BAB I

PENDAHULUAN

Depresi adalah gangguan yang menonjolkan mood sebagai masalahnya,

dengan berbagai gambaran klinis yakni gangguan episode depresif, gangguan distimik,

gangguan depresif mayor dan gangguan depresif unipolar serta bipolar. Depresi biasanya

berupa perasaan berupa rasa sedih, susah, rasa tak berguna, gagal, kehilangan, tak ada

harapan, putus asa, penyesalan yang patologis, dan komponen somatik, seperti

anorexia, konstipasi, kulit lembap (rasa dingin), tekanan darah, serta semangat

bekerja/bergaul, dan nafsu sexual yang menurun. Hal ini dapat berlangsung selama

berminggu-minggu hingga berbulan-bulan sehingga dapat mennyebabkan gangguan

sosial, pekerjaan, dan penggunaan waktu senggang terganggu1,2.

Transmitter utama yang terlibat dalam depresi adalah dopamin, norepinefrin,

dan serotonin. Sindrom depresi disebabkan oleh defisiensi relatif ketiga

neurotransmitter tersebut pada celah sinaps neuron di sistem saraf pusat (khususnya

pada sistem limbik) sehingga aktivitas reseptor serotonin menurun. Penelitian telah

menunjukkan bahwa proses transduksi sinyal neuronal yang melampaui tingkat

reseptor adalah target potensial untuk kerja antidepressant. Pemikiran terakhir adalah

beberapa mekanisme reseptor yang berbeda memicu kaskade sinyal interseluler yang

berbeda yang dapat mengaktifkan faktor transkripsi, yang pada akhirnya, meningkatkan

ekspresi gen yang mengkode protein, yang berperan penting dalam pemulihan fungsi saraf

yang terlibat dalam pengaturan mood2,3.

Berbagai macam faktor psikososial berhubungan dengan onset dari depresi,

biasanya pada wanita. Hal-hal tersebut meliputi kedekatannya dengan seseorang,

kisah percintaan, perpisahan dengan suami, tidak adanya pekerjaan, kehilangan

seorang ibu pada usia muda dan adanya keluarga yang sakit berat. Etnik dan budaya

juga mempengaruhi presentasi gejala depresi, seperti contoh pada orang Afrika-

Amerika dengan gangguan mood lebih sering didapatkan halusinasi dibandingkan

orang Amerika saja, kita juga harus memperhatikan faktor sosial ekonomiknya2.

Terapi yang diberikan pada penderita depresi meliputi non farmakoterapi dan

farmakoterapi. Non farmakoterapi dapat berupa terapi psikodinamik seperti

meningkatkan kepercayaan diri pasien, terapi experiential-expressive meliputi cara

pengeluaran emosi, fokus, dan belajar untuk mengerti, terapi kognitif-perilaku, serta

terapi interpersonal. Farmakoterapi atau terapi obat merupakan komponen penting

dalam pengobatan gangguan depresif. Ada banyak faktor yang harus

diperhitungkan,misalnya target simptom, kerja obat, farmakokinetik, cara pemberian,

efek samping, interaksi obat, sampai pada harga obat2.

BAB II

PEMBAHASAN

Pada pasien depresi terjadi penurunan emosi. Obat yang digunakan untuk

mengobati depresi disebut anti-depresi. Mekanisme kerja obat anti depresi adalah

menghambat “re-uptake aminergic neurotransmitter” dan menghambat penghancuran

oleh enzim “Monoamine oxidase” sehingga terjadi peningkatan jumlah “aminergic

neurotransmitter” pada celah sinaps neuron tersebut yang dapat meningkatkan

aktivitas reseptor serotonin3.

Ada 5 penggolongan obat anti depresi, yaitu sebagai berikut3:

1. Obat anti-depresi Trisiklik = Tricyclic Antidepressants (TCA)

Mempunyai nukelus tiga cincin, seperti Amitryptiline, Imipramine,

Clomipramine, Tianeptine.

2. Obat anti-depresi Tetrasiklik

Obat amine generasi kedua dan ketiga, seperti Maprotiline, Mianserin,

Amoxapine.

3. Obat anti-depresi MAOI-Reversible= Reversible Inhibitor of Monoamine

Oxydase- A (RIMA), seperti, Moclobemide.

4. Obat anti-depresi SSRI (Selrctive Serotonin Reuptake Inhibitors), seperti

Sertraline, Paroxetine, Fluvoxamine, Fluoxetine, Duloxetine, Citalopram.

5. Obat anti-depresi “Atypical”, seperti Trazodone, Mirtazapine, Venlaxapine.

II.1. Obat Anti Depresi Trisiklik

Gambar 1. Struktur obat anti-depresi golongan trisiklik6

II.1. 1. Farmakokinetik

Absorpsi dari pemberian sebagian besar obat trisiklik tidak lengkap, dan

terdapat metabolisme bermakna dari efek lintas pertama. Trisiklik dimetabolisme

melalui dua jalur utama: transformasi nukleus trisiklik dan perubahan rantai cabang

alifatik. Jalur pertama melibatkan hidroksilasi dan konjugasi cincin untuk membentuk

glucuronide; jalur kedua, terutama dimetilasi nitrogen. Ikatan protein biasanya lebih

dari 75 persen, kelarutan dalam lemak adalah tinggi, dan volume distribusi terentang

dari 10 sampai 30 L per kg untuk amin tersier sampai 20 sampai 60 L per kg untuk

amin sekunder yang bersangkutan. Waktu paruh obat trisiklik adalah bervariasi dari

10 sampai 70 jam. Waktu paruh yang panjang memungkinkan semua senyawa

diberikan sekali sehari; diperlukan waktu lima sampai tujuh hari untuk mencapai

kadar plasma yang stabil6.

II.1.2. Farmakodinamik

Efek jangka pendek obat trisiklik adalah untuk menurunkan ambilan kembali

norepinefrin dan serotonin dan menghambat reseptor asetilkolin muskarinik dan

histamin. Obat Trisiklik bervariasi dalam hal efek farmakodinamiknya. Pemberian

jangka panjang obat trisiklik menyebabkan penurunan jumlah reseptor adrenergik-β

dan, kemungkinan, penurunan yang serupa dalam jumlah reseptor serotonin tipe 2 (5-

HT2)6.

II.1.3. Indikasi

Indikasi penggunaan obat trisiklik adalah pada pengobatan depresi mayor,

distimia, dan pada fase gangguan bipolar. Golongan obat trisiklik dapat juga

digunakan pada gangguan anxietas, seperti gangguan panik, fobia sosial, gangguan

cemas menyeluruh, gangguan obsesif-kompulsif, bulimia dan nyeri kronik5. Lebih

cenderung digunakan pada pasien muda3.

II.1.4. Efek Samping

Efek samping obat-obat golongan trisiklik adalah sebagai berikut5:

a. Efek antikolinergik

Dapat berupa mulut kering, penglihatan kabur, konstipasi, retensi urin, intoleransi

panas, dan takikardia. Konstipasi dapat diatasi dengan pemberian obat-obatan

pengencer feses. Mulut kering dapat diatasi dengan memakan gula-gula.

b. Efek alfa adrenergik

Dapat berupa hipotensi ortostatik dan pusing, sehingga dapat menyebabkan pasien

terjatuh.

c. Efek histaminik

Dapat berupa sedasi sehingga pemberian obat golongan trisiklik ini sebaiknya

diberikan sebelum waktu tidur untuk menghindari efek sedasi sepanjang hari.

d. Efek kardiologi

Dapat berupa konduksi jantung yang lambat menyebabkan perlambatan konduksi

intraventrikular, interval PR dan QT yang memanjang, AV blok, dan gelombang T

dapat menjadi flat.

e. Efek neurologis

Dapat berupa kejang, tremor, dan ataxia. Pada kasus overdosis dapat

menyebabkan gelisah, delirium, koma hingga kematian.

f. Efek teratogenik

Karena efek teratogenik pada golongan obat ini sehingga pemberian obat

golongan ini pada ibu yang hamil dan menyusui dihindari.

g. Efek metabolik

Dapat berupa kenaikan berat badan dan disfungsi seksual.

Dalam keadaan overdosis/intoksikasi trisiklik dapat timbul “Atropine Toxic

Syndrome” dengan gejala eksitasi SSP, hipertensi, hiperpireksia, konvulsi, toxic

confusional state (confusion, delirium, disorientation). Jika terjadi keadaan tersebut,

dapat dilakukan gastric lavage, diazepam jika terjadi konvulsi, prostigmine untuk

mengatasi efek antikolinergik, serta monitoring EKG3.

Dikarenakan efek samping kardiologik yang relatif besar, golongan obat

trisiklik diberikan kepada pasien usia muda yang lebih besar toleransinya terhadap

efek samping tersebut3.

II.2. Obat Anti depresi Golongan Tetrasiklik

Gambar . Struktur obat anti-depresi golongan tetrasiklik6

II.2.1. Farmakokinetik

Farmakokinetik obat golongan tetrasiklik mirip dengan obat golongan

trisiklik. Absorpsi dari pemberian sebagian besar obat tetrasiklik tidak lengkap, dan

terdapat metabolisme bermakna dari efek lintas pertama. Tetrasiklik dimetabolisme

melalui dua jalur utama: transformasi nukleus tetrasiklik dan perubahan rantai cabang

alifatik. Jalur pertama melibatkan hidroksilasi dan konjugasi cincin untuk membentuk

glucuronide; jalur kedua, terutama dimetilasi nitrogen. Pada maprotiline ikatan

protein dapat mencapai 88 persen dan kelarutan dalam lemak tinggi. Waktu paruh

obat tetrasiklik adalah bervariasi dari 10 sampai 70 jam. Waktu paruh yang panjang

memungkinkan semua senyawa diberikan sekali sehari; diperlukan waktu lima sampai

tujuh hari untuk mencapai kadar plasma yang stabil4.

II.2.2. Farmakodinamik

Efek jangka pendek obat tetrasiklik adalah untuk menurunkan ambilan

kembali norepinefrin dan serotonin dan menghambat reseptor asetilkolin muskarinik

dan histamin. Obat golongan tetrasiklik bervariasi dalam hal efek

farmakodinamiknya. Amoxapine dan maprotiline memiliki aktivitas antikolinergik

yang paling kecil. Pemberian jangka panjang obat tetrasiklik menyebabkan penurunan

jumlah reseptor adrenergik-β dan, kemungkinan, penurunan yang serupa dalam

jumlah reseptor serotonin tipe 2 (5-HT2)6.

II.2.3. Indikasi

Indikasi penggunaan obat tetrasiklik adalah pada pengobatan depresi mayor,

distimia, dan pada fase gangguan bipolar. Golongan obat trisiklik dapat juga

digunakan pada gangguan anxietas, seperti gangguan panik, fobia sosial, gangguan

cemas menyeluruh, gangguan obsesif-kompulsif, bulimia dan nyeri kronik5. Lebih

aman digunakan pada pasien yang lebih tua3.

II.2.4. Efek Samping

- Amoxapine

Pemblokkan reseptor dopamin dapat menyebabkan gejala-gejala ekstrapiramidal

(EPS) berdasarkan antagonis dopamine terhadap metabolisme loxapine seperti

distonia, akathisia dan gejala-gejala parkinsonian. Pemblokkan reseptor dopamin

dapat menyebabkan hiperprolaktinemia dengan konsekuensi ginekomastia dan

amenore5.

- Maprotiline

Maprotiline berhubungan dengan tingginya angka kejadian kejang, aritmia, dan

overdosis dibandingkan anti-depresi yang lain. Pemakaian maprotiline sebaiknya

dihindari pada pasien yang mempunyai riwayat kejang5.

II.3. Obat anti-depresi MAOI-Reversible (Reversible Inhibitor of Monoamine

Oxydase-A RIMA)

Gambar 3. struktur obat golongan MAOI6

II.3.1. Farmakokinetik

MAOI yang sekarang tersedia diabsorpsi cepat jika diberikan peroral.

Tranylcypromine mencapai konsentrasi plasma puncak dalam kira-kira dua jam dan

memiliki waktu paruh dua sampai tiga jam5.

II.3.2. Farmakodinamik

Monoamine oxidase inhibitors irreversibly menghambat enzime monoamine oxidase

terletak pada sistem saraf pusat, usus dan platelet, menyebabkan kekurangan degradasi

dari monoamin. Dibutuhkan waktu dua minggu untuk membuat kadar monoamine

oxidase kembali normal dalam tubuh. MAOI menghambat monoamine oxidase pada

dinding usus sehingga meningkatkan absorpsi dari tiramine. Tiramine dapat

menyebabkan peningkatan tekanan darah5.

II.3.3. Indikasi

Obat-obat golongan MAOI dapat digunakan pada pengobatan gangguan depresi dan

anxietas. MAOI terutama digunakan pada depresi mayor atipikal, seperti reaksi mood,

peningkatan nafsu makan, dan hipersomnia. Obat golongan ini juga dapat digunakan pada

gangguan anxietas seperti social fobia dan gangguan panik dengan agorafobia dan

gangguan obsesif-kompulsif5.

II.3.4. Efek Samping

Efek merugikan yang paling sering dari MAOI adalah hipotensi ortostatik,

penambahan berat badan, edema, disfungsi seksual, dan insomnia. Jika pasien yang

menggunakan MAOI nonselektif mengingesti makanan yang kaya akan tyramine, mereka

kemungkinan mengalami krisis hipertensi, sehingga pada pasien yang mengkonsumsi

obat ini sebaiknya menghindari makanan yang mengandung tiramin yang tinggi (seperti

bir, wine, yoghurt, alpukat,dll)5.

II. 4. Obat anti-depresi SSRI (Selective Serotonin Reuptake Inhibitors)

Gambar 4. Struktur obat SSRI6

II.4.1. Farmakokinetik

SSRI memblok “reuptake” serotonin kedalam terminal nervus presipnatik, dan

menyebabkan serotonergic neurotransmission. Waktu paruh obat-obat pada golongan

ini adalah 24 jam. Fluoxetine mempunyai waktu paruh sekitar 2-4hari, dan

metabolisme aktif fluoxetine dan norfluoxerine mempunyai waktu paruf 7-10 hari.

Dan fluoxetine membutuhkan sekitar 1 bulan untuk mencapai konsentrasi plasma

yang tetap dimana obat SSRI yang lain hanya membutuhkan 5 hari. Selain citalopram

dan fluvoxamine, obat golongan SSRI mempunyai ikatan yang kuat dengan protein

plasma. SSRI mempunyai efek yang sedikit terhadap muskarinik, histaminik, dan

reseptor adrenergik dibandingkan dengan anti-depresi golongan trisiklik6.

II.4.2. Farmakodinamik

SSRI memiliki dua ciri yang sama: Pertama, mereka memiliki aktivitas spesifik

dalam hal inhibisi ambilan kembali serotonin tanpa efek pada ambilan kembali

norepinefrin dan dopamin. Kedua, SSRI pada intinya tidak memiliki sama sekali

aktivitas agonis dan antagonis pada tiap reseptor neurotransmiter. Tidak adanya

aktivitas pada reseptor antikolinergik, antihistaminergik, dan anti-adrenergik-α1

adalah dasar farmakologis untuk rendahnya insidensi efek samping yang terlihat pada

pemberian SSRI6.

II.4.3. Indikasi

SSRI merupakan obat anti-depresi spektrum luas. Indikasi obat SSRI dapat

digunakan pada depresi mayor, distimia, gangguan obsesif-kompulsif, gangguan

panik, bulimia nervosa, gangguan stres pasca trauma, gangguan cemas menyeluruh,

dan fobia sosial. SSRI juga efektif dalam pengobatan gangguan bipolar dan

premenstrual dysphoric disorder. Obat-obatan golongan ini juga dapat digunakan

untuk mengobati nyeri kronik dan migrain, walaupun tidak lebih efektif dibanding

obat golongan trisiklik5.

II.4.4. Efek samping

Efek samping SSRI antara lain anxietas, insomnia, gejala-gejala

gastrointestinal, penurunan libido, disfungsi seksual, potensial teratogenik pada

paroxetine6.

II.5. Obat Anti-depresi Atipikal

Gambar 5. Struktur Obat Atipikal6

II.5.1. Farmakokinetik

Pada venlafaxine ikatan protein hanya 27 persen. Waktu paruh obat golongan

atipikal berkisar antara 5-24 jam5,6.

II.5.2. Farmakodinamik.

Venlafaxine merupakan inhibitor poten untuk transport serotonin dan inhibitor

lemah untuk transport epinephrine. Mirtazapine merupakan antihistaminic poten

dengan efek sedasi yang tinggi dibanding generasi kedua dan pertama. Sebuah

hipotesis mengatakan mekanisme dari mirtazapine merupakan kombinasi reseptor 5-

HT2 dan antagonis α adrenoreseptor. Karena itu itu mirtazapine dapat digunakan pada

pasien yang tidak respon terhadap obat SSRI.

II.5.3. Indikasi

Indikasi obat anti-depresi atipikal adalah untuk mengobati depresi mayor,

distimia, , dapat digunakan pada somatisasi dan nyeri akibat depresi5.

II.5.4. Efek Samping

Efek samping obat ini dapat menyebabkan mual, sedasi, berkeringat, pusing,

gangguan seksual, hipertensi, serta kecemasan5.

BAB III

Kesimpulan

Depresi adalah gangguan yang menonjolkan mood sebagai masalahnya,

dengan berbagai gambaran klinis yakni gangguan episode depresif, gangguan distimik,

gangguan depresif mayor dan gangguan depresif unipolar serta bipolar. Depresi biasanya

berupa perasaan berupa rasa sedih, susah, rasa tak berguna, gagal, kehilangan, tak ada

harapan, putus asa, penyesalan yang patologis, dan komponen somatik, seperti

anorexia, konstipasi, kulit lembap (rasa dingin), tekanan darah, serta semangat

bekerja/bergaul, dan nafsu sexual yang menurun1,2. Berdasarkan mekanismenya

neurotransmitter monoamin yaitu norepinefrin, dopamin, serotonin, dan histamin

memiliki peran penting dalam mekanismenya3.

Kebanyakan anti depressan melakukan kerja penting penting terhadap

metabolisme neurotransmitter monoamin dan reseptornya, terutama norepinefrin dan

serotonin3. Antidepressan yang digunakan sekarang memiliki prinsip kerja yang

hampir sama yaitu menghambat pengambilan kembali serotonin ataupun norepinefrin

serta dopamin. Sehingga memungkinkan semakin banyak neurotransmitter yang

berada pada celah sinaps. Penggolongan secara garis besar yaitu antidepressan

trisiklik, antidepressan tetrasiklik, MAOIs, SSRIs, serta antidepressan atipikal. Efek

samping obat antidepresi dapat berupa sedasi, efek kolinergik, efek anti-adrenergik

alfa dan efek neurotoksis.3

Berdasarkan efek sampingnya, untuk pemilihan obat pada depresi ringan dan

sedang sebaiknya mengikuti urutan. Pilihan pertama adalah SSRI. Hal ini dikarenakan

efek sampingnya yang minimal, spektrum anti depresi luas, lethal dose yang tinggi

(>6000mg), dan gejala putus obat sangat minimal. Bila telah diberikan dosis yang

adekuat dalam jangka waktu yang cukup (3 bulan) dan tidak efektif, dapat beralih ke

pilihan kedua yaitu golongan obat trisiklik, yang spektrum anti depresinya luas, tetapi

efek samping lebih berat. Bila pilihan kedua belum berhasil dapat beralih ke pilihan

ketiga dengan spektrum anti-depresi yang lebih kecil, seperti obat anti-depresi

golongan tetrasiklik, atipikal dan MAOI. Selain itu, dipertimbangkan bahwa

pergantian SSRI ke MAOI sebaiknya menunggu waktu 2-4 minggu isirahat untuk

mencegah timbulnya “Serotonin Malignant Syndrome”3.

DAFTAR PUSTAKA

1. Maramis WF, Maramis AA. Gejala Gangguan Jiwa. Dalam: Catatan Ilmu Kedokteran

Jiwa. Edisi 2. 2009: Pusat Penerbitan dan Percetakan UNAIR. hal. 139

2. Shader RI, Pies RW. Approaches to The Treatment of Depression. Dalam: Manual of

Psychiatric Therapeutics. Edisi 3. 2003: Lippincott Williams & Wilkins. Ch 18.

3. Maslim R. Obat anti depresan. Dalam: Penggunaan Klinis Obat Psikotropik

(Psychotropic Meication). Edisi 3. 2007. Hal. 23

4. Sadock BJ, Sadock VA. Tricyclics and Tetracyclics. Dalam: Kaplan & Sadock’s:

Synopsis of Psychiatry Behavioral Sciences/ Clinical Psychiatry. 2007: Lippincott

William& Wilkins. hal. 1107-1110

5. Albers JL, Hahn RK. Reist C. Antidepressants. Dalam: Handbook of Psychiatric

Drugs. 2005. hal. 15-18

6. Katzung BG. Antidepressants Agents. Dalam: Basic and Clinical Pharmacology. Edisi

10. 2006: McGraw Hills. Ch 30.