obat yang diberikan kepada ibu hamil. 83 Sayangnya, data farmakokinetik yang masih ada untuk sebagian besar obat yang diberikan kepada wanita hamil tidak digeneralisasikan karena desain cukup, ukuran sampel yang kecil, penggunaan disesuaikan nilai berat badan ibu, dan kurangnya studi longitudinal di usia kehamilan yang berbeda. Standar acuan telah bervariasi dengan berbagai kelompok perbandingan: wanita hamil, kontrol sejarah (dewasa sebagian besar tidak hamil), laki-laki dewasa, dan pasien yang sama dipelajari dalam periode postpartum mereka. Metode yang digunakan untuk menentukan usia kehamilan juga tidak seragam. Farmakokinetik studi yang tersedia belum dikelompokkan sesuai dengan kondisi ibu (kehamilan normal dan abnormal). Ada kelangkaan studi bioavailabilitas.

Meskipun pengetahuan saat farmakodinamik pada kehamilan sangat terbatas, ada bukti dari perubahan kepekaan obat untuk beberapa obat dibandingkan dengan keadaan tidak hamil.

Saat ini pendekatan untuk studi farmakokinetik dan farmakodinamik adalah penggunaan model matematis berdasarkan yang berfokus pada mekanisme kerja obat. Jusko dan rekan kerja 84 menggambarkan

Page 24: Artikel Farmako Kinetik

komponen model farmakokinetik / farmakodinamik (Gambar 2). Beberapa langkah perlu dipertimbangkan tergantung pada mekanisme kerja obat antara perubahan konsentrasi plasma obat dan efek diukur.

Gambar 2. Komponen farmakokinetik / farmakodinamik model, termasuk faktor-faktor farmakokinetik mengendalikan konsentrasi plasma (Cp), tingkat distribusi konstan untuk biophase (K e )

dengan situs efek konsentrasi (Ce), penghambatan atau rangsangan (H) dari produksi (k dalam ) atau penghapusan (K keluar ) dari mediator biosignal, dan transduksi respon (R). (Direproduksi dengan izin dari Jusko WJ, Ko HC, Ebling WF:. Konvergensi model respon farmakodinamik langsung dan tidak langsung J Pharmacokinet Biopharm 23:05, 1995.)

Untuk beberapa obat, kompartemen biphase atau efek disertakan untuk memperkirakan konsentrasi obat di tempat efek farmakologis. Sejumlah obat menunjukkan tertunda tanggapan karena mereka bertindak dengan mekanisme tidak langsung (misalnya, stimulasi atau inhibisi mediator atau proses reseptor-mediated). Omset mediator atau reseptor terikat mewakili biosignal fluks. Efek farmakologis dapat memanfaatkan proses transduksi sinyal. Ini kaskade kejadian adalah hasil dari interaksi antara molekul obat dan reseptor dengan atau tanpa keterlibatan second messenger. Sinyal transduksi farmakokinetik-farmakodinamik (pk-pd) Model memperkirakan proses transduksi sinyal yang menghasilkan efek obat atau respon. Wyska dan Jusko 85 telah menerapkan model ini pk-pd data yang tersedia dalam literatur. Hasil evaluasi ini pk-pd membandingkan subjek hamil dan tidak hamil menunjukkan perbedaan dalam respon pembekuan dengan heparin, penurunan sensitivitas terhadap labetalol, dan perubahan waktu pemulihan setelah pemberian intravena succinylcholine selama kehamilan.

Ada juga bukti eksperimental perubahan reseptor tertentu selama kehamilan. 86 Hubungan paradoks antara respon farmakokinetik dan farmakodinamik untuk vecuronium telah dilaporkan. Pengaruh obat meningkat 78% selama kehamilan, sedangkan paruh adalah cukup menurun.87 Sebuah studi korelasi pk-pd metoprolol selama kehamilan mengungkapkan perbedaan minimal dalam menanggapi: perubahan tekanan darah bertepatan dengan penurunan empat kali lipat dalam plasma konsentrasi obat. 88 Observasi ini menggambarkan kebutuhan untuk melakukan studi korelasi pk-pd dan potensi bahaya membuat

Page 25: Artikel Farmako Kinetik

penyesuaian dosis pada kehamilan tanpa mengetahui sensitivitas obat. Model farmakokinetik juga dapat digunakan untuk menghubungkan konsentrasi obat ibu dan janin dan untuk menentukan paparan obat janin.

Ada banyak literatur tebal pada rasio konsentrasi obat ibu dan bayi baru lahir saat lahir untuk obat yang berbeda. Data baru lahir terdiri dari penentuan satu-titik yang diperoleh di bawah kondisi nonsteady-negara, perubahan sirkulasi plasenta yang terkait dengan tenaga kerja lebih rumit penafsiran gradien ibu-janin dan estimasi paparan obat janin.

Dapat diaksesnya janin manusia membuat perlu untuk menggunakan model hewan, dan perbedaan spesies dapat membatasi penerapan data farmakokinetik pada manusia. Hal ini secara teoritis mungkin untuk menggunakan model hewan primata untuk mengembangkan profil farmakokinetik dan menghubungkannya dengan informasi yang tersedia di konsentrasi obat ibu-janin.

PENGARUH KEHAMILAN TERHADAP KONDISI KHUSUS: farmakologis IMPLIKASI

Sejarah alami dari kondisi yang sudah ada dapat diubah oleh kehamilan, dan perubahan dalam sejarah alami penyakit mungkin pada gilirannya mempengaruhi respon terhadap terapi.

Antara seperempat dan sepertiga dari wanita dengan epilepsi mengalami peningkatan frekuensi kejang selama kehamilan. 89 Peningkatan ini tampaknya tidak berhubungan dengan jenis kejang, durasi epilepsi, dan frekuensi kejang pada kehamilan sebelumnya.

Sebuah peran protektif kehamilan telah menganjurkan untuk beberapa kondisi, namun studi sistematis kurang. Pandangan umum bahwa tingkat depresi selama kehamilan lebih rendah daripada di negara hamil baru-baru ini ditantang. 90 Sebaliknya, peningkatan risiko depresi selama periode postpartum secara universal diakui. Jalannya hipertensi kronis atau esensial mungkin dipengaruhi oleh kehamilan. Perubahan hemodinamik ditandai dan peningkatan volume darah yang berhubungan dengan kehamilan dapat memiliki efek yang merugikan pada penyakit jantung yang sudah ada.

Page 26: Artikel Farmako Kinetik

Risiko kekacauan dalam metabolisme karbohidrat meningkat selama kehamilan. Perubahan ini dapat menyebabkan kebutuhan insulin lebih tinggi pada wanita dengan diabetes insulin-dependent.

Perubahan anatomi dan fungsional dalam sistem pernapasan yang berhubungan dengan kehamilan dapat mempengaruhi kursus dan respons terhadap terapi pada penyakit pernapasan. Perubahan dalam sistem kekebalan tubuh selama kehamilan telah terlibat sebagai penyebab memburuknya asma. Efek kehamilan pada sejarah alam asma, bagaimanapun, tetap kontroversial. Peningkatan sirkulasi hormon seperti progesteron dan aldosteron, yang dikenal sebagai antagonis kompetitif untuk reseptor glukokortikosteroid, dapat mengurangi respon terhadap steroid oral atau inhalasi. 91

Pielonefritis akut rumit bakteriuria tidak diobati dikaitkan dalam sejumlah besar pasien dengan pengurangan ditandai pengeluaran kreatinin. 92 ,93 Penurunan fungsi ginjal dapat memiliki efek yang signifikan terhadap farmakokinetika obat diekskresikan terutama oleh ginjal.

OBAT KHUSUS: PERTIMBANGAN KLINIS

Data farmakokinetik selama kehamilan sangat langka dan sering bertentangan. Peneliti dapat menyimpulkan bahwa penyesuaian dalam dosis yang diperlukan tetapi berhenti pendek membuat rekomendasi spesifik. Dokter kandungan atau subspecialist dapat menemukan sangat sedikit jaminan dari membaca literatur tentang obat tertentu untuk dosis yang paling tepat dan jadwal perawatan untuk pasien nya.

Telah umum diasumsikan bahwa obat terbukti efektif pada pasien hamil sama-sama efektif pada pasien hamil. Bukti perubahan farmakokinetik dan farmakodinamik obat tertentu telah disebutkan di atas. Demikian pula, perubahan dalam perjalanan penyakit selama kehamilan juga dapat mengubah efektivitas obat. Secara teori, uji coba terkontrol secara acak dapat digunakan untuk mengevaluasi efektivitas dari setiap obat yang diberikan selama kehamilan. Hal ini tidak dapat diterima secara etis, namun, untuk menggunakan wanita hamil dalam kelompok plasebo, dengan kemungkinan pengecualian dari kondisi yang mengancam jiwa yang tidak ada pengobatan yang efektif. Studi longitudinal yang obyektif mengukur hasil pada wanita

Page 27: Artikel Farmako Kinetik

yang sama selama kehamilan dan periode postpartum merupakan desain penelitian diterima.

Tidak ada upaya telah dilakukan untuk meninjau semua obat yang dikenal untuk memberi efek buruk pada janin atau neonatus. Sebaliknya, obat-obatan tertentu telah dipilih sesuai dengan frekuensi penggunaan dan ketersediaan data pada manusia. Efek janin termasuk, tapi diskusi tentang risiko relatif berada di luar lingkup tinjauan ini.

Tidak adanya efek nyata tidak membebaskan obat, karena manifestasi beracun paparan intrauterin mungkin halus, tak terduga, dan tertunda. Ada kesenjangan yang serius dalam pengetahuan kita karena efek samping sering diidentifikasi pada tingkat fungsional atau struktural. Bubarnya dasar biokimia atau metabolik untuk efek yang diamati adalah fundamental jika metode pencegahan akan dikembangkan. Di sisi lain, obat-obatan dapat diberikan kepada ibu untuk mengobati janin (misalnya, kortikosteroid untuk menginduksi pematangan paru-paru). Pertimbangan farmakokinetik dan farmakologi serupa berlaku seperti dalam efek samping yang berhubungan dengan dosis, tetapi pada dosis yang berbeda.

OBAT DIBERIKAN SELAMA KEHAMILAN

Obat jantung

Glikosida jantung digunakan dalam kehamilan untuk mengobati gagal jantung dan untuk mengelola takiaritmia janin. Farmakokinetik digoxin dipelajari selama trimester ketiga dan lagi dalam periode postpartum. 56 Pengamatan membingungkan dibuat bahwa semakin tinggi digoxin pembersihan ginjal, bersihan kreatinin, dan eliminasi urin 24 jam dari digoxin dikaitkan dengan konsentrasi digoxin serum yang lebih tinggi selama trimester ketiga dibandingkan dengan nilai-nilai yang sesuai postpartum. Karya terbaru telah menunjukkan digoxin-seperti substansi endogen yang diproduksi oleh plasenta atau janin yang mengganggu dengan radioimmunoassay digoxin. Sejumlah terukur zat ini dapat menjelaskan tingkat digoxin tinggi yang ditemukan pada trimester ketiga. 94 Kekhawatiran telah diungkapkan bahwa moderat sampai infus dosis tinggi intrauterin dopamin, dobutamin, dan norepinephrine dapat membahayakan janin karena penurunan aliran darah rahim atau prematur stimulasi kontraksi

Page 28: Artikel Farmako Kinetik

uterus. 95 informasi terbatas tersedia pada penggunaan quinidine, procainamide, lidocaine, disopyramide, amiodaron, verapamil, dan obat antiaritmia lainnya selama kehamilan. Quinidine telah digunakan secara luas untuk mengobati takikardia supraventricular dan ventricular pada ibu dan jarang untuk penghentian takiaritmia janin. Tidak ada efek samping yang signifikan janin telah dilaporkan.Farmakokinetik antiaritmia telah ditinjau. 96 Propranolol dan agen beta-adrenergik blocking lainnya telah digunakan untuk pengobatan aritmia atrium, kardiomiopati obstruktif hipertrofik, dan hipertiroidisme. Risiko relatif retardasi pertumbuhan janin yang terkait dengan penggunaan jangka panjang propranolol masih harus ditentukan.

Obat antihipertensi

Tujuan terapi utama mengobati hipertensi dalam kehamilan adalah untuk melindungi ibu dari pengembangan komplikasi akut dan untuk memberikan bayi yang sehat. 97 Tidak ada bukti yang meyakinkan bahwa pengobatan hipertensi ringan atau sedang mencegah atau menunda perkembangan preeklampsia. Obat antihipertensi yang banyak digunakan untuk mengobati hipertensi kronis, hipertensi gestasional, atau preeklampsia. Pengukuran akurat tekanan darah sangat penting dan diagnosis hipertensi atau preeklampsia tidak dapat didasarkan pada pengukuran tunggal. Adalah penting untuk menekankan bahwa penelitian baru menemukan hipertensi jas putih umum di kalangan wanita hamil.98 Indikasi dan manfaat dari obat antihipertensi yang berbeda dalam kehamilan telah baru-baru terakhir. 99 , 100 Methyldopa, beta-blocker, calcium channel blockers, dan hydralazine telah digunakan untuk semua bentuk hipertensi. Uji klinis yang paling acak terkontrol obat antihipertensi pada pasien dengan hipertensi ringan atau preeklampsia memiliki kekuatan memadai untuk menunjukkan keberhasilan. Demikian pula, uji perbandingan antara labetalol, nifedipine, dan hydralazine tidak cukup kuat untuk menunjukkan superioritas atau bahkan kesetaraan antara perawatan. 99 , 101 Ada kelangkaan informasi tentang farmakokinetik dan farmakodinamik dari kebanyakan obat antihipertensi. Ada kurangnya konsistensi dalam data farmakokinetik pada antihipertensi tertentu atau antara berbagai jenis antihipertensi. Dalam satu studi, peningkatan pembersihan labetalol ditunjukkan, sedangkan dua studi lain gagal untuk menunjukkan perbedaan antara pasien hamil dan tidak hamil. 101 , 102 , 103 Plasma konsentrasi, daerah di bawah kurva, dan paruh metoprolol ditemukan

Page 29: Artikel Farmako Kinetik

akan menurun selama trimester ketiga. Dari sudut pandang farmakologis, hipertensi pada preeklamsia berat harus dianggap sebagai manifestasi dari sindrom kompleks.

Studi longitudinal diperlukan, terutama pada trimester kedua dan ketiga, untuk menentukan konsekuensi farmakokinetik volume plasma berkurang, penurunan protein yang mengikat, metabolisme hati berkurang, atau perubahan dalam fungsi ginjal terkait dengan preeklamsia berat.

Bubarnya peran mediator yang terlibat dalam patogenesis preeklampsia berat dapat menyebabkan pendekatan farmakologis yang ditargetkan.Sebagai contoh, telah menyarankan bahwa serotonin mungkin memainkan peran penting dalam preeklamsia. Konsentrasi platelet-derived beredar serotonin meningkat secara signifikan pada wanita dengan preeklamsia. 104 , 105 , 106 Penggunaan serotonin selektif antagonis reseptor (ketanserin) telah diusulkan untuk pengobatan hipertensi pada preeklamsia. Beberapa uji klinis sejauh ini telah dilakukan dengan menggunakan terapi ketanserin kronis. 107 Sebuah perpanjangan ringan interval QTc telah ditemukan dalam pasien yang diobati beberapa. Ini tetap untuk penelitian masa depan untuk menentukan apakah pendekatan farmakologis yang ditargetkan dalam toksemia pada preeklampsia lebih manjur dan lebih aman daripada pengobatan konvensional.

Page 30: Artikel Farmako Kinetik
Page 31: Artikel Farmako Kinetik