Epid bab 21introductionAgar disetujui untuk pemasaran di Amerika Serikat, obat harus terbukti aman dan efektif menggunakan "penyelidikan yang memadai dan terkendali dengan baik." Awal bab dalam buku ini menunjukkan bahwa informasi pra-pemasaran sering tidak cukup untuk memberikan informasi yang lengkap tentang toksisitas obat yang paling penting secara klinis. Hal yang sama berlaku untuk informasi tentang khasiat obat. Dalam bab ini kita akan mulai dengan menjelaskan definisi yang berbeda dari berbagai jenis efek obat menguntungkan. Kemudian kita akan membahas kebutuhan untuk studi postmarketing efektivitas obat. Selanjutnya, kita akan menyajikan masalah metodelogi unik yang dibesarkan oleh penelitian efek obat menguntungkan, serta kemungkinan solusi untuk masalah ini. Akhirnya kami akan mengevaluasi frekuensi yang solusi yang diusulkan mungkin akan sukses.

DefinisiSetidaknya ada empat jenis efek obat yang dapat diukur menarik bagi penulis resep. Efek berbahaya yang tidak diperkirakan adalah efek yang tidak diinginkan dari obat yang tidak dapat diprediksi atas dasar praklinis profil farmakologis atau hasil studi klinis pra-pemasaran. Efek ini paling sering Ketik efek samping B, sebagaimana dijelaskan dalam Bab 1. Misalnya, kloramfenikol tidak diketahui menyebabkan anemia aplastik pada waktu itu dipasarkan, juga rasa sakit otot rangka yang terkait dengan penggunaan inhibitor HMG-CoA dikenal. Tantangan utama penelitian adalah untuk mengetahui efek medis penting berbahaya diantisipasi sesegera mungkin setelah pemasaran obat. Kuantisasi kejadian efek ini secara medis berguna juga.Antisipasi efek berbahaya adalah efek yang tidak diinginkan dari obat yang sudah dapat diprediksi berdasarkan studi praklinis dan pra-pemasaran. Mereka dapat berupa tipe A reaksi atau reaksi Tipe B (lihat Bab 1). Salah satu contoh adalah sinkop bahwa kadang-kadang terjadi setelah pasien mengkonsumsi dosis pertama mereka prazosin. Meskipun efek ini diketahui terjadi pada saat pemasaran, pertanyaan utama yang tersisa untuk dijawab adalah seberapa sering peristiwa itu terjadi. Tantangan penelitian dominan bahwa jenis hadiah efek obat adalah membangun insiden.Efek menguntungkan yang tidak diperkirakan adalah efek yang diinginkan dari obat yang tidak diantisipasi pada saat pemasaran obat. Meskipun efek ini mungkin berguna dalam bidang kedokteran, mereka tetap efek samping jika mereka tidak tujuan mana obat itu diberikan. Sebuah contoh dari efek menguntungkan yang tak terduga adalah kemampuan aspirin untuk mengurangi kemungkinan infark miokard berikutnya pada pasien yang diberi obat untuk tindakan analgesik atau anti-inflamasi. Hanya baru-baru, relatif terhadap bagaimana aspirin lama telah ada, hal ini telah dikonfirmasi sebagai indikasi baru berlaku untuk penggunaan aspirin. Tantangan utama penelitian adalah untuk menemukan jenis efek obat. Sebagai contoh, saat ini tetap merupakan pertanyaan terbuka apakah non-aspirin obat anti-inflamasi memiliki efek menguntungkan yang sama, beberapa data menunjukkan efek seperti itu, sementara data lain menunjukkan peningkatan risiko kejadian kardiovaskular. Kedua, hal ini berguna untuk quantitate frekuensi acara tersebut.Yang diantisipasi efek menguntungkan adalah efek yang diinginkan yang diketahui disebabkan oleh obat. Mereka mewakili alasan untuk meresepkan obat. Studi tentang efek menguntungkan diantisipasi memiliki tiga aspek. Sebuah studi khasiat obat menyelidiki apakah obat memiliki kemampuan untuk membawa efek yang diinginkan. Dalam dunia yang ideal, dengan kepatuhan yang sempurna, tidak ada interaksi dengan obat lain atau penyakit lain, dll, bisa obat mencapai efek yang dimaksudkan? Khasiat obat biasanya dipelajari dengan menggunakan uji klinis acak.Sebaliknya, sebuah studi efektivitas obat meneliti apakah, di dunia nyata, obat pada kenyataannya mencapai efek yang diinginkan. Misalnya, obat yang diberikan dalam kondisi eksperimental mungkin dapat menurunkan tekanan darah, tetapi jika hal itu menyebabkan sedasi berat seperti bahwa pasien menolak untuk menelan itu, itu tidak akan efektif. Jadi obat mujarab mungkin kurang efektif. Studi efektivitas obat biasanya dilakukan setelah kemanjuran obat telah dibentuk. Sebaliknya, jika obat terbukti efektif, juga jelas berkhasiat. Studi efektivitas obat umumnya akan terbaik dilakukan dengan menggunakan desain studi nonexperimental. Namun, ini menimbulkan masalah metodelogi khusus, yang dibahas di bawah.Terakhir, sebuah penelitian efisiensi menyelidiki apakah obat dapat membawa efek yang diinginkan tanpa biaya yang mahal. Tipe penilaian ini jatuh di provinsi ekonomi kesehatan, dan dibahas dalam Bab 22.Perhatikan bahwa variabel hasil untuk setiap studi ini dapat menjadi beberapa jenis. Mereka bisa menjadi hasil klinis (sakit / undiseased), atau biasa disebut "hasil penelitian," seperti yang didefinisikan oleh peneliti akademik (lihat Bab 15 untuk pembahasan isu-isu validitas yang terlibat dalam mengukur hasil tersebut), mereka dapat menjadi ukuran kualitas--kehidupan (lihat Bab 23), sering disebut dalam industri farmasi sebagai "hasil penelitian", mereka bisa ukuran utilitas, yaitu langkah-langkah global keinginan untuk hasil klinis tertentu (lihat Bab 22 dan 23), mereka dapat menjadi hasil ekonomi (lihat Bab 22); dll Apapun, isu-isu metodologis yang sama berlaku untuk setiap.

CLINICAL PROBLEMS TO BE ADDRESSED BY PHARMACOEPIDEMIOLOGIC RESEARCHDalam rangka untuk membuat keputusan klinis yang optimal tentang apakah akan menggunakan obat , resep perlu tahu apakah, dan untuk apa gelar , obat sebenarnya mampu menghasilkan efek yang diinginkan ( lihat Tabel 21.1 ) . Pra-pemasaran uji klinis acak umumnya memberikan informasi apakah suatu obat dapat menghasilkan setidaknya satu efek yang menguntungkan . Secara khusus , studi pra-pemasaran umumnya menyelidiki kemanjuran obat relatif terhadap plasebo , ketika keduanya digunakan untuk mengobati penyakit tertentu . Studi ini pra-pemasaran keberhasilan cenderung dilakukan dalam pengaturan klinis yang sangat atipikal , dibandingkan dengan mereka di mana obat akhirnya akan digunakan . Kepatuhan pasien ( sekarang lebih sering disebut kepatuhan ) selama studi ini adalah atypically tinggi , dan pasien termasuk yang mirip satu sama lain dalam usia dan jenis kelamin , biasanya tidak memiliki penyakit lain , dan mengambil sedikit, jika ada , obat lain . Pembatasan tersebut memaksimalkan kemampuan studi pra-pemasaran untuk menunjukkan kemanjuran obat jika obat sebenarnya berkhasiat . Informasi tambahan kemudian diperlukan pada apakah, dalam dunia praktek medis sehari-hari, obat sebenarnya mencapai efek menguntungkan yang sama dan apakah obat tersebut dapat dan tidak memiliki efek menguntungkan lainnya. Selain itu, pada saat pemasaran mungkin ada data terbatas, jika ada, pada efektivitas relatif obat untuk alternatif medis atau bedah lain yang tersedia untuk indikasi yang sama. Akhirnya, sejumlah faktor yang dihadapi dalam praktek kedokteran dapat memodifikasi kemampuan obat untuk mencapai efek yang menguntungkan. Termasuk variasi dalam regimen obat, karakteristik indikasi untuk obat, dan karakteristik pasien menerima obat, termasuk faktor demografi, status gizi, adanya penyakit penyerta, menelan obat-obatan, dan sebagainya. Banyak, jika tidak sebagian besar, faktor yang dapat mempengaruhi efek obat tidak sepenuhnya dieksplorasi sebelum pemasaran.Tabel 21.1 . Informasi klinis penting tentang dimaksudkan efek menguntungkan dari obat( 1 ) Dapatkah obat memiliki efek yang diinginkan ?( 2 ) Apakah obat benar-benar mencapai efek yang diinginkan bila digunakan dalam praktek?( 3 ) Dapat dan tidak obat memiliki efek menguntungkan lainnya , termasuk efek jangka panjang untuk indikasi yang sama ?( 4 ) Dapatkah obat mencapai efek yang diinginkan tersebut lebih baik dibandingkan obat alternatif lain yang tersedia untuk indikasi yang sama ?( 5 ) Untuk masing-masing di atas , apa besarnya efek dalam terang dari banyak faktor yang berbeda dalam praktek medis yang dapat memodifikasi efek, termasuk :( a) variasi dalam rejimen obat : doseper satuan waktu , distribusi dosis dari waktu ke waktu , durasi rejimen ;( b ) Karakteristik indikasi : keparahan , subkategori penyakit , perubahan dari waktu ke waktu ;( c ) Karakteristik pasien : umur, jenis kelamin , ras , genetika , lokasi geografis , diet, status gizi , kepatuhan , penyakit lain , obat yang diminum untuk ini atau penyakit lain (termasuk tembakau dan alkohol ) , dll

Dalam rangka menduga jumlah kebutuhan untuk studi postmarketing efek menguntungkan dari obat, perbandingan dibuat dari 100 obat yang paling umum digunakan pada tahun 1978 (pasang obat-indikasi) untuk informasi yang tersedia untuk Food and Drug Administration (FDA) di saat keputusan peraturan yang tentang pemasaran dan pelabelan obat yang terlibat dalam penggunaan ini. Perbandingan dibatasi untuk obat yang disetujui setelah 1962, ketika Kefauver-Harris Amandemen pertama kali diperkenalkan persyaratan untuk pengajuan data tentang khasiat obat sebelum persetujuan obat untuk pemasaran.Dari 100 penggunaan obat umum, 8 didasarkan pada asumsi bahwa obat memiliki efek jangka panjang tertentu, tetapi hanya efek menengah telah dipelajari sebelum pemasaran. Misalnya, obat antihipertensi yang digunakan untuk kemampuan mereka diduga untuk mencegah komplikasi kardiovaskular jangka panjang, tetapi disetujui untuk pemasaran berdasarkan kemampuan mereka untuk menurunkan tekanan darah.Obat selain yang dalam daftar 100 penggunaan obat umum, yaitu, pasang obat-indikasi, kadang-kadang diresepkan sebagai pengobatan untuk masing-masing dari 52 indikasi termasuk dalam 100 pasang. Namun, delapan dari menggunakan obat yang melibatkan efek relatif terhadap obat alternatif yang belum diteliti sebelum pemasaran.100 obat yang umum menggunakan juga termasuk sejumlah contoh faktor klinis yang dapat memodifikasi efek obat, tetapi ini tidak ditemukan sampai setelah pemasaran obat. Beberapa tercantum dalam Tabel 21.2. Selain itu, resep tambahan disertai 62% dari resep dipelajari, dan 41% dari resep yang untuk pasien yang memiliki penyakit lain selain hanya satu bahwa obat itu digunakan untuk mengobati. Dari 100 penggunaan obat umum, rata-rata jumlah obat yang diberikan bersamaan berkisar 0,04-2,1. Jumlah rata-rata diagnosa bersamaan berkisar 0,1-1,2. Namun, karena tidak ada penggunaan adalah potensi untuk modifikasi efek obat dengan obat bersamaan atau diagnosa bersamaan sepenuhnya dieksplorasi sebelum pemasaran.Proporsi resep yang untuk pasien kurang dari usia 20 tahun berkisar dari 0,0% untuk 43 dari penggunaan sampai 97%. Namun, banyak dari kegunaan belum diuji pada anak-anak sebelum pemasaran. Analog, hanya tiga dari obat yang disetujui untuk digunakan pada pasien hamil, namun kita tahu bahwa penggunaan narkoba di kehamilan adalah umum, bahkan kemudian.Dengan demikian , penelitian ini menunjukkan kesenjangan yang cukup besar dalam informasi tentang efek obat menguntungkan pada saat pemasaran obat . Kekurangan tersebut dalam informasi yang tersedia seharusnya tidak mengejutkan , atau mereka harus dianggap kekurangan yang seharusnya mencegah pelepasan obat ke pasar. Data yang diperlukan untuk keputusan klinis sering dan dimengerti berbeda dari yang dibutuhkan untuk keputusan regulasi . Studi dilakukan sebelum pemasaran terpaksa difokuskan terutama pada pemenuhan persyaratan peraturan yang tepat , dan hanya sekunder pada penyediaan dasar untuk keputusan terapi yang optimal . Dokter juga harus diingat bahwa FDA tidak diperbolehkan untuk mengatur dokter , melainkan, produsen farmasi . Peraturan ini tidak bertujuan untuk memberitahu dokter tepat bagaimana agen harus digunakan . Selain itu, FDA tidak melakukan studi sendiri efek obat , tetapi umumnya mereka mengevaluasi diserahkan kepadanya oleh produsen . Akhirnya , ada keterbatasan logistik wajar pada apa yang dapat diharapkan sebelum pemasaran , tanpa biaya yang berlebihan dalam waktu dan sumber daya , serta menunda ketersediaan entitas kimia dengan potensi terbukti untuk keberhasilan . Dengan demikian , tampaknya bahwa studi lebih efek obat menguntungkan diperlukan , mungkin sebagai bagian rutin pengawasan obat postmarketing .

METHODOLOGIC PROBLEMS TO BE ADDRESSED BY PHARMACOEPIDEMIOLOGIC RESEARCHBab 2 memperkenalkan konsep variabel pengganggu, yang merupakan variabel lain selain faktor risiko dan variabel hasil yang diteliti yang terkait secara independen untuk masing-masing dua lain dan, dengan demikian, dapat membuat hubungan yang jelas atau masker yang nyata. Hal ini dibahas secara lebih mendalam pada Bab 16. Studi efek obat dimaksudkan menyajikan masalah metodelogi khusus pengganggu oleh indikasi untuk terapi. Dalam hal ini, faktor risiko yang diteliti adalah obat sedang dievaluasi dan variabel hasil yang diteliti adalah kondisi klinis bahwa obat yang seharusnya untuk mengubah (menyembuhkan, memperbaiki, atau mencegah). Dalam praktek klinis, orang akan berharap pasien yang diobati berbeda dengan pasien yang tidak diobati, sebagai mantan memiliki indikasi untuk pengobatan. Sejauh indikasi berhubungan dengan variabel hasil juga, indikasi dapat berfungsi sebagai variabel pengganggu.Misalnya, jika seseorang ingin mengevaluasi efektivitas beta blocker digunakan setelah infark miokard dalam mencegah infark miokard berulang, satu mungkin melakukan studi kohort membandingkan pasien yang diobati dengan beta-blocker sebagai bagian dari yang biasa mereka pasca-miokard infark perawatan medis kepada pasien yang tidak diobati, mengukur kejadian infark miokard berikutnya pada kedua kelompok. Namun, pasien dengan angina, aritmia, dan hipertensi, semua indikasi untuk terapi beta blocker, berada pada peningkatan risiko infark miokard berikutnya. Dengan demikian, seseorang mungkin juga mengamati peningkatan risiko infark miokard, daripada penurunan yang diharapkan. Jadi, bahkan jika penggunaan obat itu bermanfaat, itu mungkin tampak berbahaya!Pengganggu oleh indikasi untuk pengobatan umumnya tidak masalah jika studi ini berfokus pada efek obat tak terduga, atau efek samping, apakah mereka berbahaya atau bermanfaat. Dalam situasi ini, indikasi untuk pengobatan biasanya tidak berhubungan dengan variabel hasil yang diteliti. Sebagai contoh, dalam sebuah studi perdarahan gastrointestinal dari non steroid anti-inflamasi, indikasi mungkin untuk perawatan, seperti radang sendi, dismenore, dan nyeri akut, memiliki sedikit atau tidak ada hubungan dalam dan dari diri mereka sendiri terhadap risiko perdarahan gastrointestinal.Meskipun perancu dengan indikasi adalah masalah kurang umum untuk studi efek samping, hal ini tidak terjadi untuk studi efek menguntungkan diantisipasi. Dalam studi ini salah satu harapkan indikasi untuk menjadi lebih erat terkait dengan variabel hasil. Bahkan, masalah yang muncul akibat pengganggu oleh indikasi telah dianggap oleh beberapa membatalkan pendekatan-pendekatan nonexperimental untuk studi tentang efek menguntungkan dari obat. Beberapa merasa bahwa pertanyaan efek obat menguntungkan hanya dapat diatasi dengan menggunakan uji klinis acak. Namun, meskipun postmarketing uji klinis acak tentu bisa sangat berguna, mereka jengkel oleh banyak masalah yang sama logistik, pembatasan etika, dan pengaturan medis buatan ditemukan dalam uji klinis pra-pemasaran.CURRENTLY AVAILABLE SOLUTIONSTidak semua studi efek obat menguntungkan perlu uji klinis acak ( lihat Tabel 21.3 ) . Pertama , beberapa pertanyaan tidak memerlukan komparatif ( analitik ) penelitian untuk jawaban mereka. Untuk ini , pengamatan klinis sederhana , seperti yang dilaporkan dalam laporan kasus atau rangkaian kasus , bisa cukup. Misalnya , efikasi dan efektivitas nalokson , digunakan sebagai antagonis narkotika , dapat dibuktikan hanya melalui pengamatan pasien tunggal . Pertimbangkan koma pasien dari overdosis metadon . Suntikan hasil naloxone dalam kebangkitan cepat nya . Namun, 30 menit kemudian , sebagai efek dari antagonis narkotika luntur , pasien kembali ke koma . Injeksi lain dari hasil naloxone dalam kebangkitan sekali lagi , dan kemudian koma kembali lagi. Ini urutan kejadian merupakan demonstrasi meyakinkan kemampuan obat memiliki efek yang diinginkan . Tidak ada studi yang rumit yang diperlukan untuk membuat titik ini . Hal yang sama akan berlaku untuk serangkaian kasus pasien yang diobati dengan penisilin untuk mengobati pneumonia pneumokokus .Namun, dalam menerapkan pendekatan ini sederhana pengamatan klinis berdasarkan laporan kasus atau rangkaian kasus, perjalanan penyakit pasien harus cukup diprediksi bahwa seseorang dapat membedakan efek obat yang benar dari perbaikan spontan. Secara khusus, seseorang harus mampu untuk mengecualikan regresi dengan rata-rata sebagai mekanisme perubahan yang diamati: individu yang dipilih untuk berpartisipasi dalam sebuah penelitian yang didasarkan pada tingkat keparahan penyakit mereka biasanya akan cenderung untuk meningkatkan spontan. Salah satu contoh akan menjadi pasien dengan sakit kepala berulang. Pasien kemungkinan besar akan mencari perhatian medis apabila sakit kepala yang paling parah atau paling sering. A kembali spontan dengan pola dasar dari sakit kepala umumnya bisa diharapkan. Namun, jika pasien dirawat untuk sementara, maka dokter yang merawat mungkin akan melihat kembali ke normalitas sebagai bukti keberhasilan terapi, tidak peduli apa pengobatan yang digunakan atau apakah itu memberikan kontribusi apa-apa untuk pemulihan.Kedua, beberapa pertanyaan tentang efek obat menguntungkan dapat dijawab menggunakan studi nonexperimental formal, karena tidak ada pengganggu oleh indikasi. Jika keputusan tentang apakah untuk mengobati tidak didasarkan pada indikasi formal, tetapi pada beberapa faktor lain yang mungkin tidak berhubungan dengan variabel hasil yang diteliti, seperti terbatasnya ketersediaan obat tersebut, maka tidak ada kesempatan bagi pembaur oleh indikasi. Situasi ini terjadi paling sering dalam studi pencegahan primer. Penggunaan vaksin campak, rutin diberikan kepada bayi yang sehat, adalah salah satu contoh.Ketiga , ada beberapa pengaturan di mana pengganggu oleh indikasi mungkin ada tetapi secara teoritis dapat dikontrol . Ketika indikasi dapat diukur cukup baik, maka teknik tradisional epidemiologi pengecualian , pencocokan , stratifikasi , dan pemodelan matematika dapat diterapkan . Indikasinya jelas dapat diukur cukup jika dikotomis atau biner . Dalam situasi ini , indikasi baik ada atau tidak ada , tetapi tidak memiliki gradasi dalam tingkat keparahan . Indikasinya juga dapat cukup diukur jika ada gradasi dalam keparahan baik tidak berhubungan dengan pilihan apakah atau tidak untuk mengobati atau tidak berhubungan dengan hasil yang diharapkan . Atau , kadang-kadang kita dapat menemukan pengaturan klinis khusus di mana gradasi tidak terkait dengan pilihan terapi . Sebagai contoh, jika ketersediaan obat terbatas atau ada perbedaan yang konsisten antara filosofis resep untuk menggunakan atau tidak menggunakan obat , maka gradasi dalam indikasi tidak akan berhubungan dengan pilihan terapi .Akhirnya, jika indikasi yang dinilai tetapi dapat cukup tepat diukur, dapat dikendalikan oleh pemodelan matematika menggunakan, misalnya, regresi berganda. Kemudian perancu dengan indikasi dapat dikontrol dan dikesampingkan sebagai penyebab untuk efek menguntungkan diamati obat.Baru-baru ini, para peneliti telah mulai menggunakan skor kecenderungan menuju akhir ini. Ini merupakan pendekatan yang menggunakan model matematika untuk memprediksi eksposur, daripada pendekatan tradisional memprediksi hasil. Hal ini, pada dasarnya, ukuran langsung dari indikasi. Satu kemudian dapat menggunakan skor kecenderungan untuk membuat kategori probabilitas paparan, dan kontrol untuk beberapa kategori dalam analisis. Meskipun pendekatan ini memiliki banyak fitur menarik, terutama karena cara langsung untuk mengendalikan perancu dengan indikasi, adalah penting untuk menunjukkan bahwa itu masih tergantung pada mengidentifikasi dan mengukur variabel-variabel yang merupakan prediktor benar pilihan terapi. Selanjutnya, berdasarkan data yang sangat terbaru, skor kecenderungan hanya punya kelebihan ketika ada tujuh atau lebih sedikit hasil kejadian per perancu. Bila ada setidaknya delapan hasil kejadian per perancu, regresi logistik merupakan pendekatan yang lebih disukai.Ketika pertanyaan efek obat dimaksud tidak jatuh ke salah satu kategori sebelumnya, perancu dengan indikasi tidak dapat dikontrol. Desain studi nonexperimental tidak kemudian dapat digunakan, atau mereka hanya dapat digunakan untuk menunjukkan kualitatif beberapa derajat efek yang menguntungkan. Secara khusus, jika perancu dengan indikasi seperti itu adalah bahwa pasien yang diobati akan memiliki hasil klinis yang lebih buruk daripada pasien yang tidak diobati, namun hasil yang diamati pada pasien yang diobati lebih baik daripada yang diamati pada pasien yang tidak diobati, beberapa derajat keyakinan bahwa obat memiliki efek menguntungkan dapat dibangun. Sebagai contoh, pasien yang diobati dengan kortikosteroid status asmatikus akan diharapkan lebih sakit dibandingkan dengan mereka yang tidak begitu dirawat. Jika pasien yang menerima kortikosteroid berhenti mengi cepat daripada mereka yang tidak menerima kortikosteroid, kortikosteroid memang tampaknya memiliki efek yang menguntungkan. Namun, jika pasien yang menerima kortikosteroid tidak berhenti mengi lebih cepat daripada mereka yang tidak menerima kortikosteroid, hasil dari penelitian ini adalah uninterpretable. Ada kemungkinan bahwa kortikosteroid dalam kenyataannya tidak memiliki efek yang menguntungkan. Namun, juga mungkin bahwa efek yang menguntungkan hadir tapi sedang disembunyikan oleh perbedaan dalam tingkat keparahan antara kedua kelompok perlakuan.Pendekatan kualitatif digambarkan di atas harus digunakan dengan hati-hati. Pertama, efek dari perancu dengan indikasi harus berlawanan arah dengan efek yang diharapkan dari obat. Kedua, efek dari perancu dengan indikasi harus benar-benar diprediksi dalam arah. Ketiga, efek dari perancu dengan indikasi harus cukup besar sehingga untuk mengecualikan regresi dengan rata-rata sebagai penjelasan atas hasil. Bahkan jika semua kondisi ini terpenuhi, hasilnya harus ditafsirkan hanya kualitatif, bukan kuantitatif.Contoh dari masing-masing situasi ini disajikan pada Tabel 21.3 dan dibahas lebih lanjut dalam Strom et al. (1983).APPLICABILITY OF THE PROPOSED APPROACHES