ABSTRAK

Latar belakangDalam uji Total Body Hypothermia for Neonatal Encephalopathy Trial (TOBY), bayi baru lahir dengan ensefalopati asfiksia yang mendapat terapi hipotermia meningkatkan hasil neurologis pada usia 18 bulan, tetapi tidak pasti apakah hasil terapi tersebut bermanfaat untuk fungsi neurokognitif jangka panjang.

MetodePeneliti memilih secara acak 325 bayi baru lahir dengan ensefalopati asfiksia yang lahir pada usia kehamilan 36 minggu atau lebih untuk mendapat perawatan standar saja (kontrol) atau perawatan standar dengan hipotermia dengan suhu rektal dari 33 sampai 34C selama 72 jam dalam waktu 6 jam setelah lahir. Kami mengevaluasi fungsi neurokognitif dari anak-anak ini pada usia 6 sampai 7 tahun. Hasil utama dari analisis ini adalah frekuensi hidup dengan nilai IQ 85 atau lebih tinggi.

HasilSebanyak 75 dari 145 anak (52%) pada kelompok hipotermia dibandingkan 52 dari 132 anak (39 %) pada kelompok kontrol yang bertahan hidup dengan nilai IQ 85 atau lebih (risiko relatif, 1,31 ;P = 0,04). Perbandingan anak-anak yang meninggal pada kelompok hipotermia dan kelompok kontrol hampir sama (masing-masing 29% dan 30%). Anak-anak yang bertahan hidup tanpa kelainan neurologis lebih banyak pada kelompok hipotermia dibandingkan kelompok kontrol (65 dari 145 [45%] vs 37 dari 132 [28%]; risiko relatif, 1,60; interval kepercayaan 95%, 1,15-2,22). Di antara yang bertahan hidup, terdapat penurunan yang signifikan untuk risiko terjadinya cerebral palsy pada anak-anak dalam kelompok hipotermia dibandingkan dengan mereka pada kelompok kontrol (21% vs 36%, P = 0,03) dan risiko cacat sedang hingga berat (22% vs 37%, P = 0,03); secara signifikan mereka juga memiliki nilai fungsi motorik yang lebih baik. Tidak terdapat perbedaan signifikan di antara kedua kelompok dalam penilaian pengasuhan status kesehatan anak dan dalam hasil 10 dari 11 tes psikometrik.

KesimpulanHipotermia sedang setelah kelahiran dengan asfiksia berdampak pada hasil peningkatan fungsi neurokognitif saat masa kanak-kanak. (Didanai oleh United Kingdom Medical Re-search Council dan lain-lain.; TOBY ClinicalTrials.gov number, NCT01092637.)

1

Ensefalopati asfiksia perinatal diasosiasikan dengan tingginya risiko

kematian atau kegagalan perkembangan saraf. Diantara yang bertahan hidup,

cerebral palsy, kegagalan fungsional, dan gangguan kognitif sering terjadi pada

masa kanak-kanak. Keadaan ini menghabiskan biaya yang cukup tinggi baik

untuk pasien, keluarga dan masyarakat.

Pada beberapa penelitian acak, pengujian yang dikontrol yang melibatkan

bayi-bayi dengan bukti yang jelas dari ensefalopati asfiksia, terapi hipotermia

sedang (33- 34C) dalam 72 jam, dimulai dalam waktu 6 jam pertama setelah

dilahirkan, telah terbukti mengurangi risiko kematian atau kecacatan pada usia

18-24 bulan dan meningkatkan tingkat kelangsungan hidup yang bebas dari

kecacatan. Pada pengamatan, terapi hipotermia mengurangi perbandingan bayi

dengan kelainan seperti yang terlihat pada gambaran pencitraan saraf yang

mendukung hipotesis bahwa terdapat perbaikan awal dalam hasil yang harus

dipertahankan.

Namun, penilaian awal hasil perkembangan saraf dapat berubah pada

akhir tindak lanjut, ketika penilaian yang lebih tepat mungkin ditemukan, dan

perbaikan yang diamati dalam jangka pendek mungkin hanya bersifat sementara.

Data pada hasil jangka panjang setelah hipotermia neonatal dirasa masih kurang.

Dalam satu studi sebelumnya, hasil neurologis pada anak-anak yang telah diobati

dengan hipotermia segera setelah lahir pada usia 6-7 tahun, anak-anak dalam

kelompok hipotermia memiliki tingkat peningkatan kelangsungan hidup

dibandingkan dengan mereka pada kelompok kontrol, tetapi tidak terdapat

perbedaan yang signifikan antara kedua kelompok dalam tingkat komposit primer

kematian ataupun nilai IQ yang lebih rendah dari 70 (46 dari 97 anak [47%]

dalam kelompok hipotermia dibandingkan dengan 58 dari 93 anak [62%] dalam

kelompok kontrol; resiko relatif pada kelompok hipotermia, 0,78 ; 95% interval

kepercayaan [CI], 0,61-1,01).5 Selain itu, tidak ada penurunan yang signifikan

pada gangguan perkembangan saraf lainnya.

Percobaan Total Body Hypothermia for Neonatal Encephalopathy

(TOBY) adalah percobaan besar yang dilakukan secara acak, percobaan yang

dikontrol dengan terapi hipotermia untuk ensefalopati asfiksia perinatal.6 Pada

usia 18 bulan, anak-anak yang dirawat dengan terapi hipotermia mengurangi

2

risiko cerebral palsy dan terjadi peningkatan nilai pada Indeks Perkembangan

Mental dan Indeks Perkembangan Psikomotor dari Bayley Scales of Infant

Development II (BSID-II) dan pada Sistem Klasifikasi Fungsi Motorik Kasar.6

Kami melaporkan hasil evaluasi pada usia 6-7 tahun untuk mengetahui

keterkaitan hipotermia sedang setelah kelahiran dengan manfaat jangka panjang.

Hasil utama merupakan frekuensi ketahanan tubuh dengan nilai IQ 85 atau lebih

pada usia 6-7 tahun yang dinilai dengan menggunakan penilaian standar.

METODE

Rancangan Penelitian

Pada percobaan TOBY, 325 anak dengan usia kehamilan minimal 36

minggu dengan ensefalopati asfiksia sedang hingga berat dan hasil abnormal pada

amplitudo terintegrasi elektroensefalografi (aEEG) yang dipilih secara acak dalam

jangka waktu 6 jam setelah lahir untuk mendapat perawatan standar (kontrol) atau

perawatan standar dengan hipotermia pada suhu rektal dari 33-34°C selama 72

jam, diikuti dengan penghangatan secara perlahan. Hipotermia dipertahankan

dengan menjaga bayi dalam sebuah selimut pendingin. Anak- anak yang terdaftar

dalam penelitian dari tahun 2002 ke 2006, ditindaklanjuti pada usia 6-7 tahun

yang dilakukan sejak tahun 2009 ke 2013.

The National Research Ethics Service di Inggris dan badan pengkaji etika

dari setiap institusi di luar Inggris menerima protokol TOBY (tersedia dengan

teks utuh dari artikel tersedia di NEJM. org), dan pengarah penelitian independen

mengawasi penelitian ini. Tulisan dipublikasikan atas sepengetahuan orang tua

anak.

Surat undangan, bersama dengan leaflet informasi dan formulir

persetujuan, dikirimkan ke orang tua anak-anak yang masih bertahan hidup.

Setelah izin orang tua diperoleh, seorang psikolog dan dokter anak, keduanya

yang tidak menyadari tugas kelompok penelitian, melakukan penilaian, biasanya

di sekolah anak. Penilaian terdiri atas pemeriksaan neurologis dan penilaian

neuropsikologis meliputi fungsi sensorik, kognisi, memori, perhatian, dan fungsi

eksekutif, semua bidang yang mungkin dipengaruhi oleh asfiksia perinatal.

Kuesioner diminta dari orang tua dan guru.

3

Pemeriksaan Neurologis

Dilakukan pemeriksaan neurologis secara terstruktur untuk mendeteksi

tanda-tanda cerebral palsy dan disfungsi neurologis.7,8 Fungsi saraf motorik dinilai

dengan menggunakan Sistem Klasifikasi Fungsi Motorik Kasar dan Sistem

Klasifikasi Kemampuan Manual; skala penilaian dalam dua pengujian berkisar 1 -

5, dengan nilai yang lebih tinggi mengindikasikan kerusakan yang lebih buruk.9,10

Penilaian Psikometrik

Digunakan tes Wechsler Preschool and Primary Scale of Intelligence III

(WPPSI-III) atau Wechsler Intelligence Scale for Children IV (WISC-IV), yang

telah disesuaikan dengan standar untuk anak-anak di Inggris (2004) atau

disesuaikan dengan negara lain, untuk mengevaluasi kemampuan kognitif secara

umum.11 Hasil dari dua pemeriksaan ini meliputi pengukuran umum dari IQ (hasil

utama) dengan pembagian untuk kemampuan verbal dan nonverbal serta

kecepatan pemrosesan. Keseluruhan hasil dinyatakan sebagai nilai standarisasi-

umur, dengan rerata populasi 100 dan standar deviasi 15.

Penilaian Lainnya

Kami juga mencatat kesesuaian subtes usia yang dipilih dari domain

Developmental Neuropsychological Assessment II (NEPSY-II); fungsi perhatian

dan eksekutif, pengolahan visuospasial, fungsi sensorimotor, dan ingatan dan

pembelajaran.12 Kami melaporkan rerata nilai untuk setiap domain yang

diturunkan dari angka subtes standar.

Sejak dilaporkan adanya kelemahan dalam mengingat setelah kelahiran

dengan ensefalopati neonatal dan hipoksia,13,14 kami juga menilai tiga subtes dari

Working Memory Test Battery untuk anak: block recall, untuk menilai aspek

nonverbal jangka pendek; mengingat angka, untuk menilai ingatan verbal jangka

pendek; dan menghitung mundur, untuk menilai fungsi pusat eksekutif.15

Orang tua dan guru, yang sadar tugas kelompok penelitian, melengkapi

kuesioner Kekuatan dan Kesulitan (www.sdqinfo.com) (dengan skala 0-40,

semakin tinggi mengindikasikan semakin sulit) dan Attention Deficit-Hyper-

4

Activity Disorder (ADHD) dengan skala penilaian (pada skala 0-54, dengan nilai

yang lebih tinggi menunjukkan gejala yang lebih berat).16 Kesesuaian

penerjemahan disediakan untuk Eropa pusat. Orang tua juga diminta untuk

melengkapi kuesioner dalam menilai perilaku anak mereka, daya ingat,

pemanfaatan layanan kesehatan dan informasi demografis serta menyediakan

informasi mengenai kesehatan anak mereka dengan menggunakan Health Utilities

Index (HUI) sebagai kuasa responden. Kami mengonversikan respon ke dalam

multi atribut nilai menggunakan algoritma yang dipublikasikan (HUI2 dan HUI3);

skala ini antara -0,03 hingga 1,00 untuk HUI2 dan dari -0,36 hingga 1,00 untuk

HUI3; angka terendah mempresentasikan kemungkinan terburuk dengan 0

mengindikasikan kematian dan 1 sehat sempurna, meskipun mungkin diperoleh

nilai yang negatif. Perubahan dari nilai 0,03 poin pada rerata keseluruhan

dipertimbangkan secara klinis berarti.17,18

Kami memperoleh izin dari orang tua untuk mengajukan informasi

mengenai pencapaian pendidikan dari sekolah anak. Guru dan orang tua

kemudian melengkapi dua kuesioner secara rinci – the Total Academic

Achievement Score19 dan Kuesioner Kekuatan dan Kesulitan (dengan yang

terakhir termasuk tanggapan dari kedua guru dan orang tua) dan memberikan

informasi tentang kebutuhan pendidikan khusus.

Hasil Penelitian

Hasil primer merupakan frekuensi ketahanan dengan skor IQ 85 atau lebih

(1 SD di bawah rerata standar IQ untuk populasi umum). Hasil pengelompokkan

lainnya merupakan komponen dari hasil primer; Frekuensi ketahanan tubuh tanpa

kelainan neurologis yang didefinisikan sebagai IQ lebih dari 85, pemeriksaaan

normal, penglihatan normal dan pendengaran normal; Skor IQ menyeluruh dan

sub skor pada WPPSI-III atau WISC-IV; skor domain NEPSY-II; keseluruhan

skor mengingat; Skor untuk kuesioner kesulitan pengasuhan; tingkat ADHD;

cerebral palsy secara umum, nilai untuk fungsi motorik kasar dan kemampuan

dasar; tingkat disabilitas, yang dikategorikan sebagai disabilitas ringan (nilai IQ

dari 70 ke 84, tingkat 1 fungsi motorik kasar [dapat berjalan secara mandiri, tetapi

memiliki sedikit ketidaknormalan], atau kelainan pada satu atau kedua mata

5

dengan normal atau mendekati penglihatan normal), disabilitas sedang (nilai IQ

55-69, tingkat 2 atau 3 fungsi motorik kasar [memiliki kemampuan minimal

untuk melakukan keterampilan motorik kasar atau membutuhkan bantuan saat

berjalan], atau pengurangan penglihatan), atau disabilitas berat (nilai IQ <55,

tingkat 4 atau 5 fungsi motorik kasar [butuh adaptasi ketika duduk atau memiliki

keterbatasan mobilisasi], atau penglihatan yang tak dapat difungsikan); nilai

angka untuk pencapaian akademik; dan nilai untuk Health Utility Index (HUI2

dan HUI3).

Penilaian Parsial dan Data yang Hilang

Dua penilai yang membagi klasifikasi kelompok ke dalam anak dengan

hasil yang tidak lengkap pada WPPSI-III atau WISC-IV ke dalam dua kelompok

IQ (<85 atau ≥85) sebagai dasar informasi tambahan. Anak dikelompokkan ke

dalam kelompok dengan nilai IQ 85 atau lebih jika mereka memiliki nilai IQ 85

atau lebih pada keseluruhan tes WPPSI-III dan tidak dapat untuk mengikuti

keseluruhan tes dikarenakan keterbatasan fisik. Kami menyertakan hasil

keputusan pada analisis primer.

Untuk berbagai skor lengkap dari kuesioner kekuatan dan kelemahan,

serta skala ADHD dari orangtua dan guru, rerata estimasi yag digunakan jika 10%

atau kurang dari daftar yang hilang (i.e., hingga dua daftar yang hilang dari tiap

skala). Anak yang tidak diketahui informasinya setelah pengujian usia 18 bulan

tidak disertakan dalam analisis hasil primer.

Analisis Sensitivitas

Kami menggunakan dua uji untuk mengeksplorasi sensitivitas hasil primer

terhadap data yang hilang. Pada uji yang pertama, kami memilih non partisipan

dengan nilai IQ 85 atau lebih yang berusia 6-7 tahun menggunakan Indeks

Perkembangan Mental dengan nilai 85 atau lebih pada usia 18 bulan serta nilai

IQ yang kurang dari 85 menggunakan Indeks Perkembangan Mental dengan nilai

kurang dari 85 pada usia 18 bulan. Pada uji kedua, kami mengikutsertakan anak-

anak yang tidak dapat melengkapi keseluruhan tes WPPSI-III atau WISC-IV ke

dalam kelompok yang memiliki nilai IQ yang lebih rendah dari 85.

6

Analisis Statistik

Kami memperhitungkan resiko relatif dan 95% interval kepercayaan atas

dasar proporsi anak dengan nilai IQ dari 85 atau lebih tinggi dan proporsi hasil

sekunder pada usia 6 atau 7 tahun pada kelompok hipotermia, perbandingan

dengan kelompok kontrol. Kami menetapkan sebuah uji interaksi antara

pengobatan dan ketidaknormalan pada amplitudo terintegrasi EEG, yang

menyediakan indeks keparahan asfiksia, dan meneliti efek dari pendidikan ibu

(diklasifikasikan menurut apakah ibu sudah lulus dari sekolah tinggi) pada hasil

primer.

Sebagai hasil distribusi normal berkelanjutan, disajikan rerata saat ini dan

standar deviasi untuk setiap kelompok dan rerata perbedaan antara kedua

kelompok ditambah 95% interval kepercayaan. Untuk distribusi non-Gaussian,

kami memberikan skala median dan interkuartil untuk setiap kelompok.

Dua sisi nilai P kurang dari 0,05 dipertimbangkan untuk mengindikasikan

adanya perbedaan statistik. Tidak ada penyesuaian yang dibuat untuk berbagai

pengujian terhadap pengukuran hasil sekunder.

HASIL

Data hasil yang tersedia untuk 280 orang anak (184 bertahan hidup dan 96

anak meninggal sebelum penilaian pada usia 6-7 tahun). Anak-anak ini, 245

(88%) berasal dari Inggris, dan sisanya berasal dari negara lain. Tingkat

pendidikan orang tua dan status sosial ekonomi sama pada kedua kelompok

penelitian, dan karakteristik klinis sama pada awal penelitian (Tabel 1; dan Tabel

S1 serta S4 pada lampiran tambahan, tersedia di NEJM.org). Sebanyak 45 anak-

anak tidak berpartisipasi pada tindak lanjut tambahan dan tidak disertakan pada

analisis primer (Gambar. 1). Dibandingkan partisipan, non partisipan yang

memiliki suhu rektal lebih tinggi pada saat pemilihan acak secara signifikan lebih

kecil kemungkinannya untuk masuk penelitian dalam waktu 4 jam setelah lahir,

dan memiliki frekuensi yang lebih tinggi untuk terjadi kelainan berat pada

amplitudo terintegrasi EEG, meskipun dalam perbedaan terakhir tidak signifikan;

7

pada 18 bulan, non partisipan memiliki nilai lebih rendah pada Indeks

Perkembangan Mental.

Tabel 1. Demografi dan Karakteristik Klinis Anak pada Percobaan Awal.*

Karakteristik Hasil pada usia 6-7 tahun yang tersediaHasil pada usia 6-7 tahun yang tidak tersedia

Kelompok hipotermia(N = 145)

Kelompok kontrol(N = 135)

Semua anak-anak(N = 280)

Semua anak-anak(N = 45)

Jenis kelamin laki-laki – jumlah (%)

91 (63) 74 (55) 165 (59) 24 (53)

Usia kehamilan Median (IQR) - minggu Data yang hilang - jumlah

40.3 (39.3-41.3)

16

40.1 (39.0-41.1)

16

40.2 (39.0-41.1)

32

40.0 (37.7-41.1)

1Berat badan lahir Median (IQR) – g Data yang hilang - jumlah

3467 (3053-3883)

1

3351 (3060-3700)

1

3428 (3055-3790)

2

3142 (2740-3790)

0Usia<4 jam4-6 jam

45 (31)100 (69)

52 (39)83 (61)

97 (35)183 (65)

8 (18)37 (82)

Ibu demam selama persalinan – jumlah (%)

10/143 (7) 9/131 (7) 19/274 (7) 1/43 (2)

Komplikasi persalinan – jumlah (%)

102/143 (71) 98/133 (74) 200/276 (72) 34/45 (76)

Nilai apgar < 5 pada 10 menit – jumlah (%)

98/117 (84) 88/113 (78) 186/230 (81) 29/38 (76)

Kejang klinis – jumlah (%)

84/141 (60) 66/130 (51) 150/271 (55) 25/43 (58)

Suhu Rerata - CData yang hilang - jumlah

36.6+1.1

0

36.4+1.2

2

36.5+1.1

2

36.9+1.0

0Kelainan pada EEG – jumlah (%) Sedang Berat

62 (43)83 (57)

57 (42)78 (58)

119 (42)161 (58)

13 (29)32 (71)

*Nilai positif – negatif berarti + SD. Tidak terdapat perbedaan yang signifikan antara kelompok hipotermia dan kelompok kontrol antara data yang ditindaklanjuti yang tersedia. EEG menunjukkan amplitudo terintegrasi EEG dan IQR menunjukkan interquartile range.† P<0.05 untuk perbandingan dengan anak yang hasilnya tersedia pada usia 6-7 tahun.

8

Gambar 1. Pendaftaran dan Hasil

Hasil Utama

Dari 184 anak yang bertahan hidup dan berpartisipasi dalam evaluasi

lanjutan, 140 menjalani tes IQ dengan WPPSI-III atau WISC-IV. Sebanyak 41

anak lainnya (18 dalam kelompok hipotermia dan 23 dalam kelompok kontrol)

tidak dapat menyelesaikan tes, sebagian besar dikarenakan ketidakmampuan fisik

(37 anak) atau dikarenakan mereka tidak dapat bekerja sama. Dari 41 anak yang

tidak menjalani tes IQ skala penuh, 35 anak (15 dalam kelompok hipotermia dan

20 dalam kelompok kontrol) diklasifikasikan memiliki IQ lebih rendah dari nilai

85; 3 anak pada masing-masing kelompok memiliki nilai IQ 85 atau lebih tinggi

oleh penilai ahli. Untuk 3 anak lain, informasi yang tersedia hanya dari orang tua,

dan nilai IQ tidak dapat diklasifikasikan. Pada akhirnya, 277 dari 325 anak pada

populasi TOBY (85%) dimasukkan dalam analisis primer. Angka pada Indeks

9

325 anak dipilih secara acak

163 terpilih ke dalam kelompok hipotermia

162 terpilih ke dalam kelompok kontrol

18 tidak ditindaklanjuti

47 meninggal di usia 6 -7 tahun; 98 disertakan dalam

tindak lanjut di usia 6-7 tahun

9

27 tidak ditindaklanjuti

49 meninggal di usia 6 -7 tahun; 86 disertakan dalam

tindak lanjut di usia 6-7 tahun

9

3 tidak memiliki klasifikasi IQ145 disertakan dalam

analisis primer

132 disertakan dalam analisis primer

Perkembangan Mental pada usia 18 bulan ada untuk 39 anak yang tidak

ditindaklanjuti pada usia 6-7 tahun dan 316 anak yang disertakan dalam analisis

sensitivitas berdasar pada data sebelumnya untuk anak yang pengukuran IQ

sekarang hilang.

Frekuensi bertahan hidup dengan nilai IQ dari 85 atau lebih tinggi adalah

52% (75 dari 145 anak) pada kelompok anak dengan hipotermia sedangkan 39%

(52 dari 132 anak) pada kelompok kontrol (risiko relatif, 1.31; 95% CI, 1,01 - 1.

71; P=0. 04) (Tabel 2). Skoring anak yang membutuhkan perawatan dengan

hipotermia untuk mencegah seorang anak hampir meninggal dan ataupun

memiliki nilai IQ yang lebih rendah dari 85 adalah 8 (95% CI, 4-145). Tidak

terdapat interaksi signifikan antara perawaran dan tingkat ketidaknormalan pada

amplitudo-terintegrasi EEG (P=0. 97). Hasil dari analisis disesuaikan dengan

tingkat pendidikan ibu yang tidak berubah, sebagaimana hasil analisis sensitivitas

yang mencakup data dari non partisipan (risiko relatif, 1,31; 95% CI, 1,02-1,67)

dan analisis sensitivitas yang menyertakan anak yang tidak mampu melengkapi

pengujian IQ dan dikelompokkan ke kelompok dengan nilai IQ lebih rendah dari

85 (risiko relatif, 1,37; 95% CI, 1,04-1,80) (Tabel S5 melalui S8 dalam Lampiran

Tambahan).

Tabel 2. Hasil Utama dan Komponennya pada Anak Usia 6 – 7 tahun*Kelompok hipotermia(N = 163)

Kelompok kontrol

(N = 162)

Risiko Relatif(95% CI)

Nilai P

Bertahan hidup dengan skor IQ > 85 diantara seluruh anak yang dapat diuji – jumlah (%)

75/145 (52) 52/132 (39) 1.31 (1.01-1.71) 0.04

Kematian - jumlah (%)

47/163 (29) 49/162 (30) 0.95 (0.68-1.33) 0.81

Skor IQ > 85 diantara yang bertahan hidup - jumlah (%)

75/98 (77) 52/83 (63) 1.22 (1.00-1.49) 0.05

* Skor IQ tak dapat ditunjukkan oleh 18 anak dalam kelompok hipotermia dan 30 anak dalam kelompok kontrol. Tak ada interaksi signifikan antara perawatan dan hasil pada amplitudo-integrated EEG (resiko rasio, 0.99; 95% CI, 0.59 to 1.67; P = 0.97).

10

Hasil Lainnya

Tingkat kematian tidak berbeda secara signifikan antara kelompok

hipotermia (dimana 47 dari 163 anak [29%] meninggal) dengan kelompok kontrol

(yang mana 49 dari 162 anak [30%] meninggal) (Tabel 2). Sejumlah 86 dari 96

kematian (90%) terjadi sebelum pemeriksaan 18 bulan. Proporsi bertahan hidup

lebih tinggi pada kelompok hipotermia bila dibandingkan dalam kelompok

kontrol yang memiliki nilai IQ 85 atau lebih (77% vs 63%; risiko relatif, 1,22;

95% CI, 1,00-1,49; P = 0,05) (Tabel 2). Secara signifikan anak dalam kelompok

hipotermia lebih bertahan tanpa kelainan neurologis daripada kelompok kontrol

(65 dari 145 [45%] vs 37 dari 132 [28%]; resiko relatif, 1. 60; 95% CI, 1,15 untuk

2.22) (Tabel S9 dalam Lampiran Tambahan). Di antara yang bertahan, anak

dalam kelompok hipotermia secara signifikan mengurangi cerebral palsy (21% vs.

36%, P=0. 03), untuk cacat sedang ataupun cacat berat (22% vs. 37%, P=0.03)

dan secara signifikan memiliki nilai yang lebih baik untuk fungsi motorik kasar

dan kemampuan dasar (Tabel 3). Tingkat gangguan visual dan pendengaran tidak

berbeda secara signifikan antara kedua kelompok, serta lingkar kepala dan

pertumbuhan sama pada kedua kelompok (Tabel S10 pada Lampiran Tambahan).

Tabel 3. Penilaian pada Pediatri yang Bertahan Hidup

VariabelKelompok hipotermia

Kelompok kontrol

Risiko Relatif (95% CI)

Nilai P

Jumlah/jumlah keseluruhan (%)Tingkat disabilitas Tanpa disabilitas Disabilitas ringan Disabilitas sedang Disabilitas berat Disabilitas sedang atau berat

65/96 (68)10/96 (10)8/96 (8)

13/96 (14)21/96 (22)

37/83 (45)15/83 (18)11/83 (13)20/83 (24)31/83 (37)

1.52 (1.15-2.00)

0.59 (0.37-0.94)

0.002

0.03

Cerebral palsy† 21/98 (21) 31/86 (36) 0.59 (0.37-0.95) 0.03Nilai pada Klasifikasi Fungsi Motorik Kasar ‡ Tanpa kelainan Tingkat 1-2 Tingkat 3-5

76/98 (78)6/98 (6)

16/98 (16)

49/83 (59)13/83 (16)21/83 (25)

1.31 (1.07-1.62)

0.65 (0.36-1.15)

0.01

0.14Nilai pada Sistem Klasifikasi Kemampuan Dasar§ Tanpa kelainan Tingkat 1-2 Tingkat 3-5

75/98 (77)4/98 (4)

19/98 (19)

51/83 (61)8/83 (10)24/83 (29)

1.25 (1.02-1.53)

0.67 (0.40-1.13)

0.04

0.16Gangguan penglihatan yang tidak dikoreksi dengan kacamata

7/98 (7) 10/82 (12) 0.59 (0.23-1.47) 0.31

Kebutaan 1/98 (1) 1/82 (1) 0.84 (0.05-13.17) 1.00Gangguan Pendengaran 4/98 (4) 8/83 (10) 0.42 (0.13-1.36) 0.15* Dua anak pada kelompok hipotermia tak dapat diklasifikasikan. P = 0.002 for trend.

11

† Dua anak dalam kelompok hipotermia dan dua anak dalam kelompok kontrol tak dapat diklasifikasikan dan tidak ditemukan memiliki cerebral palsy

Sekitar 30% anak tidak melengkapi tes psikometri. Di antara anak yang

melengkapi tes tersebut, tidak terdapat perbedaan yang signifikan antara

kelompok dengan skor IQ yang diukur pada skala kontinyu dan skor lainnya,

dengan pengecualian dari 1 dari 11 skor yang dibandingkan (perhatian dan fungsi

eksekutif, P=0. 03) (Tabel 4). Serta tidak terdapat perbedaan yang signifikan

antara rerata nilai kedua kelompok dalam indeks status kesehatan yang berasal

dari penilaian pengasuhan (HUI2 dan HUI3) atau dari angka pengasuhan

kemampuan anak dan kesulitan serta skor ADHD (Tabel S9, S10, dan S11 dan

pada Lampiran Tambahan).

Perbedaan rerata pada pencapaian nilai akademik condong kepada

kelompok hipotermia, akan tetapi tidak begitu signifikan. Proporsi anak kelompok

hipotermia yang membutuhkan pendidikan khusus lebih rendah daripada pada

kelompok kontrol (8,2% vs 26,9%; resiko relatif, 0,30; 95% CI, 0,12-0,79; P =

0,01) (Tabel S12 dalam Lampiran Tambahan).

12

Tabel 4. Penilaian Psikometrik diantara yang Bertahan Hidup*Kelompok Hipotermia

(N = 98)

Kelompok Kontrol(N = 86)

Selisih Nilai Rerata

Nilai P

Intelegensi†Nilai IQ skala penuh Rerata Data yang hilang

103.6+14.418

98.5+18.925

5.1 (-0.4 – 10.6) 0.07

Nilai IQ verbal Rerata Data yang hilang

105.2+15.621

101.1+17.325

4.0 (-1.6 – 9.5) 0.16

Nilai performansi nonverbal Rerata Data yang hilang

101.1+15.019

96.7+19.022

4.4 (-1.2 – 10.1) 0.12

Kecepatan rata-rata pemrosesan Rerata Data yang hilang

98.7+12.425

95.3+18.731

3.4 (-2.0 – 8.9) 0.22

Nilai pada Pemeriksaan Perkembangan Neuropsikologis‡Perhatian dan Fungsi Eksekutif Rerata Data yang hilang

9.6+2.132

8.6+2.738

1.02 (0.12 – 1.92) 0.03

Ingatan dan pembelajaran Rerata Data yang hilang

10.0+2.222

9.4+2.833

0.58 (-0.28 – 1.44)0.18

Pengolahan sensorimotor Rerata Data yang hilang

8.1+2.627

7.1+2.738

0.97 (-0.05 – 1.91) 0.06

Pengolahan visuospasial Rerata Data yang hilang

10.4+3.123

9.6+3.534

0.82 (-0.35 – 2.0) 0.17

Nilai pada Working Test Battery untuk anak§Mengingat angka Rerata Data yang hilang

104.1+17.336

106.1+15.339

-2.0 (-8.3 – 4.3) 0.54

Block recall Rerata Data yang hilang

97.0+18.336

94.7+15.639

2.3 (-4.3 – 8.9) 0.49

Menghitung mundur Rerata Data yang hilang

96.1+15.438

95.3+15.241

0.7 (-5.3 – 6.7) 0.81

*Nilai positif-negatif menunjukkan + SD. Selisih nilai positif antar kelompok menunjukkan kelompok hipotermia, dan selisih negatif menunjukkan kelompok kontrol.†Intelegensi diukur dengan menggunakan Wechsler Preschool and Primary Scale of Intelligence III (WPPSI-III) atau Wechsler Intelligence Scale for Child IV (WISC-IV). Setiap skor pada WPPSI-III dan WISC-IV adalah standar untuk memiliki rata-rata 100, dengan nilai 115 dan 85 mewakili 1 SD dan di bawah rata-rata.‡Setiap skala pada Developmental Neuropsychological Assessment II (NEPSY-II) berkisar 1-19, dan nilai <5 setara dengan tingkat persentil di bawah 25, dimana hal tersebut di bawah tingkat kemampuan yang diharapkan untuk usia anak.§ Skor pada Working Memory Test Battery untuk anak distandarisasi dengan cara yang sama seperti penilaian pada WPPSI - III dan WISC - IV

DISKUSI

Anak dengan ensefalopati asfiksia yang dirawat dengan hipotermia

langsung setelah lahir secara signifikan lebih dapat bertahan hidup dengan nilai

IQ 85 atau lebih pada usia 6-7 tahun daripada anak yang tidak mendapat terapi

13

tersebut. Proporsi anak yang meninggal di kedua kelompok hampir sama, akan

tetapi proporsi yang bertahan hidup pada kelompok hipotermia memiliki nilai IQ

85 atau lebih, dan frekuensi cacat sedang sampai berat lebih rendah pada

kelompok ini bila dibandingkan dengan kelompok kontrol.

Informasi data kurang terhadap hasil jangka panjang setelah terapi

hipotermia pada kelahiran dengan asfiksia. Berdasar penelitian The Cool Cap,

yang mengevaluasi keberhasilan head cooling tertentu pada kuesioner kepada 62

orang tua dari 135 anak- anak (46%) pada usia 7 - 8 tahun, menunjukkan bahwa

hasil masa kecil terkait pada penilaian 18 bulan walaupun penelitian ini kurang

mampu untuk memeriksa efek dari hipotermia terhadap fungsi kognitif untuk usia

yang lebih tua.20 Pada Childhood Outcomes after Hypothermia untuk kelahiran

dengan ensefalopati, yang dipromotori oleh Eunice Kennedy Shriver National

Institute of Child Health and Human Development (NICHD), terdapat

penindaklanjutan yang tinggi dengan rata-rata usia 6 - 7 tahun, dengan anak

dalam kelompok hipotermia memiliki angka kematian yang lebih rendah bila

dibandingkan dengan kelompok kontrol. Bagaimanapun, hasil penelitian tidak

membuktikan hal yang signifikan dalam menilai ketidakmampuan atau hasil

kognitif, hal ini dimungkinkan karena kurangnya statistik.5 Dalam penelitian

kami, dimana digunakan tes psikometrik yang sama dengan kasus NICHD akan

tetapi berbeda pada titik cutoff untuk nilai IQ di hasil utama, ditemukan

penurunan yang signifikan pada tingkat defisiensi kognitif sedang sampai berat

pada kelompok hipotermia, dibandingkan dengan kelompok kontrol, tetapi

didapatkan angka kematian yang sama pada kedua kelompok.

Penelitian kami dibatasi oleh kekurangan data primer untuk 15% populasi

uji TOBY (11% dari hipotermia kelompok dan 18% dari kelompok kontrol).

Dalam mengantisipasi kegagalan, kami menetapkan sebelumnya analisis

sensitivitas di mana kami merevisi skor Indeks Perkembangan Mental pada usia

18 bulan untuk skor IQ untuk menguji kehandalan hasil. Korelasi yang tinggi

untuk hasil neurologis antara pengujian sebelumnya dan tindak lanjut bahwa kami

mengobservasi anak- anak melalui dua pengujian dan sebagaimana korelasi dalam

temuan penelitian CoolCap dan NICHD, memberikan dukungan untuk

14

pendekatan kami dan membuat perjanjian sebagai hasil primer dan analisis

sensitivitas menambah kepercayaan diri dalam pengambilan keputusan.

Beberapa anak tidak dapat melengkapi tes WPPSI-III atau WISC-IV

secara utuh, yang pada umumnya dikarenakan keterbatasan fisik. Penilai yang

tidak menyadari pengklasifikasian kelompok atas nilai IQ di bawah 85 atau IQ 85

atau lebih, yang memperbolehkan mereka untuk disertakan dalam analisis primer.

Hampir seluruh anak ini (semua kecuali enam) diklasifikasikan memiliki nilai IQ

yang lebih rendah dari 85. Hasil analisis primer tidak berubah saat seluruh anak

tanpa hasil dalam tes IQ menyeluruh diklasifikasikan sebagai seseorang yang

memiliki IQ kurang dari 85.

Tidak ditemukan hal yang signifikan antara perbedaan kedua kelompok

untuk berbagai penilaian sekunder, termasuk 10 dari 11 tes psikometrik. Penilaian

yang memprioritaskan IQ sebagai hasil primer berarti dalam sejumlah tes lainnya

dibatasi jika penilai bermaksud bahwa anak tersebut tidak dapat menunjukkan

performansi yang memadai. Dengan demikian, penelitian kami tidak cukup kuat

untuk banyak perbandingan ini. Sebagian besar poin cenderung kepada kelompok

hipotermia meskipun masih berbeda secara sederhana.

Kesimpulannya, penelitian kami memberikan bukti hipotermia sedang

setelah asfiksia perinatal bermanfaat untuk bertahan hidup hingga pertengahan

masa kanak-kanak.

Didukung oleh Inggris Raya Medical Research Council dan Institut

Nasional Penelitian Kesehatan Biomedis Pusat Penelitian di Imperial College

London, Universitas Oxford, dan King' s College London. Pengungkapan bentuk

yang disediakan oleh penulis yang tersedia dengan teks penuh artikel ini di

NEJM. org. Kami berterima kasih Dr. Maggie Redshaw untuk bantuannya

diklasifikasi anak-anak dengan penilaian yang hilang. Daftar lengkap pernyataan

terima kasih disediakan di Lampiran Tambahan.

15

Daftar Pustaka1. Jacobs SE, Berg M, Hunt R, Tarnow-Mordi WO, Inder TE, Davis PG.

Cooling for newborns with hypoxic ischaemic en-cephalopathy. Cochrane Database Syst Rev 2013;1:CD003311.

2. Rutherford M, Ramenghi LA, Edwards AD, et al. Assessment of brain tissue injury after moderate hypothermia in neonates with hypoxic-ischaemic Ensalopati: a nested substudy of a randomised con-trolled trial. Lancet Neurol 2010;9:39-45.

3. Barnett AL, Guzzetta A, Mercuri E, et al. Can the Griffiths scales predict neuromotor and perceptual-motor impairment in term infants with neonatal Ensalopati? Arch Dis Child 2004;89:637-43.

4. Schmidt B, Anderson PJ, Doyle LW, et al. Survival without disability to age 5 years after neonatal caffeine therapy for apnea of prematurity. JAMA 2012;307:275-82.

5. Shankaran S, Pappas A, McDonald SA, et al. Childhood outcomes after hypother-mia for neonatal Ensalopati. N Engl J Med 2012;366:2085-92. [Erratum, N Engl J Med 2012;367:1073.]

6. Azzopardi DV, Strohm B, Edwards AD, et al. Moderate hypothermia to treat perinatal asphyxial Ensalopati. N Engl J Med 2009;361:1349-58.

7. Touwen BCL. Examination of the child with minor neurological dysfunction. 2nd ed. London: SIMP/Heinemann, 1979.

8. Cans C. Surveillance of cerebral palsy in Europe: a collaboration of cerebral palsy surveys and registers. Dev Med Child Neurol 2000;42:816-24.

9. Eliasson AC, Krumlinde-Sundholm L, Rösblad B, et al. The Manual Ability Clas-sification System (MACS) for anak with cerebral palsy: scale development and evi-dence of validity and reliability. Dev Med Child Neurol 2006;48:549-54.

10. Rosenbaum PL, Palisano RJ, Bartlett DJ, Galuppi BE, Russell DJ. Development of the Gross Motor Function Classifica-tion System for cerebral palsy. Dev Med Child Neurol 2008;50:249-53.

11. Wechsler D. Wechsler Pre-school and Primary Scale of Intelligence — third UK edition (WPPSI-III UK). London: Harcourt, 2004.

12. Korkman M, Kirk U, Kemp S. NEPSY-II: a developmental neuropsychological assess-ment. 2nd ed. San Antonio, TX: Psychologi-cal Corporation, 2007.

13. de Haan M, Mishkin M, Baldeweg T, Vargha-Khadem F. Human memory devel-opment and its dysfunction after early hippocampal injury. Trends Neurosci 2006; 29:374-81.

14. Marlow N, Rose AS, Rands CE, Draper ES. Neuropsychological and educational problems at school age associated with neonatal Ensalopati. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2005;90:F380-F387.

15. Pickering SJ, Gathercole SE. Working Memory Test Battery untuk Anak. San An-tonio, TX: Psychological Corporation, 2001.

16

16. Reid R, DuPaul GJ, Power TJ, et al. As-sessing culturally different students for attention deficit hyperactivity disorder using behavior rating scales. J Abnorm Child Psychol 1998;26:187-98.

17. Drummond M. Introducing economic and quality of life measurements into clinical studies. Ann Med 2001;33:344-9.

18. Horsman J, Furlong W, Feeny D, Tor-rance G. The Health Utilities Index (HUI): concepts, measurement properties and ap-plications. Health Qual Life Outcomes 2003;1:54.

19. Wolke D, Rizzo P, Woods S. Persistent infant crying and hyperactivity problems in middle childhood. Pediatrics 2002;109: 1054-60.

20. Guillet R, Edwards AD, Thoresen M, et al. Seven- to eight-year follow-up of the CoolCap trial of head cooling for neonatal Ensalopati. Pediatr Res 2012;71:205-9.

Copyright © 2014 Massachusetts Medical Society

17