i

ii

DR. Dr. Andi Makbul Aman, SpPD, K-EMD, FINASIM

HIPOGLIKEMIA

DALAM PRAKTIK SEHARI-HARI

iii

HIPOGLIKEMIA

DALAM PRAKTIK SEHARI-HARI

Penulis :

Andi Makbul Aman Mansyur

ISBN : 978-602-61363-4-3

Diterbitkan Oleh :

Departemen Ilmu Penyakit Dalam

Fakultas Kedokteran

Universitas Hasanuddin

2018

Hak Cipta Dilindungi Undang-Undang :

Dilarang memperbanyak, mencetak dan menerbitkan sebagian atau seluruh isi

buku ini dengan cara dan bentuk apapun tanpa seizin penulis dan penerbit

iv

Pengantar dari Penulis

Hipoglikemia merupakan kondisi klinis yang ditandai oleh penurunan kadar

glukosa darah melewati ambang batas yang bisa ditoleransi oleh tubuh.

Hipoglikemia sering dijumpai dalam praktek sehari-hari, baik pada pasien rawat

jalan maupun pasien rawat inap di rumah sakit. Bila tidak terdeteksi dan tidak

mendapat terapi dengan cepat akan menimbulkan konsekwensi dan komplikasi

yang serius. Kualitas hidup pasien hipoglikemia terutama yang berulang akan

menurun, menyebabkan kerusakan otak ringan hingga permanen bahkan

dapat menjadi pemicu terjadinya penyakit jantung koroner dan kematian secara

mendadak.

Tujuan penulisan buku ini adalah untuk memberikan informasi lengkap tentang

definisi, prevalensi, jenis dan klasifikasi serta dampak dari hipoglikemia, baik

untuk pasien diabetes melitus maupun untuk pasien non-diabetes. Dipaparkan

pula tentang tatacara diagnosis dan terapi dari hipoglikemia.

Penulis menyampaikan terima kasih kepada semua pihak yang telah

membantu mulai saat merancang hingga tahap penulisan buku ini selesai.

Ucapan terima kasih terutama penulis haturkan kepada Bapak Prof. Dr. dr.

Ahmad Rudijanto, SpPD, K-EMD, FINASIM selaku ketua umum PB. PERKENI

periode tahun 2012-2015 dan 2015-2018 atas dukungan serta kesediannya

untuk memberikan kata sambutan pada buku ini. Demikian pula kepada Bapak

Prof. Dr.dr. H. Syakib Bakri, SpPD, K-GH, FINASIM yang senantiasa

memberikan gagasan, semangat, bantuan literatur serta saran dan koreksi

sehingga buku ini berhasil diterbitkan.

v

Buku ini masih jauh dari kesempurnaan, namun diharapkan akan menjadi salah

satu bahan referensi dan acuan bagi para mahasiswa fakultas kedokteran,

peneliti, dokter umum dan dokter spesialis serta praktisi kesehatan lainnya

sehingga turut berkonstribusi dalam upaya meningkatkan kualitas pelayanan

kesehatan masyarakat.

Makassar, Februari 2018

Penulis,

A. Makbul Aman Mansyur

vi

KATA SAMBUTAN

Ketua Umum Pengurus Besar Perkumpulan Endokrinologi

Indonesia (PB.PERKENI) Periode 2012-2015 dan 2015-2018

Hipoglikemia merupakan suatu kondisi klinik yang dapat bersifat emergensi

dan memerlukan penanganan yang cepat dan tepat sehingga dampak dari

hipoglikemia itu dapat diminimalisir. Hipoglikemia yang tidak tertangani dengan

baik akan menimbulkan dampak yang tidak diinginkan seperti: penurunan

kualitas hidup, gangguan fungsi kognitif, penurunan kesadaran, bahakan dapat

menjadi pemicu penyakit kardiovaskuler yang dapat menjadi penyebab

kematian.

Hipoglikemia sering ditemukan dalam praktek sehari-hari, terutama dialami

oleh pasien diabetes mellitus (DM) yang mendapat terapi obat anti diabetes,

khusunya insulin atau obat oral yang meningkatkan pelepasan insulin dari sel-

beta (sulfonylurea atau glinid). Kekhawatiran terhadap risiko hipoglikemia

merupakan hambatan utama bagi para klinisi dan pasien dalam upaya

pencapaian target glikemik yang diinginkan pada pasien DM.

Hipoglikemia juga dapat dialami oleh pasien non-diabetes, terutama pada

beberapa kelainan endokrin dan juga pada kondisi klinis tertentu. Hipoglikemia

bahkan dapat dialami oleh individu dengan kondisi kesehatannya normal.

Dalam buku ini dijelaskan dengan cukup lengkap tentang kondisi hipoglikemia,

mulai dari homeostasis glukosa darah yang normal, prevalensi, jenis,

penyebab, patogenesis, komplikasi serta pentalaksanaannya.

vii

Atas nama PB. PERKENI perkenankan saya mengucapkan selamat dan terima

kasih kepada semua pihak yang telah berhasil menyusun buku tersebut.

Semoga buku ini dapat menjadi bahan referensi bagi pembacanya dan

bermanfaat untuk peningkatan kualitas pelayanan kesehatan, khususnya

dalam bidang endokrin dan metabolisme.

Jakarta, 10 Februari 2018

PB PERKENI

Prof. Dr. dr. Achmad Rudijanto SpPD-KEMD

Ketua Umum

viii

DAFTAR ISI

HALAMAN JUDUL ....................................................................... i

PENGANTAR PENULIS .............................................................. iii

KATA SAMBUTAN KETUA PB. PERKENI ................................... v

DAFTAR ISI ................................................................................. vii

DAFTAR TABEL .......................................................................... xi

DAFTAR GAMBAR ...................................................................... xiii

BAB I

Pendahuluan

BAB II

Homeostasis Glukosa Darah

A Pankreas sebagai regulator utama metaboliksme glukosa...... 3

B Intraksi pancreas dengan berbagai organ lain dalam

pengaturan kadar glukosa darah ............................................. 9

C Respon tubuh bila terjadi hipoglikemia ................................... 13

Daftar Pustaka ............................................................................. 16

BAB III

Definisi, Etiopatogensis, Kriteria Diagnostik dan Klasifikasi

Hipoglikemia ..............................................................................

A Definisi.................................................................................... 20

B Gejala dan keluhan hipoglikemia ........................................... 22

C Akibat hipoglikemia ................................................................ 24

ix

D Mekanisme pertahanan tubuh terhadap hipoglikemia ............. 27

E Perubahan hemodinamik pada hipoglikemia ........................... 29

F Klasifikasi hipoglikemia ........................................................... 31

Daftar Pustaka ............................................................................. 35

BAB IV

Hipoglikemia pada Pasien Diabetes Melitus

A Hipoglikemia pada pasien DM tipe 1 ....................................... 44

B Hipoglikemia pada pasien DM tipe 2 ....................................... 48

C Terapi hipoglikemia pada pasien diabetes melitus .................. 54

D Variasi hipoglikemia pada pasien diabetes melitus ................ 57

Daftar Pustaka ............................................................................. 70

BAB V

Hipoglikemia pada Pasien Non-Diabetes

A Hipoglikemia reaktif ............................................................... 80

B Hipoglikemia puasa ............................................................... 81

C Penyakit dan kelainan yang berkaitan dengan kejadian

hipoglikemia pada pasien non-diabetes ................................. 82

D Diagnosis hipoglikemia pada pasien non-diabetes ................. 99

Daftar Pustaka ............................................................................. 101

x

BAB VI

Hipoglikemia Imbas Obat

A Hipoglikemia imbas obat anti diabetes ................................... 107

B Hipoglikemia imbas obat non-diabetes .................................. 118

Daftar Pustaka ............................................................................. 132

BAB VII

Hipoglikemia pada Pasien yang dirawat di Rumah Sakit

A Hipoglikemia pada pasien non-diabetes yang dirawat

dirumah sakit.......................................................................... 140

B Hipoglikemia pada pasien diabetes yang dirawat dirumah

sakit ....................................................................................... 143

C Pencegahan hipoglikemia pada pasien yang dirawat dirumah

sakit ...................................................................................... 147

D Target glikemik pada pasien yang dirawat inap di rumah sakit 148

E Hipoglikemia pada pasien yang dirawat di ruang perawatan

umum ..................................................................................... 149

F Terapi hipoglikemia pada pasien yang dirawat inap di ruang

perawatan umum ................................................................... 151

G Hipoglikemia pada pasien yang dirawat di ruang perawatan

Intensif ................................................................................... 154

H Target glikemik pada pasien yang dirawat diruang perawatan

Intensif ................................................................................... 155

Daftar Pustaka ............................................................................. 157

xi

BAB VIII

Hipoglikemia dan Penyakit Kardiovaskuler

A Dampak Kardiovaskuler pada Hipoglikemia ........................... 170

Daftar Pustaka ............................................................................. 177

xii

DAFTAR TABEL

Tabel 2.1. Hormon yang berperan pada mekanisme counter

of regulatory respons (CRR) ................................... 15

Tabel 3.1 Penyebab hipoglikemia .......................................... 21

Tabel 3.2. The Wipple’s triad ................................................... 22

Tabel 3.3 Gejala dan tanda hipoglikemia pada orang dewasa 24

Tabel 3.4 Perubahan hemodinamik dan aliran darah regional

pada hipoglikemia .................................................. 30

Tabel 3.5 Klasifikasi hipoglikemia berdasarkan manifestasi

klinik, kadar glukosa darah dan kemampuan untuk

menolong diri sendiri .............................................. 33

Tabel 4.1 Penyebab terjadinya hipoglikemia pada pasien

diabetes melitus ..................................................... 41

Tabel 4.2 Klasifikasi hipoglikemia pada pasien diabetes

melitus menurut ADA workgroup 2013 ................... 43

Tabel 4.3 Angka kejadian hipoglikemia pada penelitian

ACCORD ADVANCE dan VADT ............................ 50

Tabel 4.4 Faktor-faktor yang dapat memicu terjadinya

hipoglikemia pada pasien DM tipe 2 ....................... 53

Tabel 5.1 Hipoglikemia pada pasien non-diabetes ................. 79

Tabel 5.2 Faktor risiko dan mekanisme terjadinya hipoglikemia

akibat pemberian obat ............................................ 91

Tabel 6.1 Jenis dan farmakokinetik insulin injeksi .................. 117

Tabel 7.1 Faktor-faktor berkonstribusi terhadap kejadian

hipoglikemia di rumah sakit .................................... 146

xiii

Tabel 7.2 Pencegahan hipoglikemia pada pasien yang dirawat

inap di rumah sakit ................................................. 148

Tabel 7.3 Target glikemik pada pasien yang dirawat inap

dirumah sakit ......................................................... 149

Tabel 8.1 Efek hipoglikemia terhadap vaskuler ..................... 166

xiv

DAFTAR GAMBAR

Gambar 2.1. Skema peranan insulin dan glukagon dalam proses

pengaturan kadar glukosa darah yang normal ........ 6

Gambar 2.2. Interaksi antara pankreas dengan saluran cerna, hati,

otak, jaringan lemak dan otot dalam pengaturan kadar

glukosa darah. ........................................................ 12

Gambar 3.1. Kelainan multi organ pada keadaan hipoglikemia ... 26

Gambar 3.2. Ambang kadar glukosa darah untuk aktivasi CRR,

gejala neurogenik dan neuroglikopenik .................. 29

Gambar 4.1. Konsep terjadinya hypoglycemic-associated

autonomic failure (HAAF) pada pasien DM tipe 1 .. 47

Gambar 5.1. Patomekanisme hipoglikemia pada berbagai keadaan 82

Gambar 5.2. Pendekatan diagnostik pada pasien hipoglikemia

non-diabetes.......................................................... 100

Gambar 6.1. Obat-obat anti diabetes ......................................... 108

Gambar 7.1. Algoritme terapi hipoglikemia pada pasien yang

dirawat di rumah sakit ........................................... 153

Gambar 7.2. Target glikemik berdasarkan kadar HbA1C pada

saat pasien dirawat ruang intensif ......................... 156

Gambar 8.1. Efek kardiovaskuler dari hipoglikemia .................... 165

Gambar 8.2 Hubungan yang kompleks antara hipoglikemia dengan

penyakit kardiovaskuler .......................................... 168

Gambar 8.3 Mekanisme sudden cardiac death pasien hipoglikemi

yang diinduksi oleh insulin ..................................... 176

xv

1

Hipoglikemia merupakan suatu kondisi klinik yang bersifat emergensi dengan

gejala dan keluhan yang tidak spesifik. Bila tidak mendapat penanganan

dengan cepat akan menimbulkan konsekwensi klinis yang berat, bahkan dapat

menyebabkan kematian.

Kejadian hipoglikemia sering ditemukan dalam praktek sehari-hari, dapat

terjadi pada pasien rawat jalan maupun pada pasien yang sedang menjalani

rawat inap di rumah sakit. Terutama dialami oleh pasien diabetes melitus yang

mendapat terapi obat anti diabetes seperti insulin dan sulfonilurea.

Hipoglikemia juga dapat ditemukan pada pasien non-diabetes yang mempunyai

penyakit dasar tertentu atau mendapat terapi obat yang bukan tergolong obat

anti diabetes namun dapat mempengaruhi regulasi glukosa darah normal.

Hipoglikemia bahkan dapat dialami oleh pasien yang dalam kondisi kesehatan

normal.

Hipoglikemia yang terjadi pada pasien diabetes disebut iatrogenic

hypoglycemia, sedangkan hipoglikemia yang terjadi pada pasien non-diabetes

disebut hipoglikemia spontan.

Hipoglikemia akan berdampak negatif dalam kehidupan sehari-hari individu

yang mengalaminya. Hipoglikemia dihubungkan dengan penurunan kualitas

hidup dan akan berdampak dalam kehidupan sosial ekonomi penderitanya.

Hipoglikemia merupakan suatu keadaan darurat yang dapat membahayakan

pasiennya maupun lingkungan sekitarnya.

Risiko untuk terjatuh tinggi, kehilangan daya konsentrasi dan sering

menimbulkan kecelakaan pada waktu pasien mengemudikan kendaraan

bermotor ataupun saat pasien mengoperasikan mesin.

2

Apabila hipoglikemia tidak teratasi dengan cepat maka gejala dan keluhan

akan berlangsung progresif, mulai gejala yang ringan dan tidak khas seperti

penglihatan kabur, penurunan konsentrasi, perasaan lemas, pusing dan sakit

kepala, berkeringat sampai terjadinya kejang-kejang, penurunan kesadaran,

strok, penyakit kardiovaskuler dan bahkan kematian.

Suplai glukosa ke otak yang mengalami penurunan secara mendadak, akan

menyebabkan penurunan fungsi kognitif, kegagalan fungsi otak, dan

penurunan kesadaran. Hipoglikemia berat yang terjadi pada pasien usia lanjut

akan menyebabkan peningkatan risiko dimensia dan ataksia cerebellum.

Aktivasi sistim simpato-adrenal yang terjadi pada saat hipoglikemia akan

merangsang sekresi epinefrin yang dapat memicu perubahan hemodinamik

dan peningkatan beban jantung dengan akibat terjadinya iskemia dan

gangguan perfusi jantung. Epinefrin juga dihubungkan dengan terjadinya

gangguan irama jantung berupa pemanjangan interval QT yang dapat

menyebabkan tahikardia, fibrilasi dan kematian kardiovaskuler secara

mendadak.

Secara lengkap dalam buku ini akan dibahas tentang regulasi glukosa darah

secara normal dan hipoglikemia dari berbagai aspek, konsekwensi klinis dan

upaya pencegahan serta penanganan pasien hipoglikemia baik yang terjadi

pada pasien rawat jalan maupun pada pasien yang menjalani rawat inap di

rumah sakit.

3

Dalam keadaan normal regulasi glukosa darah diatur oleh dua hormon utama

yang terdapat dalam tubuh yaitu insulin yang dihasilkan oleh sel beta pankreas

dan glukagon yang diproduksi oleh sel alfa pankreas. Pengaturan glukosa

darah oleh kedua hormon tersebut ditentukan oleh banyak organ tubuh yang

membentuk berbagai axis yang bekerja saling mempengaruhi satu sama lain.

Bila kadar glukosa darah mengalami penurunan melewati kadar fisiologis,

maka tubuh akan segera mengaktifkan mekanisme pertahanan tubuh yang

disebut counter of regulatory respons (CRR) sebagai upaya mengembalikan

kadar glukosa darah menjadi normal kembali.

Respon CRR dimulai dengan penurunan sekresi insulin dan diikuti oleh

peningkatan sekresi glukagon. Bila respon awal gagal dan kadar glukosa darah

tetap mengalami penurunan, maka hormon-hormon anti insulin segera

disekresikan terutama katekolamin (epinefrin dan nor-epinefrin) dan diikuti oleh

pengeluaran hormon kortisol dan growth hormone.

A. Pankreas sebagai regulator utama metabolisme glukosa

Glukosa adalah sumber energi utama tubuh, oleh karena itu dalam

menjalankan fungsi fisiologis dari organ-organ tubuh, maka tubuh harus

mempertahankan kadar glukosa darah dalam batas-batas normal. Glukosa

darah berasal dari karbohidrat yang dimakan dan produksi glukosa

endogen. Jenis-jenis makanan yang mengandung banyak karbohidrat

diantaranya: nasi, kentang, roti, tepung, susu, cokelat, buah-buahan dan

berbagai jenis makanan manis lainnya.

4

Pengaturan kadar glukosa darah akan melibatkan berbagai hormon dan

neuropeptida yang pada umumnya dihasilkan oleh otak, pankreas, saluran

cerna dan juga jaringan lemak serta otot (1). Organ utama yang mengatur

regulasi glukosa darah adalah pankreas yang terletak dibelakang lambung

pada bagian kiri atas dari kavum abdominalis. Pankreas mempunyai fungsi

eksokrin dan endokrin. Fungsi eksokrin pankreas dilakukan oleh sel acinar

yang melepaskan ensim-ensim pencernaan seperti amilase, lipase dan

tripsinogen kedalam duktus pankreatikus dan selanjutnya ke duodenum (2).

Sedangkan fungsi endokrin dilakukan oleh pulau–pulau Langerhans, suatu

struktur yang berbentuk pulau-pulau kecil dan terletak didalam sel-sel

eksokrin dan jumlahnya hanya sekitar 1-2% dari volume total pankreas

dengan melepaskan hormon-hormon secara langsung ke dalam darah.

Terdapat lima jenis hormon yang dihasilkan oleh pankreas yaitu: sel α yang

mengsekresikan glukagon, sel β menghasilkan insulin dan C-peptida, sel γ

menghasilkan polipeptida, sel δ menghasilkan somatostatin dan hormon

ghrelin dihasilkan oleh sel ε (3,4).

Diantara hormon-hormon yang dihasilkan oleh pankreas, maka insulin dan

glukagon merupakan regulator utama yang mengatur dan mempertahankan

kadar glukosa darah dalam batas-batas normal yaitu sekitar 4-6 mmol/dl

atau sekitar 72-108 mg/dl. Kedua hormon ini bekerja saling berlawanan.

Insulin berfungsi menurunkan kadar glukosa darah sebaliknya glukagon

akan meningkatkan kadar glukosa darah . Insulin suatu hormon anabolik,

menekan produksi glukosa hati, meningkatkan ambilan (uptake) glukosa

pada otot dan jaringan lemak serta meningkatkan pembentukan protein

dan lemak, sedangkan glukagon adalah hormon katabolik dan

5

berfungsi untuk meningkatkan produksi glukosa pada hati (1,5). (Gambar

2.1)

Fungsi utama dari kedua hormon tersebut adalah: (5)

1. Glikogenolisis. Adalah proses sintesis dan pemecahan glikogen.

Glikogen, suatu cadangan karbohidrat tubuh siap pakai. Glikogen

umumnya terdapat pada hati dan jaringan otot. Proses pemecahan

glikogen dihati akan dapat memenuhi kebutuhan glukosa seluruh

jaringan tubuh, sebaliknya proses pemecahan glikogen di otot akan

menyebabkan pembentukan asam laktat.

2. Glukoneogenesis. Adalah proses pembentukan glukosa pada hati.

Prekusor dari proses glukoneogenesis tersebut adalah gliserol, asam

laktat dan asam amino (terutama alanin). Glukoneogenesis juga dapat

terjadi pada organ ginjal, namun glukoneogenesis yang terjadi pada

ginjal tersebut tidak memegang peranan penting pada kondisi fisiologis.

3. Glikolisis. Adalah proses uptake (ambilan) dan metabolisme glukosa oleh

otot dan jaringan lemak.

Efek metabolik dari insulin dan glukagon inilah yang dapat menjelaskan kenapa

kadar glukosa darah seseorang tetap stabil dalam kisaran yang normal dan

tidak terjadi hipoglikemia walaupun orang itu dalam keadaan puasa serta tidak

terjadi lonjakan glukosa darah (hiperglikemia) setelah makan.

6

Oleh karena selmenggunakan glukosamaka kadar glukosadlm darah akan turun.

Glukosa darah ygrendah akanmerangsang pankreasmegeluarkan glukagon

Insulin merangsangambilan glukosakedalam sel dandisimpan dlm bentukglycogen dihati & otot . Insulin juga merangsangconversikelebihan glukosa kejaringan lemak sebagaicadangan energi.

Kadar glukosa darah ygtinggi akanmerangsang pankreasmengeluarkan insulin .

Usus

Bila seseorang makan, Kadar glukosa darahakan meningkat.

Pankreas

Hati

Sel lemak

Glucagon

Pembuluh Darah

Glukagon kemudianmerangsang hatimerubah glikogenmenjadi glukosa dandikeluarkan ke dalampembuluh darah.

Glukosa darah akanmeningkat .

Insulin

otot

2 2

3 3

3

4 4

55

6 6

7

7

11

Pengaturan Glukosa Darah

Glukosa

Insulin

Glukagon

Glikogen

Gambar 2.1. Skema peranan insulin dan glukagon dalam proses

pengaturan kadar glukosa darah yang normal.

Dalam keadaan puasa/tidak makan, maka kadar insulin akan menurun dan

kadar glukagon akan mengalami peningkatan, akibatnya akan terjadi

penurunan ambilan glukosa pada jaringan perifer (otot dan jaringan lemak)

dan peningkatan glikogenolisis di jaringan perifer serta peningkatan produksi

glukosa di hati. Pemenuhan kebutuhan glukosa darah yang normal akan

dilakukan melalui proses glikogenolisis dan glukoneogenesis sehingga

kebutuhan energi tidak diperoleh dari asupan glukosa dari luar tubuh, namun

7

melalui produksi glukosa endogen. Bila seseorang berpuasa dalam waktu

singkat (misalnya puasa semalaman), maka untuk menjaga agar kadar glukosa

darah tetap berada pada kisaran nilai normal dibutuhkan produksi glukosa

endogen sebesar 5-6 gram/jam yang diperoleh melalui proses glikogenolisis

sebesar 60-80% dan 20-40% sisanya diperoleh melalui proses

glukoneogenesis. Bila seseorang berpuasa dalam jangka waktu yang lama,

maka jumlah glikogen tubuh akan mengalami penurunan dan kebutuhan

produksi glukosa endogen sebagian besar akan diperoleh melalui proses

glukoneogenesis di hati. Dalam keadaan puasa yang ekstrim dan

berkepanjangan proses, glukoneogenesis pada ginjal dapat membantu

pemenuhan produksi glukosa endogen hingga 45% (5).

Dengan demikian proses glikogenolisis akan berperan dalam pemenuhan

kebutuhan energi untuk jangka waktu singkat (emergency), sedangkan proses

glukoneogenesis akan berperan untuk pemenuhan kebutuhan energi dalam

keadaan puasa yang berkepanjangan.

Bila seseorang makan, maka akan terjadi peningkatan kadar glukosa dalam

darah yang selanjutnya akan merangsang peningkatan sekresi insulin dan

menekan produksi glukagon pankreas. Perubahan keseimbangan hormon

insulin dan glukagon yang terjadi setelah makan ini akan menyebabkan

terjadinya peningkatan ambilan glukosa pada jaringan perifer, penurunan

produksi glukosa endogen dan peningkatan cadangan glikogen. Bila jumlah

makanan yang dikonsumsi berlebih, maka kelebihan tersebut akan disimpan

dalam bentuk glikogen, protein dan jaringan lemak sebagai cadangan energi

(5).

8

Disamping insulin dan glukagon yang berperan sebagai regulator utama

dalam hoemostasis glukosa darah pada saat puasa dan saat makan, juga

terdapat beberapa hormon lain yang juga disekresikan guna membantu

pengaturan kadar glukosa darah tersebut.

Hormon-hormon seperti Gastic Inhibitory Peptide (GIP), Glucagon-Like

Peptide 1 (GLP-1) dan Ghrelin serta Cholecystokinin Peptide Y akan

disekresikan untuk merespon beban glukosa yang dimakan (6,7).

Saat ini hormon-hormon tersebut sudah mendapat perhatian para ahli dan

telah digunakan sebagai salah satu modalitas terapi dalam penanganan

penderita diabetes melitus. Contohnya GLP-1 yang disekresikan oleh sel L

yang terdapat pada saluran cerna bagian distal sebagai respon terhadap

karbohidrat (glukosa) yang dimakan. GLP-1 selanjutnya akan merangsang

sel beta pankreas untuk mengsekresikan insulin dan menekan sel alfa

sehingga produksi glukagon akan menurun. GLP-1 juga mempunyai

beberapa efek yang menguntungkan pada penderita diabetes melitus

yaitu menghambat pengosongan lambung dan menimbulkan perasaan

kenyang serta dapat menurunkan berat badan. Beberapa golongan obat

anti diabetes yang baru telah digunakan dengan mekanisme kerja yang

berkaitan dengan hormon GLP-1 ini, baik yang bekerja secara langsung

meningkatkan efek GLP-1 (GLP-1 agonist) maupun melalui pencegahan

degradasi hormon ini oleh ensim Dypeptidyl Peptidase 4 (DPP 4)

Inhibitors.

9

B. Interaksi pankreas dengan berbagai organ lain dalam pengaturan

kadar glukosa darah

Keadaan normoglikemia (euglycemia) akan terjadi bila terdapat

keseimbangan dari berbagai hormon yang berperan dalam pengaturan

kadar glukosa darah yaitu insulin, glukagon, epinefrin, kortisol dan growth

hormone .

Keseimbangan hormon-hormon tersebut akan tercapai oleh adanya

interaksi berbagai organ dan jaringan tubuh yang dapat merangsang dan

menghambat sekresinya. Organ dan jaringan tubuh tersebut diantaranya

adalah saluran cerna, hati, otak, jaringan lemak dan otot. (Gambar 2.2)

1. Saluran Cerna (The Gut-Islets Axis)

Saluran cerna akan mengsekresikan berbagai jenis hormon guna merespon

karbohidrat yang dimakan, salah satunya adalah hormon incretin (Gastic

Inhibitory Peptide/GIP dan GLP-1). Kedua hormon ini berperanan dalam

regulasi glukosa darah melalui efek langsung terhadap pankreas yaitu

merangsang sekresi insulin dari sel beta dan menekan produksi glukagon

dari sel alfa, selanjutnya hormon incretin telah dibuktikan dapat

memperbaiki fungsi sel beta pankreas melalui proses neogenesis,

proliferasi serta pencegahan kerusakan dan apoptosis sel beta.

Incretin juga mempunyai efek ekstra pankreas yang menguntungkan seperti

hambatan terhadap pengosongan lambung, menimbulkan perasaan

kenyang dan menekan nafsu makan, menurunkan berat badan,

memperbaiki profil lipid dan meningkatkan sensitivitas insulin di jaringan

perifer (1,6,7).

10

Dalam keadaan puasa, saluran cerna juga akan mengsekresikan hormon

decretin yaitu limostatin dan neuromedin U (NmU) yang berfungsi untuk

menekan sekresi insulin pankreas (8,9).

Hormon lain yang disekresikan oleh saluran cerna yang berperan dalam

regulasi glukosa darah adalah gastrin dan cholecystokinin (CCK). Gastrin

yang disekresikan oleh sel G yang terdapat pada lambung dan duodenum

berfungsi sebagai faktor pertumbuhan dari sel islet dan akan merangsang

neogenesis dari sel beta pankreas. Gastrin juga dapat menginduksi

ekspresi gen glukagon pada sel alfa. Melalui mekanisme yang sama CCK

yang disintesis dan disekresikan oleh sel I dari duodenum akan menambah

kekuatan dari glukosa dan asam amino dalam merangsang sekresi insulin

dan juga dapat meningkatkan sekresi glukagon (1,10,11).

2. Hati (The Liver-Islet Axis)

Hati memegang peranan penting dalam homeostasis glukosa darah melalui

proses penyimpanan (glikogenesis) maupun pelepasan (glikogenolisis/

glukoneogenesis) glukosa endogen yang dipengaruhi oleh kadar insulin dan

glukagon dari pankreas.

Glukagon akan mengaktivasi protein kinase A (PKA) yang selanjutnya akan

menstimulasi proses glikogenolisis/glukoneogenesis, disisi lain aktivasi dari

PKA tersebut akan menghambat proses glikolisis. Pada akhirnya aktivasi

dari PKA akan menurunkan sintesis glikogen dan pada saat yang sama

akan meningkatkan cadangan glukosa hati (12,13). Hormon insulin dengan

mekanisme kerja yang berlawanan dengan glukagon akan merangsang

terjadinya proses glikolisis melalui peningkatan ekspesi dari gen

11

glukokinase hati, suatu ensim utama yang akan merubah glukosa menjadi

glucose 6 phosphate (G-6-P). Insulin juga dapat menginaktivasi glycogen

phosphorylase dan glycogen synthase kinase (GSK)-3 yang selanjutnya

akan mengaktivasi glycogen synthase (14,15,16).

3. Otak (The Brain-Islet Axis)

Selain saluran cerna dan hati, organ lain yang berinteraksi dengan pankreas

sehingga berperan terhadap regulasi glukosa darah adalah otak. Interaksi

antara otak dengan pankreas dikenal dengan istilah the Brain-Islet Axis.

Pankreas dipersarafi oleh saraf simpatis dan parasimpatis. Dilain fihak,

reseptor insulin tersebar pada jaringan otak termasuk pada daerah

hipotalamus, kortex cerebral, cerebellum dan hipokampus (1). Kerusakan

dari berbagai regio otak pada daerah tersebut akan mempengaruhi sekresi

dari hormon-hormon pankreas. Kerusakan pada daerah ventromedial

hipotalamus tidak hanya menyebabkan terjadinya hipersekresi insulin, tetapi

juga akan meningkatkan sekresi glukagon (17,18).

Hipotalamus berperan dalam pengaturan sekresi glukagon melalui serabut

saraf eferen, sedangkan sistim melanokotrin berperan secara langsung

menekan kadar insulin basal dengan merangsang saraf simpatis melalui ά-

adrenoreceptor. Nor-epinefrin juga akan menekan sekresi insulin melalui ά-

adrenoreceptor (19,20).

4. Otot dan Jaringan lemak (The Adipocytes/Myocytes–Islet Axis)

Peranan dari otot dan jaringan lemak terhadap pengaturan kadar glukosa

darah pada dasarnya dimediasi oleh pengaturan ambilan (uptake) glukosa

pada jaringan perifer melalui glucose transporter 4 (GLUT 4).

12

Roder dkk (2016) merangkum interaksi dari berbagai organ dalam

pengaturan kadar glukosa darah sebagaimana terlihat pada gambar 2.2:

Gambar 2.2. Interaksi antara pankreas dengan saluran cerna, hati, otak,

jaringan lemak dan otot dalam pengaturan kadar glukosa

darah.(1)

BNDF= brain-derived neurotrophic factor; CCK=cholecystokinin;

GIP= glucose-dependent insulino-tropic peptide; GLP-1=

glucagon-like peptide 1; GRP= gastrin-releasing peptide; IL-6=

Interleukin 6; MCH= melanin concentrating hormone; NPY=

neuropeptide Y; PACAP=pituitary adenylate cyclase-activating

polypeptide; POMC= pro-opiomelanocortin; VIP= vasoactive

intestinal peptide.

13

Disisi lain adipokin dan miokin yang disekresikan oleh jaringan lemak dan

otot akan merangsang sekresi insulin. Adipokin yang paling banyak

mendapat perhatian adalah leptin yang berfungsi sebagai hormon yang

menekan asupan makanan melalui kerja pada reseptornya yang terdapat

pada nukleus arcuata hipotalamus. Ekspresi reseptor leptin (Ob-R) juga

ditemukan pada sel-sel islet pankreas yang apabila dirangsang akan

menurunkan sekresi insulin. Interleukin 6 (IL-6) yang dihasilkan oleh

jaringan lemak dan otot (adipokin dan miokin) juga mempengaruhi fungsi

pankreas dengan mengontrol sekresi glukagon. IL-6 juga dapat

meningkatkan produksi GLP-1 di usus yang pada akhirnya akan

meningkatkan sekresi insulin (21,22,23).

C. Respon tubuh bila terjadi hipoglikemia

Pada kondisi normal, glukosa merupakan satu-satunya sumber energi untuk

otak, oleh karena itu untuk menjalankan fungsi-fungsi otak yang normal

maka kadar glukosa darah harus dipertahankan dalam kisaran kadar normal

yang relatif sempit (sekitar 70-100 mg/dl). Bila kadar glukosa darah turun,

maka tubuh akan mengaktifkan CRR (counter of regulatory respons) yang

beperan untuk mencegah dan melakukan koreksi terhadap terjadinya

hipoglikemia. Mekanisme utama dari CRR tersebut adalah penurunan

sekresi insulin, peningkatan sekresi glukagon dan epinefrin. Bila

hipoglikemia berlangsung berkepanjangan maka tubuh akan meningkatkan

sekresi kortisol dan growth hormone (24,25). (Tabel 2.1)

14

Respon tubuh tersebut dalam keadaan normal akan mampu menjaga

glukosa darah pada kadar fisiologik, sehingga fungsi-fungsi organ tubuh

terutama otak akan dapat menjalankan fungsinya secara normal pula (26).

Respon CRR dipengaruhi kemampuan fungsional dari organ-organ yang

memproduksi hormon yang mengalami aktivasi yaitu pankreas, hati dan

ginjal. Hati bertangung jawab terhadap 80% produksi glukosa endogen

melalui proses glukoneogensis dan sekitar 20% sisanya melalui proses

glukoneogenesis yang terjadi pada ginjal.

Apabila kadar glukosa darah turun, maka akan terjadi aktivasi pusat

autonomik di hipotalamus yang selanjutnya akan merangsang sistim

simpato-adrenal pada daerah perifer. Rangsangan terhadap sistim simpato-

adrenal dapat diketahui dengan timbulnya gejala-gejala seperti berkeringat,

peningkatan denyut dan kontraktilitas jantung, serta tremor. Gejala-gejala

tersebut merupakan gambaran klasik reaksi autonom yang akut. Gejala-

gejala yang tidak menyenangkan akibat reaksi autonom tersebut biasanya

menjadi pemicu awal pasien yang mengalami hipoglikemia untuk mencari

pertolongan atau meminum glukosa untuk meredakannya (24,25).

Pada manusia kunci sensor glukosa darah terletak pada otak yaitu daerah

ventromedial thalamus (VMH) yang akan mendeteksi terjadinya

hipoglikemia dan akan mengaktifkan mekanisme CRR untuk memproteksi

dan mencegah kerusakan otak dari efek neuroglikopenia.

Sensor glukosa juga terdapat pada daerah-daerah diluar otak yaitu pada

vena porta, usus, karotis dan sel beta pankreas, namun peranan dari sensor

15

glukosa yang terletak diluar otak tersebut terhadap mekanisme CRR masih

belum diketahui (27).

Tabel 2.1. Hormon yang berperan pada mekanisme counter of regulatory

respons (CRR) (26)

Hormon Di produksi oleh Mekanisme kerja

Insulin Sel beta pankreas Menekan glikogenolisis hati

Menekan gluconeogenesis hati

Menekan produksi glukosa endogen

Glukagon Sel alfa pankreas Merangsang glikogenolisis hati

Merangsang glukoneogenesis hati

Epinefrin Medulla adrenal

(chromaffin cells)

Menekan glikogenolisis hati

Menekan gluconeogenesis hati

Merangsang glukoneogenesis pada

ginjal

Menekan sekresi insulin pankreas

Membatasi penggunaan glukosa

pada jaringan perifer

Kortisol &

GH

(growth

hormone)

Korteks adrenal &

hipofisis anterior

(somatotropic

cells)

Meningkatkan produksi glukosa

endogen

Menurunkan klirens glukosa

16

Daftar Pustaka

1. Roder PV, Wu B, Liu Y, Han W. Pancreatic regulation of glucose

hoemostasis. Exp Mol. Med 2016; 46:e219

2. Chandra R, Liddle AR. Neural and hormonal regulation of pancreatic

secretion. Curr Opin Gastroenterol 2009; 25 (5): 441–446.

3. Brissova M, Fowler MJ, Nicholson WE, Chu A et al. Assessment of

human pancreatic islet architecture and composition by laser scanning

confocal microscopy. J Histochem Cytochem 2005; 53:1087–1097.

4. Wierup N, Svensson H, Mulder H, Sundler F. The ghrelin cell: a novel

developmentally regulated islet cell in the human pancreas. Regul Pept

2002; 107: 63–69.

5. Macdonald IA, King P. Normal Glucose metabolism and responses to

hypoglycaemia. In Hypoglycaemia in Clinical Diabetes. Frier MB,Heller

RS, McCrimmon JR (eds). 3rd Ed. 1-22, 2014.

6. Drucker DJ. The role of gut hormone in glucose hoemostasis. J Clin

Invest 2007;117: 24-32.

7. Heijboer AC, Pijl H, Van den Hoek AM, Havekes LM, Romijn JA,

Corssmit EPM. Gut-Brain axis: regulation of glucose metabolism. J

Neuroendocrinol 2006;18: 883-894

8. Alfa RW, Park S, Skelly KR, Poffenberger G, Jain N, Gu X et al.

Suppression of insulin production and secretion by a decretin

hormone.Cell Metab 2015; 21: 323–333.

17

9. Austin C, Lo G, Nandha KA, Meleagros L, Bloom SR. Cloning and

characterization of the cDNA encoding the human neuromedin U

(NmU) precursor: NmU expression in the human gastrointestinal tract.

J Mol Endocrinol 1995; 14: 157–169.

10. Rooman I, Lardon J, Bouwens L. Gastrin stimulates beta-cell

neogenesis and increases islet mass from transdifferentiated but not

from normal exocrine pancreas tissue. Diabetes 2002; 51: 686–690.

11. Rushakoff RJ, Goldfine ID, Carter JD, Liddle RA. Physiological

concentrations of cholecystokinin stimulate amino acid-induced insulin

release in humans. J Clin Endocrinol Metab 1987; 65: 395–401.

12. Jiang G, Zhang BB. Glucagon and regulation of glucose metabolism.

Am J Physiol Endocrinol Metab 2003; 284: E671–E678.

13. Aiston S, Coghlan MP, Agius L. Inactivation of phosphorylase is a

major component of the mechanism by which insulin stimulates hepatic

glycogen synthesis. Eur J Biochem 2003; 270: 2773–2781.

14. Miller TB Jr, Larner J. Mechanism of control of hepatic glycogenesis by

insulin. J Biol Chemist 1973; 248: 3483–3488.

15. Aiston S, Hampson LJ, Arden C, Iynedjian PB, Agius L. The role of

protein kinase B/Akt in insulin-induced inactivation of phosphorylase in

rat hepatocytes. Diabetologia 2006; 49: 174–182.

16. Syed NA, Khandelwal RL. Reciprocal regulation of glycogen

phosphorylase and glycogen synthase by insulin involving

phosphatidylinositol-3 kinase and protein phosphatase-1 in HepG2

cells. Mol Cell Biochemist 2000; 211: 123–136.

18

17. Rohner-Jeanrenaud F, Jeanrenaud B. Consequences of ventromedial

hypothalamic lesions upon insulin and glucagon secretion by

subsequently isolated perfused pancreases in the rat. J Clin Invest

1980; 65: 902–910.

18. Goto Y, Carpenter RG, Berelowitz M, Frohman LA. Effect of

ventromedial hypothalamic lesions on the secretion of somatostatin,

insulin, and glucagon by the perfused rat pancreas. Metabolism 1980;

29: 986–990.

19. Hanyu O, Yamatani K, Ikarashi T, Soda S, Maruyama S, Kamimura T

et al. Brain-derived neurotrophic factor modulates glucagon secretion

from pancreatic alpha cells: its contribution to glucose metabolism.

Diabetes Obes Metab 2003; 5: 27–37.

20. Gotoh K, Masaki T, Chiba S, Ando H, Fujiwara K, Shimasaki T et al.

Hypothalamic brain-derived neurotrophic factor regulates glucagon

secretion mediated by pancreatic efferent nerves. J Neuroendocrinol

2013; 25: 302–311.

21. Khan AH, Pessin JE. Insulin regulation of glucose uptake: a complex

interplay of intracellular signalling pathways. Diabetologia 2002; 45:

1475–1483.

22. Kohn AD, Summers SA, Birnbaum MJ, Roth RA. Expression of a

constitutively active Akt Ser/Thr kinase in 3T3-L1 adipocytes stimulates

glucose uptake and glucose transporter 4 translocation. J Biol Chemist

1996; 271: 31372–31378.

19

23. Zisman A, Peroni OD, Abel ED et al. Targeted disruption of the glucose

transporter 4 selectively in muscle causes insulin resistance and

glucose intolerance. Nat Med 2000; 6: 924–928.

24. Nirantharakumar K, Marshall T, Hodson J et al. Hypoglycemia in non-

diabetic in-patients: clinical or criminal? PLoS One 2012; 7:e40384.

25. Owen O, Morgan A, Kemp H et al. Brain metabolism during fasting. J

Clin Invest 1967; 46:1589-1595.

26. Kreider EK, Pereira K, Padilla IB. Practical Approaches to Diagnosing,

Treating and Preventing Hypoglycemia in Diabetes. Diab Ther 2017; 8:

1427–1435.

27. McCrimmon R. Glucose sensing during hypoglycemia: Lesson from the

lab. Diab Care 2009; 52: 1357-1363.

20

A. Definisi

Hipoglikemia adalah suatu keadaan dimana kadar glukosa dalam darah

mengalami penurunan dibawah nilai normal dan merupakan kondisi klinik

yang membutuhkan penanganan yang bersifat emergensi (1). Batasan

―kadar glukosa darah rendah‖ untuk menetapkan seseorang mengalami

hipoglikemia sangat bervariasi. American Diabetes Association (ADA

2005) menggunakan batasan 70 mg/dl atau kurang, sedangkan European

Medicine agency (EMA 2010) menggunakan patokan hipoglikemia bila

kadar glukosa darah kurang dari 54 mg/dl.

Penyebab terjadinya hipoglikemia adalah multi faktorial, penyebab utama

adalah iatrogenik (pemberian obat-obatan pada pasien diabetes melitus),

penyakit infeksi yang disertai sepsis, tumor, stres, defisiensi hormon dan

penyakit autoimmun.

Penyebab lain yang sering ditemukan adalah asupan makanan yang tidak

adekuat, konsumsi alkohol yang berkepanjangan, interaksi obat, penyakit

kronik pada hati dan ginjal. Hipoglikemia juga sering ditemukan pada usia

lanjut dan usia neonatus (2,3). (Tabel 3.1)

Hipoglikemia dapat terjadi pada pasien diabetes melitus dan disebut

iatrogenic hypoglycemia, sedangkan hipoglikemia yang terjadi pada

pasien non-diabetes disebut hipoglikemia spontan.

Tata cara diagnosis hipoglikemia spontan relatif sulit dan memerlukan

serangkaian pemeriksaan laboratorium yang rumit untuk menentukan

secara pasti penyebab terjadinya hipoglikemia. Sedangkan pada pasien

21

diabetes melitus penyebab utama terjadinya hipoglikemia adalah

pemberian terapi insulin dan atau obat yang merangsang peningkatan

sekresi insulin pankreas (insulin secretogouge).

Tabel 3.1. Penyebab hipoglikemia (3)

Outpatient setting Inpatient Setting

Factitious hypoglycemia

Insulinoma

Post bariatric hypoglycemia

Prescribing error/dispensing error

Non-insulinoma pancreatogenous

hypoglycemia syndrome

Insulin autoimmune hypoglycemia

syndrome

Hormone deficiencies

Organ failure - liver, kidney

Non-islet cell tumors

Drug-induced

hypoglycemia

Prescribing/dispensing

error

Critical illness/sepsis

Organ failure - liver,

kidney

Hormone deficiencies

Non-islet cell tumors

Hingga saat ini, belum ada kesepakatan yang berlaku universal tentang

batasan nilai kadar glukosa darah berapa seseorang dikatakan mengalami

hipoglikemia.

Perkumpulan Endokrinologi Indonesia (PERKENI) dan American Diabetes

Association (ADA) menggunakan patokan <70 mg/dl pada penderita

diabetes melitus dan pada individu non-diabetes gejala-gejala

hipoglikemia akan timbul bila kadar glukosa darah <55 mg/dl (1,4,5).

Beberapa laporan menyebutkan nilai kadar glukosa darah 40-50 mg/dl

22

sebagai patokan untuk menetapkan seseorang mengalami hipoglikemia

berat (6,7).

Diagnosis hipoglikemia didasarkan atas berbagai kriteria yaitu

berdasarkan pemeriksaan laboratorium (biokemikal), berdasarkan

keluhan dan gejala klinik (jenis dan beratnya) dan berdasarkan waktu

kejadiannya (siang atau malam hari/nokturnal) (8). Oleh karena gejala dan

keluhan dari hipoglikemia tidak spesifik, maka perlu dilakukan

pemeriksaan biokemikal berupa pemeriksaan kadar glukosa darah pada

saat yang bersamaan dengan timbulnya gejala dan keluhan. Untuk

menetapkan apakah seseorang mengalami hipoglikemia, maka diagnosis

harus memenuhi kriteria yang disebut dengan ―The Wipple’s triad” yang

terdiri atas (1,9): (Tabel 3.2)

Tabel 3.2. The Wipple’s triad

1. Gejala- gejala dan keluhan hipoglikemia

2. Pemeriksaan kadar glukosa darah konsisten rendah

3. Gejala dan keluhan akan segera menghilang dengan

pemberian terapi untuk mengoreksi kadar glukosa darah

yang rendah.

B. Gejala dan keluhan hipoglikemia

Hipoglikemia akan menyebabkan gejala dan keluhan yang berlangsung

progresif , mulai gejala yang ringan dan tidak khas seperti penglihatan

kabur, penurunan daya konsentrasi, perasaan lemas, pusing dan sakit

23

kepala sampai terjadinya kejang-kejang, penurunan kesadaran dan bahkan

kematian. Gejala-gejala yang timbul tersebut dipengaruhi oleh berat dan

lamanya hipoglikemia.

Gejala-gejala dan keluhan hipoglikemia dikelompokkan atas gejala

neurogenik/autonomik dan gejala neuroglikopenik.

Gejala neurogenik/autonomik berupa terjadinya perubahan persepsi

psikologis oleh karena keadaan hipoglikemia akan merangsang sistim

simpato-adrenal (aktivasi sistim saraf otonom). Gejala

neurogenik/autonomik akan terjadi bila konsentrasi/kadar glukosa darah

mencapai sekitar 60 mg/dl. Sedangkan gejala neuroglikopenik akan dialami

bila kadar glukosa darah mencapai sekitar 50 mg/dl atau lebih rendah dan

terjadi akibat berkurangnya suplai glukosa keotak (3).

Gejala neurogenik sendiri dikelompokkan dalam dua kelompok:

1. Gejala adrenergik berupa palpitasi, tahikardia, gelisah, kecemasan dan

tremor.

2. Gejala kolinergik berupa keringat yang berlebihan, pucat, teraba hangat,

parastesi, mual perasaan lapar yang berlebihan.

Sedangkan gejala neuroglikopenik bervariasi mulai dari perasaan lemas,

pusing, sakit kepala, perubahan perilaku, kebingungan, penurunan fungsi

kognitif, kejang-kejang sampai penurunan kesadaran dan koma.

Hipoglikemia berat yang berlangsung berkepanjangan dapat menyebabkan

kematian dan kerusakan otak permanen (1,7,10).

24

Konsensus PERKENI tahun 2015 mengelompokkan gejala dan tanda

hipoglikemik sebagai tanda dan gejala autonomik dan neuroglikopenik (5).

(Tabel 3.3)

Tabel 3.3. Gejala dan tanda hipoglikemia pada orang dewasa (5)

Tanda Gejala

Autonomik

Rasa lapar,

berkeringat,

gelisah,

paresthesia,

palpitasi,

Tremulousness

Pucat,

tahikardia,

widened pulse

pressure

Neuroglikopenik Lemah, lesu,

dizziness,

pusing, confusion,

perubahan sikap,

gangguan kognitif,

diplopia,pandangan

kabur.

Cortical-

blindness,

hipotermia,

kejang, koma

C. Akibat hipoglikemia

Hipoglikemia akan berdampak negatif dalam kehidupan sehari-hari individu

yang mengalaminya. Hipoglikemia dihubungkan dengan penurunan

25

kualitas hidup dan akan berdampak dalam kehidupan sosial ekonomi

penderitanya (18).

Dampak hipoglikemia pada berbagai organ tubuh:

1. Otak

Apabila suplai glukosa ke otak mengalami penurunan secara mendadak,

maka dapat menyebabkan penurunan fungsi kognitif, kegagalan fungsi

otak, koma dan kematian.

Hipoglikemia berat yang terjadi pada pasien usia lanjut akan menyebabkan

peningkatan risiko dimensia dan ataksia cerebellum (11,12). (Gambar 3.1)

2. Jantung.

Hipoglikemia akut akan mengaktivasi sistim simpato-adrenal dan

pelepasan epinefrin dengan akibat terjadi perubahan hemodinamik melalui

peningkatan denyut jantung, dan tekanan darah sistolik diperifer,

sebaliknya akan terjadi penurunan tekanan darah sentral dan resistensi

arteri diperifer. Aktivasi dari sistim simpato-adrenal juga akan

meningkatkan kontraktilitas miokardium dan curah jantung (stroke volume

dan cardiac output).

Konsekwensi dari perubahan hemodinamik tersebut adalah peningkatan

beban kerja jantung pada waktu terjadi hipoglikemia. Hal ini dapat memicu

terjadinya serangan iskemia dan gangguan perfusi jantung. Pelepasan

epinefrin juga dihubungkan dengan terjadinya gangguan irama jantung

berupa pemanjangan interval QT yang dapat menyebabkan tahikardia,

fibrilasi dan kematian mendadak (13,14)

26

Gambar 3.1. Kelainan multi organ pada keadaan hipoglikemia (30).

3. Endotel pembuluh darah dan respon inflamasi

Hipoglikemia akan menurunkan sekresi insulin dan meningkatkan respon

glukagon, mengaktivasi respon simpato-adrenal, meningkatkan sekresi

epinefrin dan glukokortikoid. Hipoglikemia juga akan menginduksi

kerusakan endotel , gangguan koagulasi dan peningkatan marker-marker

inflamasi seperti C-reactive protein, interleukin-6, interleukin-8, TNF alfa

dan endotelin (15).

4. Mata.

Hipoglikemia dapat menyebabkan gangguan visual terutama pada

penderita diabetes melitus. Kelainan mata pada hipoglikemia dapat berupa

27

diplopia, penglihatan kabur, dan kehilangan sensitivitas kontras serta

gangguan pada retina (16).

D. Mekanisme pertahanan tubuh terhadap hipoglikemia

Pada individu yang sehat, bila terjadi penurunan kadar glukosa darah

dibawah ambang normal maka akan terjadi mekanisme aktivasi CRR yang

akan mempertahankan kadar glukosa darah menjadi normal kembali

(euglikemia) (17). Respon pertahanan tubuh tersebut terutama ditujukan

agar suplai glukosa darah yang cukup dan berkesinambungan kejaringan

otak akan tetap terjamin.

1. Counter Regulatory Respons (CRR)

Otak adalah pengguna utama dari glukosa sebagai sumber energi. Namun

jaringan otak tidak mempunyai kemampuan untuk mensintesis dan

memproduksi glukosa serta tidak dapat menyimpannya sehingga

kebutuhan glukosa otak sangat bergantung pada kadar glukosa darah.

Oleh karena itu terdapat berbagai mekanisme pertahanan tubuh untuk

mencegah dampak kerusakan otak akibat terjadinya hipoglikemia.

Makanisme tersebut dikenal dengan istilah the counter of regulatory

respons (CRR) terhadap terjadinya hipoglikemia. Aktivasi CRR, diawali

dengan penurunan produksi insulin bila kadar glukosa darah mencapai

82,8 mg/dl. Bila kadar glukosa darah turun hingga mencapai 68,4 mg/dl,

maka akan terjadi pelepasan hormon glukagon dan epinefrin.

Kedua hormon ini akan merangsang produksi glukosa di hati melalui

proses glukoneogenesis dan glikogenolisis serta menghambat

ambilan/uptake pada jaringan perifer, mekanisme CRR yang berlangsung

28

secara fisiologis ini bertujuan untuk menjaga dan menjamin agar suplai

glukosa darah ke jaringan otak tetap terjaga.

2. Aktivasi sistim simpato-adrenal

Bila mekanisme CRR gagal dan kadar glukosa darah tetap mengalami

penurunan, maka akan terjadi aktivasi sistim simpato-adrenal yang

menimbulkan gejala-gejala neurogenik/autonomik. Gejala dan keluhan

neuroglikopenik juga akan terjadi bila kadar glukosa darah mencapai

kisaran < 54 mg/dl. Kerusakan atau kematian otak secara permanen akan

dialami oleh pasien bila kadar glukosa darahnya mencapai < 27 mg/dl

(10,18). (Gambar 3.2)

3. Peningkatan sekresi hormon lainnya

Beberapa hormon lain juga mengalami perubahan pada waktu terjadi

hipoglikemia. Hormon-hormon tersebut adalah growth hormone dan kortisol

yang mempunyai efek meningkatkan kadar glukosa darah melalui

peningkatan lipolisis, ketogenesis dan glukoneogenesis (19).

Pada kasus-kasus hipoglikemia kronik maka Adenocorticotropic hormone

(ACTH), kortisol serta growth hormone (GH) merupakan hormon utama

yang mengalami aktivasi dalam proses aktivasi CRR, namun hormon ini

nampaknya tidak berperanan pada keadaan hipoglikemia akut (3).

Prolaktin, vasopressin dan oxytocin juga terbukti mengalami peningkatan

pada saat terjadi hipoglikemia, namun peranannya terhadap aktivasi

CRR belum jelas dan mekanisme kerjanya belum diketahui dengan pasti

(20).

29

Gambar 3.2. Ambang kadar glukosa darah untuk aktivasi CRR, gejala

neurogenik dan neuroglikopenik (18).

E. Perubahan hemodinamik pada hipoglikemia

Perubahan hemodinamik utama pada pasien yang mengalami hipoglikemia

adalah akibat aktivasi dari sistim saraf simpatis dan meningkatnya kadar

adrenalin dalam sirkulasi darah.

Peningkatan denyut jantung (tahikardia) dan kardiak output dimediasi oleh

aktivasi beta1 adreno-reseptor, namun peningkatan tersebut hanya

berlangsung sementara oleh karena adanya aksi yang berlawanan dari

tonus vagal. Sebaliknya akan terjadi penurunan resistensi vaskuler diperifer.

30

Kombinasi antara tahikardia dan peningkatan kardiak output dengan

penurunan resistensi vaskuler perifer akan menyebabkan peningkatan

tekanan darah sistolik dan sebaliknya tekanan darah diastolik akan sedikit

menurun atau dengan kata lain akan terjadi peningkatan tekanan nadi

(pulsus Celler) (20,21).

Pada keadaan hipoglikemia akan terjadi juga perubahan aliran darah yang

bersifat regional diantaranya peningkatan aliran darah ke otak (22),

gastrointestinal (23), otot (20), sebaliknya akan terjadi vasokonstriksi atau

penurunan aliran darah ke kulit (24) dan ginjal (26). (Tabel 3.4)

Perubahan fungsional lainnya yang dapat dijumpai pada kondisi

hipoglikemia adalah aktivasi sistim saraf otonom yang ditandai oleh

pengeluaran keringat yang berlebihan, tremor dan gemetar, penurunan

suhu tubuh, penurunan tekanan intra okuler dan peningkatan motilitas usus

(jejunum) (20).

Tabel 3.4. Perubahan hemodinamik dan aliran darah regional pada

hipoglikemia (17)

Hemodynamic changes Changes regional blood

flow

↑Heart rate

↑Blood pressure (peripheral systolic)

↑Cardiac output

↓Central blood pressure

↓Peripheral vascular resistance

↑Cerebral flow

↑Total splanchnic flow

↑muscle flow

↓Renal flow

↓Splenic flow

↓Skin flow

31

Perubahan hemodinamik pada keadaan hipoglikemia ini secara fisiologis

bertujuan untuk meningkatkan suplai glukosa ke organ-organ vital, terutama

ke jaringan otak, otot (meningkatkan sekresi dan bersihan dari prekusor

glukoneogenesis) dan hati (memaksimalkan produksi glukosa hati) (20).

F. Klasifikasi hipoglikemia

Dalam praktek sehari-hari maka klasifikasi hipoglikemia yang sering

digunakan adalah berdasarkan karakteristik dan kondisi klinis serta

penampilan pasien yaitu pasien yang nampak sehat (healthy appearing

patients), pasien yang nampak sakit (ill appearing patients) dan

hipoglikemia yang terjadi pada pasien rawat jalan (outpatients setting)

ataupun yang dirawat dirumah sakit (hypoglycemia in hospitalized patients).

1. Klasifikasi hipoglikemia pada pasien non-diabetes

Secara klasik hipoglikemia pada pasien non-diabetes dikelompokkan

dalam dua kelompok utama yaitu (1):

a. Post-prandial (reactive) hipoglikemia: hipoglikemia yang terjadi dalam

waktu hingga 4-5 jam setelah makan

b. Fasting (post-absorbtive) hipoglikemia: Menurunnya kadar glukosa darah

<70 mg/dl yang disertai dengan gejala dan keluhan hipoglikemia yang

dialami >4 jam setelah makan.

Beberapa ahli melaporkan temuan adanya pasien yang mengalami

hipoglikemia post prandial dan juga hipoglikemia puasa, bahkan dapat

dijumpai pasien yang mengalami hipoglikemia yang tidak tergantung pada

waktu makan (25)

32

2. Klasifikasi hipoglikemia pada pasien diabetes

Hipoglikemia pada pasien diabetes dapat diklasifikasikan ke dalam

beberapa kelompok, diantaranya: Derajat keparahan, kadar glukosa

darah dan manifestasi klinik dan kemampuan untuk menolong diri sendiri.

Klasifikasi standar untuk hipoglikemia pada pasien diabetes adalah

klasifikasi yang banyak digunakan untuk evaluasi terapi dan outcomes dari

berbagai penelitian klinik yaitu: (26,27,28)

a. Confirmed hypoglycemia adalah kejadian hasil pengukuran kadar glukosa

darah yang rendah.

b. Severe hypoglycemia adalah kejadian dimana pasien membutuhkan

pertolongan orang lain untuk mengatasi hipoglikemianya.

c. Nocturnal hypoglycemia adalah kejadian hipoglikemia yang dialami pada

waktu malam hari. Secara umum periode waktu untuk kejadian nocturnal

hypoglycemia adalah pada saat bed time hingga waktu bangun dipagi

hari.

PERKENI pada tahun 2015 membuat rekomendasi klasifikasi hipoglikemia

yang lebih lengkap dan mempunyai kemiripan dengan klasifikasi dari ADA

yaitu: (5,30,31)

a. Hipoglikemia berat apabila kadar GDS sangat rendah dan pasien tidak sadar

serta membutuhkan bantuan orang lain untuk pemberian karbohidrat,

glukagon, atau tindakan resusitasi lainnya.

b. Hipoglikemia simtomatik apabila kadar GDS <70mg/dl dan disertai keluhan

serta gejala hipoglikemia. Pasien masih dapat menolong dirinya sendiri.

c. Hipoglikemia asimtomatik apabila kadar GDS <70mg/dl, namun tanpa

disertai gejala dan keluhan hipoglikemia.

33

d. Hipoglikemia relatif apabila kadar masih GDS >70 mg/dl, namun terdapat

gejala dan keluhan hipoglikemia.

e. Probable hipoglikemia apabila gejala dan keluhan hipogllikemia, tanpa

disertai pemeriksaan GDS.

Klasifikasi hipoglikemia yang lain adalah berdasarkan kadar glukosa darah

sebagai berikut: Hipoglikemia ringan (mild) bila kadar glukosa darah <70 mg/dl,

hipoglikemia sedang (moderate) bila kadar glukosa darah <55 mg/dl dan

hipoglikemia berat (severe) bila kadar glukosa darah <40 mg/dl (32,33).

Klasifikasi terbaru dari hipoglikemia adalah berdasarkan rekomendasi dari

International Hypoglycemia Study Group dan American Diabetes Association

tahun 2017 yang mengelompokkan hipoglikemia berdasarkan kombinasi

antara manifestasi klinik, kadar glukosa darah dan kemampuan untuk dapat

menolong diri sendiri (4,27,30). (Tabel 3.5)

Tabel 3.5. Klasifikasi hipoglikemia berdasarkan manifestasi klinik, kadar

glukosa darah dan kemampuan untuk menolong diri sendiri (4).

Level 1: Glukosa darah ≤ 70 mg/dl, batas waspada dan peringatan untuk

segera melakukan evaluasi dan pengaturan dosis obat anti diabetes

atau segera memberikan karbohidrat (glukosa) extra.

Level 2: Glukosa darah <54 mg/dl, suatu keadaan serius, pasien sudah

mengalami hipoglikemia dengan segala konsekwensinya

Level 3: Hipoglikemia berat, suatu keadaan dimana sudah terjadi gangguan

kognitif berat dan pasien membutuhkan bantuan orang lain untuk

menolongnya.

34

Daftar Pustaka

1. Cryer EP, Axelrod L, Grossman BA, Heller RS et al. Evaluation and

management of adult hypoglycemic disorders: An Endocrine Society

Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2009;94: 709–728.

2. Su JY,Liao JC. Hypoglycemia in emergency department. J Acute Dis

2015: 59-62.

3. Kittah EN, Vella A. Management of endocrine disease. Pathogenesis

and management of hypoglycemia. Eur J Endocrinol 2017; 177: R37–

R47.

4. American Diabetes Association (ADA). Standard medical care 2017.

Diab Care 2017;40 (suppl.1): S48-S56.

5. Perkumpulan Endokrinologi Indonesia (PERKENI). Konsensus

Pengelolaan dan Pencegahan Diabetes Melitus di Indonesia 2015.

6. Arabi YM, Tamim HM, Rishu AH. Hypoglycemia with intensive insulin

therapy in critically ill patients: predisposing factors and association

with mortality. Crit Care Med 2009;37:2536-2544.

7. Zoungas S, Patel A, Chalmers J, de Galan BE, Li Q, Billot L, et al.

Severe hypoglycemia and risks of vascular events and death. N Engl J

Med 2010; 363: 1410-1418.

8. Morales J, Schneider D. Hypoglycemia. Am J Med 2014; 127: S17-

S24

9. Whipple AO. The surgical therapy of hyperinsulinism. J Int Chir 1938;

3: 237-276.

10. Cryer PE. Hypoglycemia, functional brain failure, and brain death. J

Clin Invest 2007; 117: 868–870.

35

11. Whitmer RA, Karter AJ, Yaffe K et al. Hypoglycemia episodes and risk

of dementia in older patients with type 2 diabetes mellitus. JAMA 2009;

301: 1565-1572.

12. Berz JP, Orlander JD. Prolonged cerebellar ataxia: An unusual

complication of hypoglycemia. J Gen Intern Med 2007; 23: 103-105.

13. Frier BM, Schernthaner G, Heller SR. Hypoglycemia and

cardiovascular risks. Diab Care 2011; 34: S132-S137.

14. Wright RJ, Frier BM. Vascular diseases and diabetes: Is hypoglycemia

an aggravating factor? Diab Metab Res Rev 2008; 24: 353-363.

15. Rasavi LN, Kitabchi AE, Stenzs FB et al. Proinflammatory cytokines in

response to insulin induced hypoglycemia stress in healthy subjects.

Metabolism 2009; 58: 443-448.

16. Khan MI, Barlow RB, Weinstock RS. Acute hypoglycemia decreases

central retinal function in the human eye. Vision Res 2011; 51: 1623-

1626.

17. Cryer EP. Seminal Contributions to the Understanding of Hypoglycemia

and Glucose Counterregulation and the Discovery of HAAF (Cryer

Syndrome). Diab Care 2015;38:2193–2199.

18. Lingvay I. Hypoglycemia in Type 2 Diabetes—Consequences and Risk

Assessment. US Endocrinol 2011; 7(2): 95–102.

19. McCrimon JR. Counterregulatory Deficiencies in diabetes. In

Hypoglycaemia in Clinical Diabetes. Frier MB, Heller RS, McCrimmon

(eds). 3rdEd. 47-62, 2014.

36

20. Macdonald IA, King P. Normal Glucose metabolism and responses to

hypoglycaemia. In Hypoglycaemia in Clinical Diabetes. Frier MB, Heller

RS, McCrimmon JR(eds). 3rd Ed. 1-22, 2014.

21. Sommerfield AJ, Wilkinson IB, Webb DJ, Fier BM. Vessel wall stiffness

in type 1 diabetes and the central hemodinamyc effects of acute

hypoglycemia. Am J Physiol, Endocrinol and Metab 2007; 293: E1274-

E1279.

22. Page KA, Arora J, Qiu M, Relwani R, Constable RT, Sherwin RS. Small

decrement in systemic glucose provoke increase in hypothalamic blood

flow prior to to the release of counterregulatory hormone. Diabetes

2009; 58: 448-452.

23. Fisher BM, Gillen G, Hepburn DA, Dargie HJ, Barnet E, Fier BM.

Splenic responses to acute insulin induced hypoglycemia in humans.

Clin Science 1990; 78: 469-474.

24. Maggs DG, Macdonald IA, Tattersall RB. Thermo-regulatory responses

to hyperinsunaemic hypoglycemia and euglycemia in insulin dependent

diabetes mellitus. Diabetologia 1994; 37: 689-696.

25. Ng LC. Hypoglicemia in non-diabetic patients. An evidence based

approach. Australian Fam Phys 2010; 39(6): 399-404.

26. Briscoe VJ, Davis SN. Hypoglycemia in type 1 and type2 diabetes:

physiology, pathophysiology, and management. Clin Diabetes 2006;

24: 115–121.

27. Seaquist ER, Anderson J, Childs B et al. Hypoglycemia and diabetes:

a report of a workgroup of the American Diabetes Association and The

Endocrine Society. Diab Care 2013; 36: 1384–1395.

37

28. Wentholt IM, Maran A, Masurel A et al. Nocturnal hypoglycaemia in

type 1 diabetic patients, assessed with continuous glucose monitoring:

frequency, duration and associations. Diab Med 2007; 24: 527–532.

29. Patrick AW, Hepburn DA, Craig KJ, Thomson I, SWainson CP, Frier

BM. The effects of acute insulin induced hypoglycemia on renal

function in normal human subjects. Diab Med 1989; 6: 703-708.

30. American Diabetes Association (ADA) Workgroup on Hypoglycemia

2005. Defining and reporting hypoglycemia in diabetes. Diab Care

2005; 28:1245–1249.

31. Kenny C. When hypoglycemia is not obvious: Diagnosing and treating

under-recognized and undisclosed hypoglycemia. Primary Care Diab

2014; 8: 3-14.

32. Canadian Diabetes Association (CDA). Hypoglycemia. Canadian

Diabetes Association Clinical Practice Guidelines Expert Committee.

Can J Diab 2013; 37: S69-S71

33. Kalra S, Mukherjee JJ, Venkataraman S et al. Hypoglycemia: The

neglected complications. IJEM 2013; 17: 820-834.

34. Davis MR, Shamoon H. Counterregulatory adaptation to recurrent

hypo-glycemia in normal humans. J. Clin.Endocrinol. Metab 1991; 73:

995–1001.

39

Diabetes melitus (DM) dihubungkan dengan komplikasi mikrovaskuler

(retinopati, nefropati, neuropati) dan komplikasi makrovaskuler (strok, penyakit

jantung koroner, penyakit arteri perifer). Walaupun komplikasi mikrovaskuler

dapat menyebabkan peningkatan angka mortalitas dan kematian dini, namun

penyebab utama kematian pada penderita diabetes melitus adalah penyakit

kardiovaskuler (1).

Kontrol glikemik pada pasien diabetes melitus telah terbukti dapat mencegah

dan memperlambat komplikasi mikrovaskuler pada pasien DM tipe 1 dan DM

tipe 2 dan juga dapat menurunkan terjadinya komplikasi makrovaskuler.

Namun pemberian terapi obat untuk menurunkan dan mengontrol kadar

glukosa darah pada pasien diabetes melitus dapat menimbulkan risiko

terjadinya hipoglikemia (iatrogenic hypoglycemia) yang justru akan

menyebabkan terjadinya peningkatan angka morbiditas yang rekuren dan

membahayakan penderita, bahkan dapat bersifat fatal.

Berdasarkan hal ini maka risiko terjadinya hipoglikemia menjadi hambatan

utama dalam terapi dan upaya pencapaian kontrol glikemik yang diinginkan

pada penderita diabetes (2,3,4).

Hipoglikemia merupakan komplikasi akut diabetes yang sering ditemukan,

terutama pada pasien DM tipe 1 dan pada populasi pasien DM tipe 2 yang

sudah lama. Kejadiannya tidak dapat diprediksi dan secara potensial

merupakan efek samping yang berbahaya dari terapi diabetes. Hipoglikemia

dapat memicu terjadinya strok, infark miokard akut, gagal jantung dan

gangguan irama jantung (aritmia ventrikel) (5).

Hipoglikemia pada diabetes merupakan akibat dari terjadinya kelebihan insulin

eksogen maupun kelebihan produksi insulin endogen.

40

Penyebab utama terjadinya hipoglikemia pada pasien diabetes adalah obat anti

diabetes itu sendiri, terutama yang mendapat terapi insulin eksogen dan juga

golongan obat-obatan yang mekanisme kerjanya merangsang sekresi insulin

pankreas seperti golongan sulfonilurea dan meglitinide.

Faktor risiko untuk terjadinya hipoglikemia pada penderita diabetes melitus

diantaranya: usia lanjut, lamanya diabetes diderita, cadangan insulin kurang

dan kontrol glikemik yang terlalu ketat (6). (Tabel 4.1)

Faktor risiko utama untuk terjadinya hipoglikemia pada pasien DM tipe 1

diantaranya: pernah mengalami episode hipoglikemia sebelumnya, kadar

glycated hemoglobin (A1C) yang rendah (<6%), hipoglikemia unawareness,

lamanya diabetes diderita, adanya neuropati autonom, usia anak-anak-anak

dan remaja yang belum mampu untuk mendeteksi dan menolong dirinya sendiri

bila terjadi hipoglikemia ringan.

Sedangkan faktor risiko untuk terjadinya hipoglikemia pada pasien DM tipe 2

adalah usia lanjut, gangguan fungsi kognitif berat, tingkat pengetahuan

kesehatan yang rendah, pola makan, hipoglikemia unawareness, kadar

glycated hemoglobin (A1C) yang tinggi, lamanya penggunaan insulin,

penurunan fungsi ginjal dan adanya komplikasi neuropati (8).

Secara umum dilaporkan sekitar 90% dari seluruh penderita diabetes yang

mendapat terapi insulin pernah mengalami episode hipoglikemia (9). Data dari

berbagai penelitian berbasis populasi menunjukkan insiden hipoglikemia lebih

tinggi pada pasien DM tipe 1 bila dibandingkan dengan pasien DM tipe 2 (10).

Kejadian hipoglikemia berat dilaporkan mencapai 62-320 episode per 100

pasien DM tipe 1 dalam satu tahun, sedangkan pada penderita DM tipe 2

41

kejadian hipoglikemia berat mencapai 3-73 episode per 100 pasien dalam

setahun (11,12,13,14).

Tabel 4.1. Penyebab terjadinya hipoglikemia pada pasien diabetes melitus (7).

Penyebab Contoh

Kesalahan pemberian

insulin

Dosis terlalu tinggi atau waktu penyuntikan tidak

sesuai dengan waktu makan atau waktu olah raga,

kesalahan pemberian tipe insulin

Jumlah makanan

(karbohidrat) yang

dikonsumsi tidak cukup

Terlambat makan atau bahkan tidak makan (missed

meals), puasa pada malam hari

Penurunan produksi glukosa

hati (endogen)

Konsumsi alkohol yang berlebihan

Peningkatan penggunaan

energi (karbohidrat) atau

penurunan cadangan

glikogen hati

Olah raga atau upaya penurunan berat badan yang

berlebihan

Pengosongan lambung yang

lambat

Gastroparesis

Penurunan klirens insulin Gagal ginjal yang progresif

Hipoglikemia akibat pemberian obat anti diabetes (iatrogenic hypoglycemia)

sendiri dikelompokkan dalam 3 kategori yaitu: Asimptomatik, hipoglikemia

ringan sampai sedang (mild to moderate) dan hipoglikemia berat.

Pada berbagai penelitian definisi hipoglikemia berat mengacu pada definisi

yang dibuat pada penelitian DCCT (Diabetes Control and Complication Trial)

42

yaitu episode berat dimana penderita membutuhkan pertolongan orang lain

untuk mengatasi hipoglikemianya (4,15).

Gejala dan keluhan hipoglikemia pada pasien diabetes biasanya tidak khas dan

sangat bervariasi. Gejala fisik yang sering timbul diantaranya: perasaan tidak

nyaman berupa gelisah, palpitasi, tremor, berkeringat banyak, perasaan lapar

dan parastesia. Selanjutnya diikuti oleh gajala-gejala akibat gangguan

neurologis seperti perubahan perilaku, penurunan fungsi kognitif, kejang-kejang

dan penurunan kesadaran (koma). Defisit neurologik yang bersifat fokal kadang

terjadi dan bahkan bila hipoglikemia berat berlangsung untuk jangka panjang

akan menyebabkan kerusakan otak permanen dan kematian (16).

Episode hipoglikemia pada pasien diabetes juga dapat menyebabkan

gangguan psikososial berupa ketakutan yang berlebihan terhadap

hipoglikemia, perasaan bersalah yang tinggi, menjadi irrasional, tingkat

kecemasan tinggi, dan perasaan tidak bahagia dan pada akhirnya dapat

mengucilkan diri dari dari kehidupan sosial (16).

Hingga saat ini belum ada konsensus tentang definisi hipoglikemia pada

penderita diabetes melitus dan terdapat banyak variasi tentang kriteria yang

dapat digunakan untuk menggambarkan kejadian hipoglikemia pada penderita

diabetes melitus.

Definisi praktis yang sejak dulu digunakan adalah adanya ―Whipple’s triad‖

yaitu kadar glukosa darah yang rendah yang disertai dengan timbulnya gejala

dan keluhan yang berkaitan dengan hipoglikemia dan keluhan tersebut akan

segera menghilang setelah kadar glukosa darah yang rendah tersebut

dikoreksi (6). Pada tahun 2013, American Diabetes Association workgroup,

43

mengajukan proposal tentang cut off untuk menetapkan seseorang pasien

diabetes melitus mengalami hipoglikemia adalah < 70 mg/dl pada pemeriksaan

kadar glukosa darah vena dan membagi jenis hipoglikemia dalam 5 kelompok.

(Tabel 4.2)

Tabel 4.2. Klasifikasi hipoglikemia pada pasien diabetes melitus menurut

ADA workgroup 2013 (27)

Severe

Documented

symptomatic

Asymptomatic

Documented

Probable

Symptomatic

Pseudo/ relative

Required

assistance of a

third party and

is ameloirated

by normali-

zation of

plasma glucose

Typical symptoms

accompanied by

measured

plasma glucose ≤70

mg/dl

Measured

plasma glucose

≤70 mg/dl but

without typical

symptoms

Typical symptoms

responding to self

treatment but not

confirmed by

biochemical

documentation

but presumably

caused by plasma

glucose ≤70

mg/dl

Typical symptom

but with

A measured plasma

glucose greater

than but

approaching 70

mg/dl

Dalam praktek sehari-hari maka para dokter umumnya melakukan

pemeriksaan darah kapiler dengan menggunakan alat glukosameter oleh

karena lebih praktis dan hasil pemeriksaan dapat diperoleh secara langsung.

Pada keadaan normal maka terdapat perbedaan hasil pemeriksaan kadar

glukosa darah vena dan kapiler, dimana nilai hasil pemeriksaan kadar glukosa

darah vena lebih tinggi sekitar 15% dibandingkan dengan nilai glukosa darah

44

kapiler. Hal ini yang menjadikan alasan bagi beberapa peneliti untuk

menggunakan cut off <63 mg/dl pada pemeriksaan kadar glukosa darah

kapiler sebagai batas untuk menetapkan seorang penderita diabetes

mengalami hipoglikemia pada mereka yang tanpa disertai gejala maupun

keluhan (10).

A. Hipoglikemia pada pasien DM tipe 1

Diabetes melitus tipe 1 merupakan penyakit yang disebabkan oleh

destruksi sel beta pankreas yang dimediasi oleh proses autoimun.

Kerusakan sel beta pankreas tersebut akan mengakibatkan terjadinya

defisiensi insulin yang absolut. Hingga saat ini pemberian insulin eksogen

merupakan satu-satunya modalitas terapi untuk mengontrol peningkatan

kadar glukosa darah pada pasien DM tipe 1.

Pada umumnya pasien DM tipe 1 akan mendapat terapi suntikan insulin

subkutan secara multipel (multiple dose insulin/MDI) dengan insulin basal

dan insulin prandial atau pemberian infus insulin kontinyu secara subkutan

(continuous subcutaneous insulin infusion/CSII) (11).

Namun pemberian insulin baik dengan metode MDI maupun CSSI justru

dapat menimbulkan reaksi hipoglikemia (insulin reaction). Data dari DCCT

menunjukkan bahwa 65% dari penderita DM tipe 1 yang mendapat terapi

insulin intensif pernah mengalami episode hipoglikemia berat selama

follow up 6,5 tahun (16).

Diperkirakan jumlah kematian akibat hipoglikemia pada penderita DM tipe

1 mencapai 4%-10% dari seluruh penyebab kematian (3,17).

45

Patogenesis hipoglikemia pada pasien DM tipe 1

Mengapa hipoglikemia lebih sering dialami oleh pasien DM tipe 1?.

Sebagaimana telah dijelaskan sebelumnya bahwa sekresi glukagon dan

epineprin merupakan komponen utama dari mekanisme aktivasi CRR

(counterregulatory response) bila terjadi hipoglikemia yang diinduksi oleh

kelebihan insulin.

Gangguan sekresi glukagon secara alami sudah terjadi pada tahap awal

terjadinya DM tipe 1 dan hal ini bersifat irreversibel. Mekanisme gangguan

sekresi glukagon pada pasien DM tipe 1 belum diketahui dengan pasti, namun

diduga hal ini terjadi akibat terjadinya defisiensi insulin yang absolut (18).

Respons epinefrin juga akan mengalami gangguan, khususnya pada pasien

yang sudah menderita DM tipe 1 untuk jangka panjang (15). Kombinasi

gangguan respons glukagon dan epinefrin terhadap kejadian hipoglikemia

berat pada pasien DM tipe 1 telah dibuktikan pada penelitian prospektif dimana

peningkatannya mencapai 25 kali lipat bila dibandingkan dengan pasien yang

hanya mengalami gangguan respons glukagon tetapi respons epinefrin masih

normal (19).

Hal ini menunjukkan bahwa terdapat faktor-faktor lain yang kemungkinan

mengganggu proses autoregulasi glukosa dan berperanan dalam patogenesis

penurunan respons CRR pada pasien DM tipe 1.

Patogenesis terjadinya hipoglikemia pada pasien DM tipe 1 meliputi 3 aspek

utama yang berperan terhadap mekanisme pertahanan tubuh untuk melawan

penurunan kadar glukosa darah yaitu: (20)

46

1. Kadar insulin yang tidak mengalami penurunan

2. Kadar glukagon yang tidak mengalami peningkatan

3. Kemampuan sekresi epinefrin yang mengalami penurunan

Dalam keadaan normal, aktivasi CRR akan dimulai bila kadar glukosa darah

mencapai 68,4 mg/dl, namun pada keadaan dimana tidak terjadi respon insulin

dan glukagon terhadap penurunan kadar glukosa darah, maka akan diikuti oleh

gangguan yang dikenal dengan defective glucose counterregulatory syndrome

yaitu sindroma dimana kadar glukosa darah harus turun ke ambang yang lebih

rendah untuk dapat mengaktifkan CRR.

Suatu keadaan yang disebut hypoglycemia-associated autonomic failure

(HAAF) telah dikemukakan sebagai salah satu mekanisme yang memediasi

terjadinya hipoglikemia pada pasien DM tipe 1, dimana hipoglikemia yang

rekuren akan memprovokasi kegagalan respon sistim simpato-adrenal dengan

akibat gangguan aktivasi CRR dan awareness dari hipoglikemia (17,21).

Konsep dari HAAF yang tejadi pada pasien DM tipe 1 akan membantu

pemahaman kita tentang mekanisme gangguan CRR (penurunan respons

epinefrin terhadap hipoglikemia pada subyek yang memang sudah mengalami

penurunan respons glukagon) dan juga mekanisme terjadinya

hypoglycemia unawareness (penurunan respons autonomik/ gangguan

respons saraf simpatik dan adrenomeduler, sehingga terjadi penurunan

ambang batas kadar glukosa darah untuk timbulnya keluhan klinis dan gejala

peringatan seperti perasaan lapar, keringan dingin dan gemetar (16,22).

(Gambar 4.1)

47

Gambar 4.1. Konsep terjadinya hypoglycemic-associated autonomic

failure (HAAF) pada pasien DM tipe 1 (16).

Sindroma HAAF dapat ditemukan pada individu non-diabetes, pasien DM tipe 1

dan pada mereka yang menderita DM tipe 2 tahap lanjut. Konsep dari HAAF

pada pasien DM tipe 1 dan juga pasien DM tipe 2 yang sudah berlangsung

lama adalah kejadian hipoglikemia yang terjadi saat ini akan mengganggu

sistim defective glucose counterregulation (penurunan respon epinefrin bila

tidak terjadi respon insulin dan glukagon) dan awareness terhadap

hipoglikemia (melalui penurunan respon simpato-adrenal dan simpomatik)

dengan demikian akan lebih mempermudah untuk terjadinya hipoglikemia pada

periode selanjutnya dan akan menyebabkan terjadinya lingkaran setan untuk

terjadinya hipoglikemia yang rekuren (berulang). Konsep HAAF juga dikaitkan

dengan kejadian hipoglikemia pada saat tidur (nocturnal hypoglycemia) dan

hipoglikemia yang diinduksi oleh olah raga (16,22,23).

48

B. Hipoglikemia pada pasien DM tipe 2

Diabetes melitus tipe 2 merupakan penyakit kronik yang bersifat progresif

yang ditandai peningkatan kadar glukosa dalam darah (hiperglikemia) dan

terjadi akibat adanya kelainan yang multipel diantaranya gangguan sekresi

insulin pankreas, peningkatan produksi glukosa hati, hiper-

glukagonemia dan terjadinya resistensi insulin pada jaringan perifer (24,25).

Hingga saat ini terdapat berbagai macam obat yang secara farmakologis

yang dapat digunakan sebagai modalitas terapi untuk mengontrol glukosa

darah pada penderita DM tipe 2 baik yang diberikan secara oral maupun

melalui suntikan.

Golongan obat oral anti diabetes yaitu biguanide (metformin), sulfonilurea,

meglitinide, alfa-glukosidase inhibitor (acarbose), derivat thiozolidindion,

dipeptidil peptidase 4 (DPP4) inhibitor, serum glucosidase co-transporters 2

(SGLT2) inhibitor, colesevelam dan bromokriptin. Sedangkan golongan anti

diabetes yang pemberiannya melalui suntikan adalah insulin, glucagon-like

peptide 1 receptor agonist (GLP-1 RA) dan amylin mimetic (Pramlitides)

(26).

Insulin dan golongan anti diabetes oral dengan mekanisme kerja

merangsang sekresi insulin pankreas dapat menimbulkan risiko

hipoglikemia yang dapat membahayakan kelangsungan hidup pasien DM

tipe 2. Risiko hipoglikemia juga meningkat bila dilakukan terapi kombinasi 2

atau tiga macam obat dengan mekanisme kerja yang berbeda, walaupun

obat-obatan tersebut tidak merangsang sekresi insulin pankreas (27).

49

Selama lebih dari 6 tahun follow up pada penelitian U.K. Prospective

Diabetes Study (UKPDS) untuk menilai efek terapi pada penderita DM tipe 2

didapatkan sebanyak 2,4% pasien yang mendapat terapi golongan

metformin, 3,3% yang mendapat terapi sulfonilurea dan 11,2% pasien yang

mendapat terapi insulin mengalami hipoglikemia yang membutuhkan

pertolongan medis atau harus menjalani perawatan dirumah sakit (16).

Pasien DM tipe 2 merupakan subyek yang rentan untuk menglami efek-efek

yang merugikan bila terjadi hipoglikemia. Hal ini telah dibuktikan dari

laporan tiga penelitian skala besar yaitu ACCORD (Action to Control

Cardiovascular Risk in Diabetes), ADVANCE (Action in Diabetes and

Vascular Disease: Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation), dan

VADT (Veterans Affairs Diabetes Trial). Ketiga penelitian tersebut adalah

untuk mengevaluasi pengaruh dari penurunan kadar glukosa darah

terhadap kejadian penyakit kardiovaskuler pada penderita DM tipe 2.

Sebanyak 24.000 subyek yang tergolong berisiko tinggi untuk menderita

penyakit kardiovaskuler selanjutnya dikelompokkan kedalam 2 macam

terapi yaitu kelompok terapi kontrol glikemik yang intensif (ketat) dan

kelompok lainnya terapi kontrol glikemik standar/konvensional.

Didapatkan hasil bahwa pada kelompok yang mendapat terapi kontrol

glikemik yang intensif akan mengalami episode hipoglikemia yang lebih

sering bila dibandingkan dengan kelompok terapi standar/konvensional.

Ketiga penelitian itu juga melaporkan peningkatan risiko kematian

kardiovaskuler pada subyek yang mengalami hipoglikemia berat. ACCORD

Study melaporkan bahwa pada mereka yang mengalami episode

50

hipoglikemia berat sebanyak satu kali atau lebih maka angka kematian akan

mengalami peningkatan sebesar 1.41 (95% CI 1.03–1.93), sepertiga

diantara penyebab kematian tersebut adalah akibat penyakit kardiovaskuler

dan kejadian hipoglikemia dihubungkan dengan tingginya angka kematian

kardiovaskuler tersebut. Laporan dari VADT Study menyebutkan bahwa

kejadian hipoglikemia berat merupakan prediktor yang sangat kuat untuk

terjadinya kematian dalam 90 hari.

Tabel 4.3. Angka kejadian hipoglikemia pada penelitian ACCORD,

ADVANCE dan VADT

Terapi

konvensional

(%)

Terapi

Intensif

(%)

ACCORD

ADVANCE

VADT

5,1

1,5

9,9

16,2

2,7

21,2

Gambaran yang sama juga didapatkan dari hasil penelitan ADVANCE Study

walaupun angka kejadian hipoglikemia pada pada penelitian ini lebih rendah

bila dibandingkan dengan ACCORD dan VADT (27). (Tabel 4.3)

Pham dkk (2013) melaporkan hasil meta analisis dari 20 penelitian berbasis

randomized clinical trials (RCT) untuk menilai efek terapi intensif

dibandingkan dengan terapi kovensional terhadap angka kematian oleh

karena sebab apa saja dan juga kematian akibat penyakit kardiovaskuler,

non-fatal infark miokard, komplikasi mikrovaskuler dan terjadinya

51

hipoglikemia berat pada penderita DM tipe 2. Review terhadap meta

analisis tersebut menyimpulkan bahwa terapi intensif untuk mencapai target

glikemik yang lebih ketat pada penderita DM tipe 2 ternyata tidak

menurunkan angka kematian oleh karena sebab apa saja dan bahkan akan

terjadi peningkatan kejadian hipoglikemia berat dengan risiko relatif hingga

mencapai 30% (28).

Patogenesis hipoglikemia pada pasien DM tipe 2

Sebagaimana telah dikemukakan sebelumnya, angka kejadian hipoglikemia

pada DM tipe 2 lebih rendah dibandingkan dengan pasien DM tipe 1. Hal ini

disebabkan oleh karena secara umum mekanisme respons CRR pada

tahap awal DM tipe 2 tidak mengalami gangguan.

Gangguan CRR pada DM tipe 2 baru akan terjadi bila kerusakan sel beta

pankreas meningkat secara progresif dan produksi insulin endogen

menurun secara drastis (ditandai dengan hiperglikemia berat dan biasanya

dialami oleh pasien diabetes yang sudah lama).

Penyebab utama hipoglikemia pada penderita DM tipe 2 adalah iatrogenic,

terjadi akibat penggunaan terapi insulin dan obat-obatan dengan

mekanisme kerja merangsang sekresi insulin pankreas (29). Golongan

obat-obatan tersebut dapat mengganggu sistim CRR yang seharusnya

berperan menjaga dan mempertahankan kadar glukosa darah tidak turun

terlalu rendah.

Pada penderita DM tipe 2 yang berat dan telah lama menderita diabetes,

respons glukagon dan beberapa stress hormone yang lain bila terjadi

52

hipoglikemia akan mengalami gangguan. Beberapa golongan obat anti

hiperglikemia akan lebih memperburuk gangguan tersebut.

Contohnya adalah golongan sulfonilurea yang akan tetap memicu

peningkatan sekresi insulin pankreas walaupun hipoglikemia sudah terjadi

dan selanjutnya akan menekan dan mengganggu respons glukagon (6,30).

Faktor lain yang mempresipitasi terjadinya hipoglikemia pada penderita DM

tipe 2 adalah faktor perilaku dan faktor terapeutik. Tidak makan atau pola

makan yang tidak teratur merupakan penyebab utama terjadinya episode

hipoglikemia berat, faktor perilaku yang lain yang juga turut berperan adalah

konsumsi alkohol, olah raga dan ketidaktepatan minum obat (jadwal dan

dosis) (29,30,31). (Tabel 4.4)

Faktor terapeutik yang berperanan terhadap risiko terjadinya hipoglikemia

pada penderita DM tipe 2 adalah usia lanjut, lamanya menderita diabetes,

adanya penyakit ko-morbid, gangguan fungsi ginjal, obat-obatan yang dapat

mengganggu respons CRR dan penurunan awareness dari hipoglikemia.

Penggunaan obat-obatan lain seperti golongan beta bloker juga akan

meningkatkan risiko hipoglikemia (28,32).

Dengan demikian terjadinya hipoglikemia pada penderita DM tipe 2 akan

berdampak terhadap peningkatan mortalitas dan morbiditas dan penurunan

kualitas hidup.

Kejadian hipoglikemia juga akan berimplikasi terhadap beban biaya

perawatan, baik secara langsung melalui peningkatan biaya perawatan

rumah sakit, maupun secara tidak langsung melalui penurunan kemampuan

untuk menjalankan perkerjaan dengan baik.

53

Tabel 4.4. Faktor-faktor yang dapat memicu terjadinya hipoglikemia pada

pasien DM tipe 2 (28)

Impaired drug clearance

e.g. renal impairment, hepatic failure, hypothyroidism

Impaired counterregulatory capacity

e.g. Addison’s disease, growth hormone deficiency, hypopituitarism

Increased peripheral glucose uptake

e.g. exercise

Decreased endogenous glucose production

e.g. liver failure, alcohol

Impaired glucose absorption

e.g. malabsorption, anorexia

Concurrent medications

Decreased renal excretion of SUs

e.g. aspirin, allopurinol

Displacement of SUs from albumin

e.g. aspirin, warfarin, sulphonamides, trimethoprim,fibrates

Decreased metabolism of SUs

e.g. warfarin, mono-amine oxidase inhibitors

Insulin secretagogue activity

e.g. non-steroidal anti-inflammatory agents

54

C. Terapi hipoglikemia pada pasien diabetes melitus

Pencapaian target glikemik tanpa menimbulkan masalah hipoglikemia

merupakan kunci penanganan yang optimum pada perawatan penderita

diabetes melitus.

Tujuan utama terapi hipoglikemia pada pasien diabetes melitus adalah

identifikasi pasien yang berisiko tinggi dan modifikasi regimen pengobatan

yang sementara dijalani berdasarkan kondisi dan karekteristik individu dari

pasien tersebut.

Strategi penanganan pasien hipoglikemia terdiri atas 3 kelompok utama:

Pencegahan hipoglikemia, pengunaan obat-obatan dengan dosis rendah

sampai optimal atau gunakan golongan obat yang mempunyai risiko

hipoglikemia rendah dan terapi hipoglikemianya

1. Pencegahan hipoglikemia (7,10,33)

Untuk mencegahan atau menurunkan risiko terjadinya hipoglikemia maka

sangat penting dilakukan edukasi untuk memberikan pengertian dan

meningkatkan kepatuhan pasien terhadap perubahan pola hidup dan

regimen pengobatan yang direncanakan. Edukasi kepada pasien dan

keluarganya dan juga pemantauan glukosa darah secara mandiri (self

monitoring blood glucose/ SMBG) merupakan strategi utama dalam upaya

pencegahan terhadap tejadinya hipoglikemia.

Edukasi pasien, materi edukasi pasien diantaranya identifikasi keluhan dan

gejala hipoglikemia secara dini, deteksi penyebab, tata cara mencegah

dan tindakan serta pertolongan pertama. Pasien juga diedukasi tentang tata

55

cara melakukan pemeriksaan SMBG, membuat catatan dan pelaporan serta

dilanjutkan dengan kunjungan ke layanan primer maupun rumah sakit.

Pemantauan glukosa darah secara mandiri secara reguler merupakan cara

yang paling efektif untuk mengetahui kecenderungan kadar glukosa darah

dan mengidentifikasi terjadinya hipoglikemia asimptomatik. Pemantauan

dapat dilakukan secara periodik dengan pemeriksaan kadar glukosa darah

kapiler maupun melalui monitoring glukosa darah secara kontinyu

(continous glucose monitoring/CGM). Pada pasien yang mengunakan

insulin secara MDI maupun CSII, maka ADA standard mecical care 2017

merekomendasikan untuk melakukan pemantauan kadar glukosa darah

setidak-tidaknya 6-8 kali sehari.

2. Pengunaan obat-obatan dengan dosis rendah sampai optimal atau gunakan

golongan obat yang mempunyai risiko hipoglikemia rendah (10,34,35,36).

Terapi farmakologis pada penderita diabetes melitus ditujukan untuk

mempertahankan kontrol glikemik selama mungkin tanpa risiko

hipoglikemia, oleh karena itu pemberian obat-obatan sebaiknya dimulai

dengan dosis rendah dan kemudian dilakukan titrasi secara bertahap

hingga mencapai dosis optimal. Sesuai dengan mekanisme kerjanya maka

golongan obat-obatan anti diabetes dikelompokkan dalam dua kategori

utama yaitu kelompok risiko rendah dan kelompok risiko tinggi sebagai

penyebab hipoglikemia.

Kelompok risiko tinggi diantaranya insulin, golongan sulfonilurea dan

meglitinide. Ketiga golongan obat ini akan meningkatkan kadar insulin tanpa

dipengaruhi kadar glukosa dalam darah (glucose independent manner).

Sedangkan yang termasuk golongan obat dengan risiko hipoglikemia

56

rendah adalah metformin, thiozolidindion, acarbose, DPP4 inhibitor, GLP-1

RA, dan pramlitide oleh karena golongan obat ini berkerja bedasarkan kadar

glukosa dalam darah (glucose dependent manner).

Pemilihan jenis obat juga perlu mempertimbangkan kondisi pasien, seperti

umur, kemampuan kognitif, aktifitas fisik, pekerjaan, sosial ekonomi,

penyakit penyerta dan adanya komplikasi dari diabetesnya.

3. Terapi hipoglikemia (8,26)

Penanganan utama pasien hipoglikemia pada pasien diabetes adalah

deteksi dini dan atasi kadar glukosa darah yang rendah dengan

mengembalikan kadar glukosa darah secepat mungkin ke kadar yang

normal sehingga gejala dan keluhan hipoglikemia juga akan segera

menghilang. Perlu dihindari tindakan yang berlebihan oleh karena dapat

menyebabkan terjadinya rebound hiperglikemia dan peningkatan berat

badan.

Pemberian 15 gram glukosa (monosakarida) secara oral terbukti akan

meningkatkan kadar glukosa darah sekitar 2,1 mmol/l (sekitar 40 mg/dl)

dalam waktu 20 menit dan cukup adekuat untuk menghilangkan keluhan

hipoglikemia dalam waktu singkat. Lima belas gram glukosa dapat diperoleh

dari berbagai sumber seperti 15 gram tablet glukosa, 15 mil (3 sendok teh)

gula yang dilarutkan dalam air minum, 175 ml juice atau soft drink atau 15

ml (1 sendok makan) madu. Pilihan lain seperti susu, namun

kekuatannya dalam meningkatkan kadar glukosa darah lebih rendah dan

efeknya lebih lambat.

57

Berbagai rekomendasi tentang terapi hipoglikemia pada pasien diabetes

telah dikemukakan. Pada umumnya rekomendasi tersebut disesuaikan

dengan kadar glukosa darah dan tingkat kesadaran pasien.

Rekomendasi terapi hipoglikemia :

1. Hipoglikemia ringan dan sedang

Berikan 15 gram glukosa tablet atau yang telah dilarutkan dalam air

minum. Cek ulang kadar glukosa darah 15 menit kemudian, bila kadar

glukosa darah masih kurang dari 70 mg/dl maka pemberian 15 gram

glukosa dapat diulangi, demikian pula untuk 15 menit berikutnya.

2. Hipoglikemia berat dan pasien masih sadar

Berikan 20 gram glukosa secara oral. Cek ulang 15 menit kemudian, bila

kadar glukosa darah tetap < 70 mg/dl maka ulangi pemberian 20 gram

glukosa, demikian pula untuk 15 menit berikutnya.

3. Hipoglikemia berat dan pasien tidak sadar.

Berikan 10-25 gram glukosa (25-50 ml larutan dextrose 50%) yang

diberikan secara suntikan intravena dan dihabiskan dalam waktu 1-3

menit atau diberikan suntikan 1mg glukagon secara intramuskuler.

4. Bila hipoglikemia sudah teratasi dan pasien sadar, maka dianjurkan untuk

makan atau diberikan snack untuk mencegah berulangnya hipoglikemia.

D. Variasi hipoglikemia pada pasien diabetes melitus

1. Hypoglycemia unawareness

Kadang-kadang hipoglikemia ditemukan secara kebetulan pada

pemeriksaan kadar glukosa darah secara rutin dan pasien tidak

58

merasakan serta tidak mewaspadai atau tidak disertai gejala yang

mengindentifikasikan bahwa telah terjadi hipoglikemia. Hal ini biasanya

dialami oleh pasien yang penurunan kadar glukosa darahnya

berlangsung secara perlahan-lahan atau respon CRR mengalami

gangguan.

Tingkat kewaspadaan terhadap terjadinya hipoglikemia dikelompokkan

dalam tiga tingkatan utama yaitu: (37)

a. Tingkat kewaspadaan normal (normal awareness), dimana individu

selalu waspada terhadap onset hipoglikemia.

b. Tingkat kewaspadaan parsial (partial awareness) dimana profil

keluhan dan gejala hipoglikemia mengalami perubahan baik dalam

hal intensitas maupun jumlah keluhan.

Individu mungkin dapat merasakan dan mewaspadai beberapa

gejala tertentu dari onset hipoglikemia, namun tidak pada gejala-

gejala yang lain.

c. Kehilangan kewaspadaan (hypoglycemia unawareness). Individu

tidak merasakan dan tidak waspada terhadap terjadinya episode

hipoglikemia.

Hypoglycemia unawareness atau impaired awareness of hypoglycemia

merupakan suatu keadaan dimana onset hipoglikemia sudah terjadi

namun gejala peringatan berupa gejala autonomik tidak timbul.

Sebagaimana dijelaskan sebelumnya bahwa secara fisiologis, apabila

sekresi glukagon tidak mampu mengimbangi penurunan kadar glukosa

darah maka respons CRR yang lain akan segera diaktifkan yaitu

pengeluaran efinefrin dan timbulnya gejala dan keluhan autonomik

59

sebagai gejala peringatan. Namun pada pasien yang sering mengalami

hipoglikemia berulang (termasuk episode hipoglikemia ringan,

asimptomatik maupun nokturnal) mekanisme counterregulatory

tersebut akan mengalami gangguan dan persepsi penderita tehadap

gejala dan keluhan autonomik mengalami penurunan.

Keadaan tersebut mengakibatkan pasien akan mengalami peningkatan

risiko hipoglikemia pada masa-masa selanjutnya, khususnya risiko

untuk terjadinya hipoglikemia berat (severe hypoglycemia).

Disamping episode hipoglikemia yang berulang, maka terdapat

beberapa faktor risiko lain yang menyebabkan terjadinya hypoglycemia

unawareness diantaranya: target glikemik yang diinginkan terlalu

rendah, faktor psikologik (takut gagal mencapai target glikemik),

adanya gangguan fungsi kognitif, kurangnya edukasi dan

pengetahuan tentang regimen terapi dan adanya interaksi obat

(misalnya penggunaan golongan beta bloker non-selektif yang dapat

mengganggu aktivasi sistim simpato-adrenal) (38,39).

Pada pasien DM tipe 1 prevalensi hypoglycemia unawareness berkisar

25%-30%, sering dihubungkan dengan peningkatan prevalensi episode

hipoglikemia berat sebesar 3-6 kali dan akan lebih meningkat sesuai

dengan lamanya terapi insulin. Sebaliknya untuk pasien DM tipe 2 yang

mendapat terapi insulin, prevalensinya <10%, namun risiko untuk

terjadinya episode hipoglikemia berat mencapai 6-7 kali sehingga

pada kelompok pasien DM tipe2 yang mengalami hypoglycemia

unawareness tidak dianjurkan untuk diberikan terapi insulin (40).

60

2. Nocturnal hypoglycemia (NH) (41,42,43).

Kejadian hipoglikemia nokturnal sangat sering dijumpai pada pasien

diabetes, khususnya pasien DM tipe 1. Data dari DCCT menunjukkan

bahwa sekitar 43% dari episode hipoglikemia berat terjadi pada

rentang waktu tengah malam hingga jam 08.00 pagi, 55% diantaranya

akan dialami pada waktu pasien dalam keadaan tidur.

Tingginya angka kejadian hipoglikemia pada malam hari disebabkan

oleh karena respons CRR dan gejala-gejala peringatan akan tertutupi

pada saat pasien tertidur. Dengan demikian pada pasien yang tertidur

akan mengganggu respon fisiologik (CRR) dan respon perilaku

(awareness) bila terjadi hipoglikemia.

Oleh karena gejala dan keluhan NH sering tidak terdeteksi sehingga

dapat menimbulkan hipoglikemia yang berkepanjangan. Hipoglikemia

yang berkepanjangan dapat menimbulkan kejang-kejang dan bahkan

kematian.

Beberapa tanda yang dapat dikenali bila terjadi hipoglikemia pada

malam hari :

1. Sering mengalami mimpi buruk atau sering diliputi perasaat takut

pada malam hari.

2. Kejang-kejang yang berulang pada waktu malam

3. Pakaian tidur atau sperei yang basah oleh keringat yang berlebihan.

4. Merasa lelah, tidak nyaman, tidak segar dan kebingungan pada

saat bangun dipagi hari.

61

5. Kadar glukosa darah sebelum makan pagi (puasa) (prebreakfast)

biasanya rendah.

Pendekatan terapi pada pasien diabetes yang mengalami hipoglikemia

adalah dengan pengaturan dosis insulin dan sebaiknya digunakan insulin

analog baik untuk insulin yang bekerja cepat (rapid acting) maupun insulin

yang kerja panjang (basal insulin) dan menghindari penggunaan insulin

reguler (human). Di Negara-negara maju penggunaan pompa insulin

digunakan sebagai terapi alternatif yang dapat mengurangi risiko NH.

Pasien NH dianjurkan untuk mengkomsumsi makanan tambahan dengan

pemberian snack yang mengandung karbohidrat sebelum tidur.

3. Insulin-induced posthypoglycemic hyperglycemia (44,45,46,47)

Hiperglikemia pada waktu pagi hari merupakan salah satu faktor

terpenting penyebab kontrol glikemik yang buruk pada pasien diabetes

melitus.

Terjadinya hiperglikemia pada waktu pagi hari terutama diakibatkan oleh

dua fenomena yang dapat timbul akibat pemberian terapi diabetes yaitu;

efek Somogy dan Dawn phenomenon. Walaupun keduanya merupakan

penyebab hiperglikemia pada waktu pagi hari, namun patomekanisme dari

kedua fenomena ini tidak sama.

Efek Somogy terutama dialami oleh pasien DM tipe 1 yang mengalami

kelebihan pemberian dosis insulin, sedangkan dawn phenomenon dapat

dialami oleh pasien DM tipe 1 dan DM tipe 2 yang mendapat terapi insulin

atau anti diabetes oral dengan dosis yang kurang atau tidak optimal.

62

a. Somogy Effect pertama kali dikemukakan oleh Michael Somogyi,

seorang ilmuan asal Austria yang tinggal di Amerika Serikat pada

tahun 1949. Dalam presentasinya yang berjudul ―Exacerbation of

diabetes by excess insulin action: actually victims of chronic insulin

poisoning”.

Dikemukakan bahwa pemberian insulin eksogen yang terlalu banyak

akan menimbulkan terjadinya hiperglikemia yang didahului oleh

hipoglikemia.

Hipotesis yang diajukan untuk menjelaskan fenomena ini adalah

terjadinya hipoglikemia pada pasien yang mendapat terapi insulin

yang berlebihan akan mengaktifkan hypothalamic-pituitary-adrenal axis

(aksis HPA) yang menghasilkan hormon-hormon anti insulin sehingga

akan segera diikuti terjadinya rebound kadar glukosa darah menjadi

hiperglikemia. Fenomena ini terutama akan dialami oleh pasien DM

tipe 1 yang mendapat terapi insulin NPH/lente (neutral protein

Hagendorn). NPH adalah jenis insulin human yang dengan waktu

kerja sedang/intermediate (sekitar 10-16 jam). Insulin NPH

diindikasikan sebagai insulin basal (menekan produksi glukosa darah

puasa) dan biasanya disuntikkan pada waktu malam sebelum tidur

(sekitar jam 22.00). Oleh karena konsentrasi tertinggi dari insulin NPH

dalam darah (peak) akan tercapai sekitar 4-6 jam setelah penyuntikan,

maka apabila diberikan dalam dosis yang terlalu tinggi akan

menyebabkan terjadinya hipoglikemia pada sekitar jam 03.00-05.00,

hal ini sering tidak disadari oleh pasien oleh karena terjadi pada waktu

tidur.

63

Secara bersamaan hipoglikemia yang terjadi pada waktu tengah

malam tersebut akan merangsang dan juga akan mengaktifkan

aksis HPA untuk menghasilkan hormon kortisol, growth hormone dan

epinefrin.

Efek peningkatan kadar glukosa darah (hiperglikemia) dari hormon-

hormon ini akan terlihat pada waktu pagi hari (sebelum breakfast).

Prevalensi efek Somogi sangat bervariasi yaitu sekitar 12,6%-65%.

Diagnosis ditegakkan berdasarkan hasil pemantauan yang dilakukan

antara jam 03.00-05.00 dan didapatkan hasil pemeriksaan kadar

glukosa darah yang rendah.

Untuk mengatasi efek Somogy maka sebaiknya dilakukan modifikasi

dan pengaturan dosis insulin, misalnya dengan menurunkan dosis

insulin NPH atau mengganti NPH dengan insulin analog kerja panjang

(glargine atau determir) dan disuntikkan pada waktu pagi hari sekitar

jam 06.00-09.00 oleh karena insulin jenis ini tidak mempunyai puncak

kerja (peakless) dengan durasi kerja hingga 24 jam. Metode

pemberian insulin dengan pompa insulin (continous subcutaneous

insulin infusion/CSII) juga terbukti efektif untuk mencegah efek

Somogy. Pasien juga dianjurkan untuk meningkatkan porsi karbohidrat

dan protein pada waktu makan malam.

b. Dawn Phenomenon adalah fenomena yang sering dialami oleh pasien

DM tipe 1 dan DM tipe 2 yang mendapat terapi insulin ataupun non

insulin berupa hiperglikemia pada waktu pagi hari akibat kompensasi

dari terjadinya hipoglikemia pada waktu tengah malam (sekitar jam

64

03.00-05.00). Dalam keadaan normal maka sekresi insulin akan

mengalami penurunan pada waktu tengah malam, namun biasanya

kadarnya cukup untuk memblokade pengeluaran hormon-hormon anti

insulin seperti kortisol, growth hormone dan efinefrin.

Pada pasien DM tipe 1 (defisiensi insulin absolut) dan DM tipe 2

(gangguan sekresi insulin) apabila jumlah insulin eksogen ataupun

obat-obatan yang merangsang sekresi insulin yang diberikan

kurang/tidak mencukupi atau durasi kerja obat anti diabetes yang

diberikan terlalu singkat maka akan terjadi peningkatan hormon-

hormon anti insulin tersebut melebihi kadar fisiologis. Kelebihan

hormon anti insulin terutama pada waktu tengah malam selanjutnya

akan mengakibatkan hiperglikemia pada waktu pagi hari. Dengan

demikian maka Dawn phenomenon akan terjadi bila sekresi insulin

endogen kurang atau dosis obat anti diabetes yang diberikan terlalu

rendah dan juga dapat terjadi bila efek kerja obat terlalu singkat.

Diagnosis dawn phenomenon ditegakkan bedasarkan hasil

pemeriksaan kadar glukosa darah tengah malam dimana akan

didapatkan kadar glukosa darah yang normal atau bahkan tinggi dan

hal inilah yang membedakan dengan efek Somogy yang kadar glukosa

darahnya tengah malamnya biasanya rendah.

Untuk mengatasi terjadinya dawn phenomenon maka dapat dilakukan

beberapa modifikasi terapi seperti meningkatkan dosis insulin dan

obat-obatan anti diabetes oral yang telah diberikan, mengganti insulin

intermediate acting (NPH) dengan insulin analog kerja panjang

(detemir atau glargine), merubah waktu penyuntikan insulin kemalam

65

hari (sekitar jam 18.00 – 22.00) atau mengganti metode pemberian

insulin dengan CSII. Pasien juga dianjurkan untuk meningkatkan

aktivitas fisik pada waktu malam hari, meningkatkan jumlah protein dan

mengurangi jumlah karbohidrat pada waktu makan malam.

4. Factitious hypoglycemia (FH) (48,49,50)

Hipoglikemia faktual (factitious) merupakan kelainan psikiatrik dimana

pasien dengan sengaja memanipulasi kadar glukosa darahnya dengan

penyalahgunaan insulin atau sulfonilurea untuk menginduksi terjadinya

hipoglikemia.

Factitious hypoglycemia dapat ditemukan pada pasien DM tipe 1 ataupun

pasien DM tipe 2 usia lanjut yang melakukan pengaturan sendiri suntikan

insulin maupun obat golongan sulfonilurea secara berlebihan, namun dapat

juga ditemukan pada pasien non-diabetes dan terutama pada para pekerja

wanita yang bekerja dirumah sakit dan mempunyai akses untuk

memperoleh insulin.

Hipoglikemia faktual, sering menjadi tantangan tersendiri bagi para klinisi

oleh karena walaupun keluhan dan gejala hipoglikemia sangat nyata,

namun biasanya pasien secara aktif selalu berusaha untuk menutupi dan

memberikan keterangan yang membingungkan dan menipu dokter.

Biasanya FH dipikirkan bila secara kebetulan ditemukan vial insulin atau

sisa obat yang ada disekitar penderita. Secara laboratorium diagnosis FH

dapat ditegakkan berdasarkan 3 gejala patognomonik yaitu: hipoglikemia,

hiperinsulinemia dan kadar C-peptida yang rendah.

66

Deteksi adanya antibodi terhadap insulin juga dapat menjadi pertimbangan

dalam menegakkan diagnosis FH akibat penyalahgunaan insulin. Terapi

hipoglikemia pada pasien FH tidak berbeda dengan terapi hipoglikemia

oleh karena sebab yang lain, namun untuk jangka panjang maka perlu

dilakukan konsultasi ke departemen psikiatrik dan biasanya diperlukan

bantuan orang lain untuk memantau serta mendampingi pasien.

5. Exercise-Related Hypoglycemia (51)

Pada pasien diabetes, hipoglikemia dapat terjadi pada saat olah raga, 1-2

jam sesudah olah raga dan bahkan hingga 17 jam setelah olah raga. Olah

raga aerobik dapat memperbaiki sensitivitas insulin diperifer dan akan

meningkatkan potensiasi insulin serta obat-obatan non-insulin. Mekanisme

tersebut dianggap bertanggung jawab terhadap fenomena hipoglikemia

pada pasien diabetes yang baru selesai berolah raga.

Pada saat olah raga maka akan terjadi penurunan produksi glukosa

endogen hingga 40%-60%, oleh karena itu direkomendasikan untuk

menurunkan dosis insulin atau atau memberikan makanan suplementasi 10-

20 gram karbohidrat oral setiap 30-60 menit olah raga, tergantung dari

intensitas olah raga yang dilakukan. Sentivitas insulin akan meningkat

sekitar 2 jam berolah raga dengan intensitas sedang, oleh karena itu

dianjurkan untuk menurunkan insulin basal dan atau prandial untuk jangka

waktu 24 jam setelah berolah raga . Untuk mencegah hipoglikemia pada

pasien diabetes yang melakukan olah raga secara aktif, maka dapat

dilakukan modifikasi terapi seperti menurunkan dosis insulin sebelum olah

raga, mengkomsumsi karbohidrat tambahan sesuai dengan intensitas dan

67

lamanya olah raga serta untuk sementara meningkatkan sasaran

pengendalian kadar glukosa darah (target glikemik).

6. Hypoglycemia and pregnancy (52,53,54)

Hamil merupakan resiko tinggi untuk mengalami hipoglikemia pada pasien

diabetes. Hipoglikemia berat terutama terjadi pada trimester pertama,

frekwensinya 3-5 kali lebih sering bila dibandingkan trimester terakhir.

Walaupun kontrol metabolik yang ketat telah terbukti dapat mencegah

komplikasi kehamilan untuk ibu maupun janinnya, namun kontrol glikemik

yang ketat juga berisiko untuk mengalami hipoglikemia yang pada akhirnya

justru menyebabkan peningkatan angka morbiditas bahkan kematian ibu

dan janinnya.

Kehamilan sendiri diduga merupakan salah satu faktor yang dapat menekan

respon CRR, walaupun mekanisme tentang hal ini belum jelas. Faktor risiko

hipoglikemia pada pasien diabetes yang hamil diantaranya riwayat

hipoglikemia sebelumnya terutama dalam tahun terakhir sebelum hamil,

hipoglikemia unawareness, lamanya diabetes diderita dan adanya fluktuasi

kadar glukosa darah . Monitoring kadar glukosa yang lebih sering dan

difokuskan untuk menurunkan terjadinya fluktuasi kadar glukosa darah

pada saat hamil telah terbukti dapat mencegah hipoglikemia dan

memperbaiki outcomes hasil kehamilan.

Edukasi yang optimal tentang tata cara menolong diri sendiri, pengaturan

asupan karbohidrat dan pemberian instruksi yang jelas tentang dosis dan

cara pemberian insulin merupakan faktor yang sangat penting pada wanita

hamil yang menderita diabetes untuk mempertahankan kadar glukosa darah

68

normal atau mendekati normal dan mencegah episode hipoglikemia berat

terutama pada saat awal kehamilan (24).

7. Hipoglikemia pada pasien usia lanjut (55,56,57)

Hipoglikemia merupakan masalah yang sering ditemukan pada pasien

diabetes melitus yang berusia lanjut. Secara alami usia lanjut akan

menurunkan fungsi kognitif dan respon CRR serta keluhan-keluhan

hipoglikemia. Penyebab utama hipoglikemia pada usia lanjut adalah kontrol

glikemik yang terlalu ketat, namun juga dapat disebabkan oleh adanya

faktor ko-morbid yang multipel seperti penurunan fungsi ginjal, penyakit

jantung kronik, status gizi buruk dan pemberian obat secara polifarmasi.

Hipoglikemia berat akan mempengaruhi perasaan nyaman, menurunkan

produktivitas dan kualitas hidup pada pasien diabetes yang berusia lanjut

dan akan lebih mudah mengalami kerusakan otak, oleh karena adanya

perubahan sirkulasi darah ke otak.

Untuk menghindari terjadinya hipoglikemia pada pasien diabetes yang

berusia lanjut, maka target glikemik sebaiknya tidak terlalu ketat, strategi

pilihan terapi harus bersifat individual dan mempertimbangkan berbagai

aspek sesuai dengan kondisi pasien dan adanya penyakit ko-morbid.

Edukasi dan peningkatan keterampilan penderita tentang kemampuan

mengenali secara dini gejala-gejala hipoglikemia serta bagaimana

mengatasinya diharapkan dapat menurunkan mortalitas, tingkat perawatan

dirumah sakit dan gangguan kognitif yang secara langsung akan

menurunkan tingkat ketergantungan dan meningkatkan kapasitas fungsional

pada pasien usia lanjut.

69

8. Hypoglycemia in children and adolescents (55,58,59).

Hipoglikemia merupakan salah satu komplikasi utama terapi insulin pada

anak dan remaja. Insiden hipoglikemia pada pasien diabetes usia muda

dilaporkan berkisar 3 hingga 27 episode setiap 100 pasien pertahun.

Hipoglikemia berat yang terjadi secara berulang merupakan momok yang

sangat menakutkan dan dapat menyebabkan gangguan emosional bagi

pasien dan juga orang tuanya, sehingga akan menurunkan tingkat

kepatuhan pasien untuk mengikuti pola terapi yang telah direncanakan. Hal

ini menyebabkan terjadinya kegagalan terapi untuk mencapai kontrol

glikemik yang baik pada pasien diabetes usia muda.

Problem lain pada anak-anak yang menderita DM tipe 1, terutama pada

mereka yang didiagnosis pada usia sebelum 6 tahun adalah kemampuan

untuk mengenali, menyadari dan melaporkan gejala-gejala dan keluhan

hipoglikemia yang tidak optimal, sehingga awareness dan tingkat

kewaspadaan akan rendah dan sangat berisiko untuk mengalami

hipoglikemia berat.

Kejadian hipoglikemia berat akan meningkatkan risiko gangguan kognitif

dan abnormalitas otak. Gejala kejang-kejang yang dialami akibat

hipoglikemia juga dapat dapat merubah dan merusak otak anak secara

struktural.

Oleh karena itu direkomendasikan untuk melakukan monitoring dan

pemeriksaan kadar glukosa darah yang lebih sering pada pasien diabetes

usia anak dan remaja untuk mendeteksi dengan cepat dan menurunkan

70

frekwensi hipoglikemia akibat pemberian terapi untuk mengatasi

hiperglikemianya.

71

Daftar Pustaka

1. Skyler SJ, Bergenstal R, Bonow OR, Buse J et al. Implications of the

ACCORD, ADVANCE,and VA Diabetes Trials. A position statement of

the American Diabetes Association and a scientific statement of the

American College of Cardiology Foundation and the American Heart

Association. Diab Care 2009; 32(1): 187-192.

2. Cryer PE. Hypoglycaemia: The limiting factor in the glycaemic

management of type I and type II diabetes. Diabetologia 2002; 45:

937–948.

3. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group: The

effect of intensive treatment of diabetes on the development and

progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes

mellitus. N Engl J Med 1993; 329: 977–986.

4. The United Kingdom Prospective Diabetes Study Research Group:

Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin

compared with conventional treatment and risk of complications in

patients with type 2 diabetes. Lancet 1998; 352: 837-853.

5. Zammitt NN, Frier MB. Hypoglycemia in type 2 diabetes

pathophysiology, frequency, and effects of different treatment

modalities. Diab Care 2005; 28(12): 2948-2961.

6. Amiel SA, Dixon T, Mann R, Jameson K. Hypoglycaemia in type 2

diabetes. Diabet. Med 2008; 25: 245–254.

7. Kalra S, Mukherjee JJ, Venkataraman S et al. Hypoglycemia: The

neglected complications. IJEM 2013; 17: 820-834.

72

8. Canadian Diabetes Association (CDA). Hypoglycemia. Canadian

Diabetes Association Clinical Practice Guidelines Expert Committee.

Can J Diab 2013; 37: S69-S71

9. Shafiee G, Mohajeri-Tehrani M, Pajouhi M, Larijani B. The importance

of hypoglycemia in diabetic patients. J Diab Metab Disord 2012; 11:17

10. Morales J, Schneider D. Hypoglycemia. Am J Med 2014; 127: S17-

S24.

11. American Diabetes Association (ADA). Standard medical care 2017:

Glycemic targets. Diab Care 2017;40 (suppl.1): S48-S56.

12. United Kingdom Hypoglycaemia Study Group. Risk of hypoglycaemia

in types 1 and 2 diabetes: effects of treatment modalities and their

duration. Diabetologia 2007; 50: 1140–1147.

13. Abraira C, Colwell JA, Nuttall FQ, et al. Veterans Affairs Cooperative

Study on glycemic control and complications in type II diabetes (VA

CSDM). Results of the feasibility trial. Veterans Affairs Cooperative

Study in type II diabetes. Diab Care 1995;18:1113–1123.

14. MacLeod KM, Hepburn DA, Frier BM. Frequency and morbidity of

severe hypoglycaemia in insulin-treated diabetic patients. Diabet Med

1993;10:238–45.

15. Saleh M, Grunberger G. Hypoglycemia: An Excuse for Poor Glycemic

Control?. Clin Diabet 2001; 19(4): 161-167.

16. Cryer EP, Davis NS, Shamoon H. Hypoglycemia in diabetes. Diab Care

2003; 26:1902–1912.

73

17. Segel SA, Paramore DA, Cryer PE: Hypoglycemia- associated

autonomic failure in advanced type 2 diabetes. Diabetes 2002; 51:

724–733.

18. Banarer S, McGregor VP, Cryer PE. Intra islet hyperinsulinemia

prevents the glucagon response to hypoglycemia despite an intact

autonomic response. Diabetes 2002; 51:958–965.

19. Bolli GB, De Feo P, De Cosmo S et al. A reliable and reproducible test

for adequate glucose counterregulation in type 1 diabetes

mellitus.Diabetes 1984; 33:732–737.

20. American Diabetes Association. Defining and reporting hypoglycemia

in diabetes. A report from American Diabetes Association Workgroup

on hypoglycemia. Diab Care 2005; 28: 1245-1249.

21. Cryer PE: Iatrogenic hypoglycemia as a cause of hypoglycemia-

associated autonomic failure in IDDM: a vicious cycle. Diabetes 1992;

41:255–260.

22. Cryer EP. Seminal contributions to the understanding of hypoglycemia

and glucose counterregulation and the discovery of HAAF (Cryer

syndrome). Diab Care 2015; 38: 2193–2199.

23. Cryer PE. Diverse causes of hypoglycemia-associated autonomic

failure in diabetes. N Engl J Med 2004; 350:2272–2279.

24. Morales J, Schneider D. Hypoglycemia. Am J Med 2014; 127: S17-

S24

25. International Diabetes Federation, IDF Diabetes Atlas, 2012 Available

from http://www.idf.org/diabetesatlas/ 5e/Update 2012. Accessed 20

December 2012.

74

26. American Diabetes Association (ADA). Standard medical care 2017:

Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment. Diab Care 2017;40

(suppl.1): S64-S74.

27. Seaquist RE, Anderson J, Child B, Cryer P et al. Hypoglycemia and

diabetes: A Report of a Workgroup of the American Diabetes

Association and The Endocrine Society. Diab Care. 2013;36:1384-

1395.

28. Pham S, Pham T, Chilton R. Glycemic control in type 2 diabetes: The

tighter the better?. Clin Diab 2013; 31(1): 25-27.

29. Banarer S, Cryer PE. Hypoglycemia in type 2 diabetes. Med Clin North

Am 2004; 88: 1107–1116.

30. Peacey SR, Rostami-Hodjegan A, George E et al. The use of

tolbutamide-induced hypoglycemia to examine the intraislet role of

insulin in mediating glucagon release in normal humans. J Clin

Endocrinol Metab 1997; 82: 1458–1461.

31. Nattrass M, Lauritzen T. Review of prandial glucose regulation with

repaglinide: a solution to the problem of hypoglycemia in the treatment

of type 2 diabetes?. Int J Obesity 2000; 24 (Suppl. 3): S21–S31.

32. Sotiropoulos A, Skliros EA, Tountas C et al. Risk factors for severe

hypoglycemia in type 2 diabetic patients admitted to hospital in Piraeus,

Greece. East Mediterr Health J 2005; 11: 485–489.

33. Noh RM, Graveling AJ, Frier BM. Medically minimizing the impact of

hypoglycemia in type 2 diabetes (review). Expert Opin Pharmacother

2011; 12: 2161-2175.

75

34. Tenzer-Iglesias P, Shannon MH. Managing hypoglycemia in primary

care. J Fam Practice 2012; 61(suppl 10): S1-S8.

35. Bennett WL, Maruthur NM, Singh S, et al. Comparative effectiveness

and safety of medications for type 2 diabetes: an update including new

drugs and 2-drug combinations. Ann Intern Med 2011; 154: 602–613.

36. Palmer SC, Mavridis D, Nicolucci A, et al. Comparison of clinical

outcomes and adverse events associated with glucose-lowering drugs

in patients with type 2 diabetes: a meta-analysis. JAMA 2016; 316:

313–324.

37. Vignesh JP, Mohan P. Hypoglycemia unawareness. J Assoc

Physicians India 2004; 52: 727-732

38. Kenny C. When hypoglycemia is not obvious: Diagnosing and treating

under-recognized and undisclosed hypoglycemia. Prim Care Diab

2014; 8: 3-14.

39. Davis MR, Shamoon H. Counterregulatory adaptation to recurrent

hypoglycemia in normal humans. J. Clin.Endocrinol. Metab 1991; 73:

995–1001.

40. Bolli GB, De Feo P, De Cosmo S et al. A reliable and reproducible test

for adequate glucose counterregulation in type I diabetes mellitus.

Diabetes 1984; 33: 732–737

41. Choudhary P, Amiel SA. Hypoglycemia: Current management and

controversies. J Postgrad Med 2011; 87: 298-306.

76

42. Ly TT, Maahs DM, Rewers A, Dunger D, Oduwole A, Jones TW.

ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines – Hypoglycemia:

Assessment and management of hypoglycemia in children and

adolescents with diabetes.Assessment and management of

hypoglycemia in children and adolescents with diabetes. Ped Diabetes

2014; 15: 180–192.

43. Juvenile Diabetes Research Foundation Continuous

GlucoseMonitoring Study Group. Prolonged nocturnal hypoglycemia is

common during 12 months of continuous glucose monitoring in children

and adults with type 1 diabetes. Diab Care 2010; 33: 1004–1008.

44. Buckingham B, Wilson DM, Lecher T, Hanas R, Kaiserman K,

Cameron F. Duration of nocturnal hypoglycemia before seizures. Diab

Care 2008; 31: 2110–2112.

45. Rybicka M, Krysiak R, Okopień B. The dawn phenomenon and the

Somogyi effect — two phenomena of morning hyperglycaemia. Pol J

Endocrinol 2011; 62 (3): 276–283

46. Neki NS, Jain A, Bajaj R et al. Somogyi effect in type 2 diabetes

mellitus: Case report. World J Pharm Med Research 2016; 2(2): 32-

33.

47. Brijesh M. Somogyi Effect in a Patient of Type 2 Diabetes Mellitus. J

Diab Metab 2015; 6: 493

48. Høi-Hansen T, Pedersen-Bjergaard U, Thorsteinsson B. The Somogyi

phenomenon revisited using continuous glucose monitoring in daily life.

Diabetologia 2005; 48: 2437–2438.

77

49. Waickus MC, de Bustros A, Shakil A. Recognizing Factitious

Hypoglycemia in the Family Practice Setting. J Am Board Fam Pract

1999;12:133-136.

50. Hirshberg B, Skarulis CM, Pucino F et al. Repaglinide-Induced

Factitious Hypoglycemia. J Clin Endoc Metab 2001; 86(2): 475-477.

51. Klonoff DC, Barrett BJ, Nolte MS et al. Hypoglycemia following

inadvertent and factitious sulfonylurea overdosages. Diab Care

1995;18: 563–567.

52. Briscoe JV, Davis NS. Hypoglycemia in type 1 and type 2 diabetes:

Pathophysiology, Physiology, and Management. Clin Diab 2006; 24:

115-121.

53. Evers IM, ter Braak EW, de Valk HW, et al: Risk indicators predictive

for severe hypoglycemia during the first trimester of type 1 diabetic

pregnancy. Diab Care 2002; 25: 554–559.

54. Nielsen LR, Pedersen-Bjergaard U, Thorsteinsson B, et al:

Hypoglycemia in pregnant women with type 1 diabetes: predictors and

role of metabolic control. Diab Care 2008; 31:9–14.

55. Robertson H, Pearson DW, Gold AE: Severe hypoglycaemia during

pregnancy in women with Type 1 diabetes is common and planning

pregnancy does not decrease the risk. Diabet Med 2009, 26:824–826.

56. Shafiee G, Mohajeri-Tehrani M, Pajouhi M, Larijani B. The importance

of hypoglycemia in diabetic patients. J of Diab Metab Disord 2012; 11:

1-7.

57. Alagiakrishnan K, Mereu L. Approach to managing hypoglycemia in

elderly patients with diabetes. Postgrad Med 2010; 122: 129–137.

78

58. Avila-Fematt FM, Montana-Alvarez M: Hypoglycemia in the elderly with

diabetes mellitus. Rev Invest Clin, 62:366–374.

59. Ly TT, Gallego PH, Davis EA, et al: Impaired awareness of

hypoglycemia in a population-based sample of children and

adolescents with type 1 diabetes. Diab Care 2009; 32: 1802–1806.

60. Ho MS, Weller NJ, Ives FJ, et al: Prevalence of structural central

nervous system abnormalities in early-onset type 1 diabetes mellitus. J

Pediatr 2008, 153:385–390.

78

Prevalensi hipoglikemia pada pasien non-diabetes relatif sangat rendah oleh

karena biasanya mekanisme counter regulatory respons (CRR) tidak

mengalami gangguan dan dapat bekerja efektif dalam mencegah terjadi

penurunan kadar glukosa darah yang terlalu rendah. Mekanisme tersebut

diantaranya penekanan terhadap sekresi insulin endogen pankreas dan

peningkatan sekresi glukagon, katekolamin/epinefrin dan hormon pertumbuhan

(growth hormone) (1,2).

Pada individu non-diabetes, gejala dan keluhan hipoglikemia akan terjadi pada

kisaran kadar glukosa darah sekitar 55 mg/dl. Ambang batas kadar glukosa

darah akan lebih rendah lagi pada pasien-pasien yang sudah mengalami

hipoglikemia berulang (3). Secara tradisional, hipoglikemia pada pasien non-

diabetes dibagi dua kelompok utama yaitu hipoglikemia puasa (post-

absorptive) dan hipoglikemia reaktif (postprandial). (Tabel 5.1)

Hipoglikemia reaktif tidak selalu harus disertai dengan adanya penyakit yang

mendasari karena dapat terjadi pada individu yang tubuhnya berespon sangat

sensitif terhadap sekresi epinefrin yang normal, sedangkan hipoglikemia post-

absorbtive biasanya merupakan akibat dari suatu penyakit.

Hipoglikemia yang terjadi pada saat puasa umumnya diinduksi oleh sel beta

pankreas yang menglami hiperplasi atau proses autoimun, hipofungsi dari

kelenjar adrenal dan hipofisis, menurunnya respon CRR, gagal ginjal tahap

akhir, gangguan fungsi hati, cadangan glikogen yang rendah dan adanya

hambatan dari proses glukoneogenesis (4)

79

Tabel 5.1. Hipoglikemia pada pasien non-diabetes (5)

Tipe

hipoglikemia Penyebab

Hipoglikemia

reaktif

(Post-prandial

hypoglycemia)

Menderita pre-diabetes atau berisiko untuk menjadi

diabetes oleh karena dapat menimbulkan masalah dalam

hal pengaturan jumlah insulin.

Operasi lambung, oleh karena dapat menyebabkan

makanan terlalu cepat melewati lambung menuju usus.

Defisiensi ensim pencernaan sehingga terjadi kesulitan

untuk memetabolisme makanan.

Hipoglikemia

puasa

(Fasting

hypoglycemia)

Obat-obatan tertentu seperti salisilat, derivat sulfa,

quinine.

Konsumsi alkohol dalam jumlah banyak

Penyakit berat dan kondisi kritis

Defisiensi hormon tertentu seperti glukagon, epinefrin,

GH dan kortisol

Tumor pancreas atau tumor-tumor lain yang dapat

menghasilkan insulin maupun senyawa yang menyerupai

IGF-II

Hipoglikemia

reaktif dan

Hipoglikemia

puasa

Penyebab eksogen:

- Diabetes yang diterapi dengan insulin

- Diabetes yang diterapi dengan anti diabetes oral

- Hipoglikemia factitia

Penyebab endogen

- Insulinoma

- Hiperinsulinemia hipoglikemia pada bayi

- Penyakit autoimmune

- Tumor extra pankreas

- Gangguan oksidasi asam lemak bebas

- Obat-obatan non-diabetes

80

A. Hipoglikemia reaktif

Hipoglikemia reaktif (post-prandial hypoglycemia/PPH) merupakan suatu

sindroma klinik dimana terjadi manifestasi hipoglikemia dalam jangka waktu

hingga 5 jam setelah makan. PPH dapat ditemukan pada individu yang

sehat dan juga dapat merupakan akibat sekunder dari pada beberapa

penyakit yang mendasarinya. (Tabel 5.1)

Terdapat 2 jenis hipoglikemia reaktif (post-prandial) yaitu (1,4):

1. Early phase, hipoglikemia yang terjadi dalam jangka waktu hingga 2 jam

setelah makan. Keadaan ini biasanya dijumpai pada penyakit-penyakit

yang menyebabkan terjadinya pengosongan lambung yang sangat

cepat, setelah pembedahan gastrektomi total maupun parsial, dan juga

setelah pembedahan bypass lambung. Pada keadaan-keadaan tersebut

akan terjadi peningkatan sekresi insulin secara sekunder dan juga akan

mengalami gangguan absorbsi glukosa di saluran cerna. Early phase

juga dapat terjadi pada pasien-pasien yang mengalami peningkatan

sesitivitas insulin, penurunan respon glukagon pada keadaan

hipoglikemia akut dan bila terdapat gangguan pada glucagon receptor

down regulation

2. Late phase adalah jenis hipoglikemia post prandial yang terjadi 3-5 jam

setelah makan. Ditemukan pada pasien pre-diabetes sekunder akibat

adanya peningkatan fase 2 sekresi insulin.

Salah contoh klasik dari hipoglikemia reaktif adalah hipoglikemia pada

pasien polycystic ovary syndrome (PCOS) . PCOS merupakan kelainan

81

endokrin yang paling sering ditemukan pada wanita pre-menopause.

Gejala-gejala PCOS adalah oligo/anovulasi dan polikistik pada ovarium dan

berkaitan erat dengan terjadinya obesitas, resistensi insulin dan kadar

insulin yang tinggi. Hiperinsulinemia pada wanita yang mengalami PCOS

merupakan mekanisme adaptasi terhadap resistensi insulin dan juga akibat

penurunan klirens insulin oleh hati.

Resitensi insulin akan mengganggu fase pertama sekresi insulin (1st phase

glucose stimulated insulin respons) dan akan dikompensasi oleh

peningkatan sekresi insulin fase kedua, hal ini menunjukkan bahwa

terjadinya hipoglikemia reaktif pada pasien PCOS disebabkan oleh kadar

insulin yang terlalu tinggi (5).

B. Hipoglikemia puasa

Hipoglikemia puasa dapat disebabkan oleh obat-obatan tertentu, penyakit

berat (kritis), kelainan ensim yang bersifat herediter dan mempengaruhi

metabolisme karbohidrat, defisiensi hormonal dan beberapa jenis tumor

pada pankreas maupun tumor-tumor non-pankreas.

Penggunaan obat-obatan (insulin dan golongan sulfonilurea, serta obat-

obatan non-diabetes) merupakan penyebab tersering terjadinya

hipoglikemia pada pasien non-diabetes. Hipoglikemia juga dapat ditemukan

pada pasien-pasien kritis, sepsis dan penyakit-penyakit dengan tingkat

stres fisik yang berat, post pembedahan saluran cerna, tumor-tumor

pankreas, tumor non-pankreas, hiperinsulinisme dan adanya antibodi

terhadap insulin (1,6,7). (Gambar 5.1)

82

Gambar 5.1. Patomekanisme hipoglikemia pada berbagai keadaan.(1)

Tanda (+) menunjukkan penyebab dan tanda (-) menunjukkan tanda

mencegah terjadinya hipoglikemia. RYGB= Roux-en-Y gastric

bypass, NIPHS= Non-insulin oma pancreatogenous hypoglycemia

syndrome

C. Penyakit dan kelainan yang berkaitan dengan kejadian hipoglikemia

pada pasien non-diabetes

1. Insulinoma

Insulinoma bersama-sama dengan gastrinoma, VIPoma,

somatostatinoma dan PPoma merupakan tumor-tumor yang termasuk

dalam kelompok nesidioma atau lebih dikenal dengan tumor

neuroendokrin dari pankreas. Insulinoma merupakan tumor yang paling

banyak memproduksi insulin. Data dari penelitian epidemilogik yang

83

berbasis populasi menunjukkan prevalensi insulinoma mencapai 4 dari

seribu pasien pertahun (6)

Gejala utama dari insulinoma adalah hipoglikemia yang berulang akibat

terjadinya hipersekresi insulin yang diproduksi secara autonom oleh

adenoma atau mikro adenoma multipel pada sel beta pankreas.

Produksi insulin endogen yang berlebihan tidak dipengaruhi oleh kadar

glukosa darah oleh karena itu gejala dan keluhan klinik yang berkaitan

dengan hipoglikemia dapat terjadi kapanpun sepanjang hari. Gejala

dan keluhan yang timbul bervariasi, dapat berupa gejala autonomik

(adrenergik) maupun gejala neuroglikopenik bergantung pada berat

dan lamanya hipoglikemia (6,7).

Hipoglikemia berat dan berulang pada penderita insulinoma akan

sangat berbahaya bagi pasien oleh karena dapat menimbulkan

komplikasi akut seperti strok, infark miokard akut, aritmia jantung dan

bahkan kematian mendadak. Untuk jangka panjang hipoglikemia pada

pasien insulinoma dapat menyebabkan penurunan fungsi intelektual

dan fungsi kognitif.

Diagnosis insulinoma adalah berdasarkan gejala dan keluhan klinik

serta pemeriksaan laboratorium. Walaupun biasanya bersifat post-

prandial, namun hipoglikemia pada pasien insulinoma umumnya terjadi

dalam keadaan puasa, oleh karena itu pemeriksaan laboratorium

untuk diagnosis, konfirmasi maupun untuk mengetahui beratnya

penyakit biasanya dilakukan dalam keadaan puasa (6).

84

Pemeriksaan puasa untuk pasien insulinoma sebaiknya dilakukan

dirumah sakit dan pasien harus dirawat inap. Untuk mencegah

terjadinya hipoglikemia berat yang membahayakan jiwa pasien maka

dilakukan pemantauan dan pemeriksaan kadar glukosa darah secara

serial dan ketat, minimal setiap 4-6 jam sekali. Puasa harus segera

dihentikan pada saat mulai timbul keluhan dan gejala hipoglikemia

serta hasil pemeriksaan kadar glukosa darah terbukti rendah.

Pengambilan sampel darah untuk pemeriksaan kadar glukosa darah,

kadar insulin dan kadar C-peptida terakhir dilakukan pada saat puasa

dihentikan. Diagnosis insulinoma dapat ditegakkan apabila didapatkan

hasil kadar glukosa darah rendah, sebaliknya kadar insulin dan C-

peptida tinggi (6,7,8).

Kadang dibutuhkan puasa hingga 72 jam, namun pada umumnya tes

puasa pada pasien dengan kecurigaan insulinoma dihentikan sebelum

mencapai waktu 24 jam.

Terapi utama dari insulinoma adalah pembedahan berupa eksplorasi

dan enukleasi tumor (6). Pada pasien yang tidak memungkinkan untuk

dilakukan tindakan operasi (termasuk pembedahan laparoskop), maka

dapat dilakukan tindakan medik berupa pemberian obat-obatan seperti

diazoxide, somatostatin analog yang berkerja panjang (octreotide dan

lanreotide) atau tindakan ablasi tumor dengan etanol (6,8,9). Pasien

juga dianjurkan untuk meningkatkan frekwensi makan terutama pada

malam hari, namun hal ini dapat menjadi dilemma oleh karena secara

otomatis berat badan pasien akan mengalami peningkatan.

85

2. Post bariatric hypoglycemia

Tindakan pembedahan pada saluran cerna seperti Roux-en-Y gastric

bypass (RYGB) dan tindakan bypass pada daerah pylorus atau

pembedahan lain yang mengakibatkan perubahan fungsi saluran cerna

bagian atas dapat menimbulkan komplikasi hipoglikemia (Dumping

syndrome). Prevalensi hipoglikemia pada pasien post-RYGB tidak

diketahui dengan pasti, namun diperkirakan sekitar 0,2-1% pasien

post-RYGB akan mengalami hipoglikemia, wanita biasanya lebih

banyak dibanding dengan laki-laki. Waktu terjadinya hipoglikemia pada

pasien post pembedahan saluran cerna bagian atas bervariasi, namun

biasanya secara spesifik ditemukan segera setelah makan/

hipoglikemia post prandial atau hipoglikemia reaktif (1,10).

Terapi lini pertama pada hipoglikemia post pembedahan saluran cerna

adalah modifikasi diet, yaitu diet rendah karbohidrat. Bila modifikasi

diet tidak efektif mengatasi gejala-gejala hipoglikemia maka dapat

diberikan terapi medik yaitu pemberian alfa glukosidase inhibitor

(acarbose). Acarbose adalah golongan obat anti diabetes dengan

mekasisme kerja utama menurunkan kadar glukosa darah post

prandial dan insulin, namun obat ini jarang digunakan oleh karena

mempunyai beberapa efek samping yang tidak menyenangkan seperti

flatulen dan diare (9). Modalitas terapi lain yang dapat diberikan

adalah golongan somastotatin analog (octreotide dan lanreotide).

Golongan obat ini dapat menghambat sekresi insulin pankreas,

menurunkan motalitas usus, menyebabkan vasodilatasi arteri

86

splanchnicus dan pada akhirnya akan memperbaiki keluhan-keluhan

hipoglikemia post-prandial. Golongan obat lainnya adalah anti

hipertensi diazoxide, namun penelitian longitudinal untuk menilai efek

jangka panjang dari golongan obat ini belum ada (1,11).

Alternatif terapi untuk hipoglikemia post pembedahan saluran cerna

yang berat dan refrakter adalah tindakan operasi pankreatektomi

parsial (12).

3. Non-insulinoma pancreatogenous hypoglycemia syndrome

Non-insulinoma pancreatogenous hypoglycemia syndrome (NIPHS),

merupakan penyakit yang prevalensinya sangat jarang. Dikemukakan

pertama kali pada tahun 1999 oleh Service dan kawan-kawan (13).

Gejala-gejala dan manifestasi klinik mirip dengan hipoglikemia post-

RYGB yaitu hipoglikemia yang dialami setelah pasien makan (post-

absorptive/post prandial hypoglycemia), namun pada NIPHS tidak

didapatkan adanya riwayat operasi saluran cerna dan tidak didapatkan

adanya kelainan pada pemeriksaan visualisasi seperti pada

pemeriksaan USG trans abdominal, CT-scan abdomen, MRI, EUS dan

ultrasonografi intra operatif. Diagnosis NIPHS harus dipertimbangkan

bila ditemukan kejadian hipoglikemia akibat peningkatan insulin

endogen, tanpa adanya riwayat operasi saluran cerna dan tidak

didapatkan adanya kelainan pada pemeriksaan radiologi.

Diagnosis biasanya sulit dan membutuhkan uji rangsangan kalsium

pada arteri tertentu dan pengambilan sampel darah vena hepatikum

87

untuk melihat respons positif dari insulin pada berbagai pembuluh

darah yang berhubungan dengan organ pankreas (14).

Diaxozide, merupakan modalitas terapi yang telah diberikan pada

beberapa kasus hipoglikemia NIPHS. Pada kasus NIPHS yang berat

dan refrakter maka pilihan terapi utama yang direkomendasikan adalah

tindakan operasi pankreatektomi distal (1,15)

4. Insulin autoimmune hypoglycemia syndrome

Insulin autoimmune hypoglycemia syndrome (IAHS) sebagai salah satu

penyebab terjadinya hipoglikemia pertama kali dikemukakan oleh

Hirata pada tahun 1972. Karakteristik khas dari penyakit ini adalah

ditemukannya peningkatan kadar insulin yang disertai timbulnya

antibodi anti insulin (insulin autoimmune syndrome) atau anti-insulin

reseptor antibodi (tipe B insulin resisten) (3).

Hipoglikemia pada IAHS biasanya dapat sembuh sendiri (self limiting

diseases) dan secara klinik serta pemeriksaan biokimiawi gejalanya

menyerupai gambaran insulinoma, namun didapatkan adanya marker

antibodi insulin dan kadar insulin darah yang sangat tinggi, biasanya

melebihi 1000 pmol/l. Umumnya yang terkena adalah orang-orang Asia

dan biasanya ditemukan pada pasien-pasien yang memang sudah

terdiagnosis menderita penyakit autoimmun yang lain. IAHS

dihubungkan dengan HLA-DR 4 yang positif. Timbulnya antibodi pada

IAHS dapat dipicu oleh pemberian obat-obatan maupun infeksi virus.

Pada tahap awal antibodi tersebut akan terikat pada insulin dan

proinsulin, dan akan mengakibatkan terjadinya hiperglikemia.

88

Hiperglikemia selanjutnya akan merangsang sekresi insulin dan pada

waktu tertentu manakala kapasitas ikatan antibodi terhadap insulin dan

pro-insulin terlampaui maka akan terdapat sejumlah insulin yang

tidak terikat. Insulin yang bebas dari ikatan inilah yang pada akhirnya

akan menimbulkan hipoglikemia (16).

Modalitas utama untuk terapi hipoglikemia pada IAHS adalah

kortikosteroid. Pada kasus-kasus yang refrakter terhadap steroid maka

dapat diberikan modalitas terapi yang lain seperti pemberian

azathioprin, plasmapharesis, 6-mercaptopurine dan rituximab.

Rituximab dapat menekan antibodi insulin dan efek dari obat ini dapat

berlangsung hingga 3 tahun. Terapi pembedahan pankreas juga

dilaporkan dapat mengatasi hipoglikemia pada IAHS (16,17,18).

5. Idiopatic reactive hypoglycemia

Idiopatic reactive hypoglycemia (IRH) adalah hipoglikemia yang terjadi

segera setelah mengkonsumsi makanan yang mengandung banyak

karbohidrat dan juga makanan pengganti karbohidrat seperti sukrose.

Kadar glukosa darah turun hingga mencapai <54 mg/dl dalam waktu

1-2 jam setelah makan. Biasanya kadar glukosa darah post-prandial

lebih rendah dari kadar glukosa darah puasa. Berbeda dengan tipe

hipoglikemia post-prandial lainnya, pada IRH kejadian hipoglikemia

tanpa disertai dengan adanya kelainan atau penyakit yang lain.

Hipoglikemia pada IRH dihubungkan dengan respons insulin yang

berlebihan terhadap jumlah karbohidrat/glukosa yang dimakan

sehingga jumlah insulin yang disekresikan akan lebih meningkat dan

89

melebihi kebutuhan untuk mengontrol peningkatan kadar glukosa

akibat makan. Hiperglukagonemia basal dapat merubah regulasi

glukagon juga dianggap berperanan pada kejadian IRH.

Hiperglukagonemia pada keadaan puasa menunjukkan bahwa

cadangan glikogen hati rendah sehingga kemampuan glukagon untuk

menahan laju penurunan kadar glukosa darah bila terjadi

hiperinsulinemia akan berkurang (19,20,21).

Beberapa faktor lain yang diduga turut berperan pada kejadian IRH

diantaranya pengosongan lambung yang terlalu cepat, kurangnya

peningkatan hormon gastric inhibitory polypeptide (GIP) setelah

makan, dan adanya perubahan sekresi hormon-hormon yang

mempengaruhi motilitas saluran cerna seperti motilin dan bobesin

(20,21).

Beberapa jenis obat seperti metformin, diazoxide, alfa glukosidase

inhibitor, derivat thiozolidindion, somatostatin dan alfa bloker

(kolinergik) telah diujicobakan untuk mengatasi hipoglikemia pada

IRH, namun secara spesifik belum ada dari golongan obat-obatan

tersebut yang diindikasikan sebagai modalitas terapi pada pasien IRH.

Diet tinggi protein dalam jumlah yang sedikit, namun frekwensi yang

sering, serta diet rendah karbohidrat merupakan modalitas utama untuk

pencegahan dan terapi terjadinya hipoglikemia pada IRH, namun

bagaimana mekanisme pengaturan diet seperti ini dapat mengatasi

kejadian IRH belum diketahui dengan pasti (19).

90

6. Drug-induced hypoglycemia

Diperkirakan sekitar 3%-5% dari seluruh pasien yang dirawat dirumah

sakit adalah akibat hipoglikemia yang diinduksi oleh pemberian obat.

Beberapa golongan obat yang diberikan bukan untuk tujuan untuk

menurunkan kadar glukosa darah seperti guanine, disopiramide, beta

adrenoreseptor antagonis yang non-selektif seperti propranolol,

salisilat dan pentamidine dapat berimplikasi terhadap kadar glukosa

darah dan menjadi penyebab terjadinya hipoglikemia. (1).

Pada tahun 2009 Murad MH dkk (22) telah melakukan review secara

sistimatik terhadap laporan dari 448 hasil penelitian tentang kejadian

hipoglikemia yang tidak disebabkan oleh obat-obatan untuk terapi

hiperglikemia dan mendapatkan bahwa golongan quinolon,

pentamidine, quinine, beta bloker, ACE-Inhibitor dan IGF merupakan

golongan obat-obatan yang menjadi penyebab utama terjadinya

hipoglikemia.

Hipoglikemia yang diinduksi oleh pemberian obat merupakan

fenomena yang sering ditemukan dalam praktek sehari-hari, baik untuk

pasien rawat jalan maupun untuk pasien yang dirawat inap dirumah

sakit. Oleh karena itu setiap menemukan pasien dengan gejala-gejala

hipoglikemia ataupun pasien dalam keadaan tidak sadar, maka harus

dilakukan anamnesis dan evaluasi yang teliti terhadap riwayat obat-

obatan yang telah diminum.

Faktor-faktor risiko yang dapat menjadi faktor predisposisi untuk

terjadinya hipoglikemia yang diinduksi oleh pemberian obat-obatan

91

adalah: pembatasan akses makanan, usia, penurunan fungsi ginjal dan

fungsi hati, riwayat konsumsi alkohol (alkohol dapat secara langsung

menyebabkan hipoglikemia dan juga secara tidak langsung dengan

menginduksi hipoglikemia pada pasien yang sementara

menggunakan obat-obatan tertentu). Polifarmasi juga dapat

menginduksi terjadinya hipoglikemia, jumlah pasien yang mengalami

hipoglikemia pada pasien yang dirawat inap di rumah sakit terbukti

lebih tinggi pada pasien yang mendapat banyak jenis obat (multiple

medications) (23,24). (Tabel 5.2)

Tabel 5.2. Faktor risiko dan mekanisme terjadinya hipoglikemia akibat

pemberian obat

Faktor Risiko Mekanisme hipoglikemia

Usia lanjut Tingkat kewaspadaan (awareness) rendah

Penurunan respons CRR terhadap

hipoglikemia

Insufisiensi ginjal Bersihan (clearance) insulin menurun

Insufisiensi hati Penurunan gluconeogenesis

Menunda atau tidak

makan

Asupan glukosa kurang

Konsumsi alkohol

berlebihan

Penurunan gluconeogenesis

Polifarmasi Interaksi obat meningkat

Terapi untuk mengatasi hipoglikemia akibat pemberian obat adalah

segera menghentikan pemberian obat yang diduga menjadi penyebab

dan atasi keadaan hipoglikemia akut. Bila pasien dalam keadaan sadar

92

dan bisa makan, maka segera berikan makanan atau minuman yang

mengandung 15 gram glukosa. Bila terjadi hipoglikemia berat atau

pasien dalam keadaan tidak sadar, maka hipoglikemia dapat diatasi

dengan pemberian larutan dextrose 50% secara intravena atau

pemberian suntikan glukagon secara intramuskuler, dilanjutkan

infus dextrose 10% dengan kecepatan sekitar 100 ml/jam dan

dipertahankan selama beberapa jam untuk mempertahankan kadar

glukosa darah normal dan juga untuk mencegah terjadinya episode

hipoglikemia susulan (1).

Nama dan nama obat-obatan yang dapat menyebabkan terjadinya

hipoglikemia akan dibahas secara lengkap pada bab VI.

7. Non-islet cell tumors

Hipoglikemia rekuren dapat dialami oleh penderita tumor-tumor solid asal

mesensimal, epithelial, hematopoetik dan asal neuroendokrin yang

menimbulkan efek paraneoplastik (21,22). Tumor-tumor yang secara

ektopik dapat menghasilkan insulin diantaranya adalah karsinoma bronkus,

squamous sel karsinoma cerviks, neurofibrosarkoma, shcwannoma,

paraganglioma dan tumor stromal saluran cerna (3).

Tumor-tumor tersebut baik yang jinak maupun yang maligna akan

mengekspresikan high molecular weight IGF2 (‘Big’ IGF2) yang

merupakan bentuk tidak komplit dari proses posttranslasional dari prekusor

IGF2. Struktur IGF2 menyerupai struktur insulin sehingga dapat

merangsang reseptor insulin. Apabila big IGF2 tersebut terikat pada

93

reseptor insulin dan reseptor IGF dijaringan perifer, maka akan

menyebabkan terjadinya penurunan produksi glukosa pada hati dan

peningkatan ambilan (uptake) glukosa dari sirkulasi darah oleh otot dan

jaringan lemak dan pada akhirnya akan mengakibatkan hipoglikemia.

Karakteristik hipoglikemia pada pasien non-islet tumor adalah bersifat

postprandial/postabsorptive hipoglikemia, hipoinsulinemia, kadar insulin

dan C-peptida yang rendah, kadar growth hormon dan beta-hydroxibutirat

juga rendah. (1,26,27)

Laporan dari beberapa penelitian terakhir menunjukkan bahwa tumor-tumor

non-islet secara langsung dapat memproduksi insulin berdasarkan temuan

adanya mRNA dari pro insulin dan protein insulin didalam sel tumor

tersebut (3).

Mekanisme terjadinya hipoglikemia pada pasien-pasien non-islet tumor

juga dapat dimediasi oleh infiltrasi tumor ke hati yang secara langsung

dapat menurunkan produksi glukosa hati (1).

Penanganan hipoglikemia akibat non-islet tumor tidak berbeda dengan

penanganan kasus-kasus hipoglikemia yang lain, termasuk pemberian

dextrose secara intravena dan suntikan glukagon intramuskuler bila terjadi

hipoglikemia berat.

Pasien biasanya dianjurkan untuk makan lebih sering termasuk pemberian

makanan selingan (snack) yang mengandung banyak karbohidrat (28).

94

Dapat dicoba terapi konservatif dengan pemberian growth hormone

sintetik, kortikosteroid, imatinibe, maupun diazoxide namun tingkat

keberhasilan terapi biasanya rendah. Terapi terbaik adalah dengan

menghilangkan tumor baik melalui tindakan operasi, pemberian

kemoterapi dan radioterapi. Kesembuhan sempurna akan diperoleh apabila

dilakukan tindakan reseksi tumor secara komplit (28,29,30).

8. Sepsis and hypoglycemia

Pasien yang dirawat dirumah sakit oleh karena penyakit berat dan dalam

keadaan kritis memiliki kecenderungan untuk mengalami hipoglikemia,

bahkan hipoglikemia dianggap sebagai bagian dari kondisi kritis tersebut

(1). Terjadinya hipoglikemia pada pasien kritis dihubungkan dengan

peningkatan angka mortalitas dan risiko kematian penderitanya.

Kondisi kritis akan meningkatkan stres fisik, cadangan glikogen akan

menurun, gangguan glukoneogenesis dan peningkatan ambilan glukosa

darah dijaringan perifer. Hal-hal tersebut dapat menjadi pemicu dan

faktor predisposisi untuk terjadinya hipoglikemia. Kondisi kritis juga akan

menyebabkan terjadinya insufisiensi adrenal oleh berbagai sebab,

termasuk akibat pemberian obat-obatan tertentu seperti etomidate yang

dapat mengganggu sintesis dan sekresi hormon kortikosteroid. Pasien kritis

yang mengalami sepsis atau kadar tombosit darah rendah

(trombositopenia) akan berisiko untuk mengalami infark atau perdarahan

bilateral dari kelenjar adrenal yang mengakibatkan terjadinya insufisiensi

adrenal (30,31,32).

95

9. Hypoglycemia in adrenal insufficiency

Kortisol yang diproduksi oleh kelenjar adrenal berperan sangat penting

dalam mekanisme counter regulatory respons (CRR) untuk proteksi dan

pencegahan hipoglikemia. Kortisol dapat mengganggu signal insulin,

meningkatkan glukoneogenesis, lipolisis, ketogenesis, proteolisis dan

menurunkan ambilan glukosa di jaringan perifer (meningkatkan resistensi

insulin). Hipoglikemia dapat terjadi akibat penghentian secara tiba-tiba

pemberian kortisol oleh karena menyebabkan terjadinya peningkatan

sensitivitas insulin pada jaringan perifer, meningkatkan oksigenasi glukosa

dan menurunkan produksi glukosa endogen secara mendadak.

Pada negara-negara berkembang, penyebab utama insufisiensi adrenal

primer adalah penyakit autoimun dan infeksi (tuberculosis) pada kelenjar

adrenal. Penyebab lain diantaranya perdarahan dan infark adrenal.

Insufisiensi adrenal juga dapat terjadi pada penyakit-penyakit yang

mengenai kelenjar hipofisis dan hipotalamus dan menyebabkan terjadinya

insufisiensi adrenal sekunder dan tersier (1,33,34,35).

Hipoglikemia lebih sering ditemukan pada pasien insufisensi adrenal

sekunder dan juga pada anak-anak yang menderita hipopituarisme

sedangkan untuk pasien insufisiensi adrenal primer (Addison’s disease)

kejadian hipoglikemia relatif lebih jarang.

Penanganan pasien insufisiensi adrenal adalah dengan mengatasi penyakit

yang mendasari. Terapi hipoglikemia pada pasien insufisiensi adrenal

adalah dengan pemberian kortikosteriod oral dengan dosis yang fisiologik

dan diberikan dalam dosis terbagi 2-3 kali sehari.

96

Bila terjadi insufisiensi adrenal yang berat (krisis adrenal) maka dapat

diberikan injeksi hidrokortison dosis tinggi secara intravena dan koreksi

dengan cepat hipoglikemia dengan pemberian dextrose secara intravena

(34,35,36,37).

Pada pasien-pasien yang membutuhkan terapi kortikosteroid untuk jangka

yang lama, maka penghentian obat harus dilakukan secara perlahan-lahan

(tapering off) untuk menghindari terganggunya sistim simpato-adrenal.

10. Ketotic hypoglycemia

Ketotic hypoglycemia (KH) merupakan penyebab utama kadar glukosa

darah yang rendah pada usia anak-anak. KH diawali dengan episode

hipoglikemia berulang pada pagi hari terutama pada anak usia 2-3 tahun

dan pada umumnya akan menghilang dengan spontan setelah anak

mencapai usia 8-9 tahun. Karakteristik khas KH adalah adanya riwayat

muntah-muntah pada waktu malam sebelumnya yang dilaporkan oleh

orang tua pasien (38).

Hipoglikemia biasanya terjadi apabila pasien mengalami kekambuhan dari

penyakit tertentu yang dapat menurunkan nafsu makan atau

menyebabkan asupan makanan terbatas.

Pada pemeriksaan laboratorium yang dilakukan pada saat episode

hipoglikemia dialami akan didapatkan peningkatan kadar keton dalam

urine dan darah, kadar insulin plasma yang rendah (<2 mlU/l) serta kadar

asam lemak bebas (free fatty acids) yang tinggi. Kadar plasma alanin

puasa sangat rendah dan apabila diberikan infus alanine maka

akan meningkatkan kadar glukosa darah dengan cepat, namun tidak

97

disertai dengan perubahan kadar laktat dan piruvat. Alanin adalah asam

amino utama yang menjadi prekusor proses glukoneogenesis. Alanin

diproduksi oleh otot pada saat terjadi pengurangan asupan kalori. Anak-

anak yang menderita KH biasanya lebih kecil bila dibandingkan dengan

ukuran tubuh anak-anak seusianya. Massa otot yang mengecil pada

pasien KH menunjukkan bahwa telah terjadi penurunan suplai substrat

untuk proses glukoneogenesis (39).

Diagnosis KH baru dapat ditegakkan setelah penyebab hipoglikemia

berulang yang lain dapat disingkirkan oleh karena hipoglikemia yang

disertai ketosis juga dapat ditemukan pada pasien-pasien defisiensi

hormon, gangguan proses glukoneogenesis dan gangguan metabolisme

glikogen (38,40).

Untuk mencegah KH, maka dianjurkan untuk pemberian makanan yang

mengandung karbohidrat tinggi sesering mungkin dan asupan makanan

jangan terhenti lebih dari 12 jam.

Pada saat menderita penyakit tertentu (demam tinggi dan muntah-muntah)

maka orang tua dianjurkan untuk memeriksa benda-benda keton dalam

urine (menggunakan urine dipstick) secara berulang-ulang. Bila terjadi

ketonuria maka segera berikan minuman yang mengandung karbohidrat

tinggi. Bila pasien muntah-muntah hebat sehingga tidak memungkinkan

pemberian karbohidrat secara oral, maka segera rujuk ke rumah sakit

untuk mendapatkan pemberian glukosa secara intravena (38,40).

98

11. Persistent hyperinsulinemic hypoglycemia

(Neonatal hypoglycemia)

Persistent hyperinsulinemic hypoglycemia of infancy (PHHI) merupakan

penyebab hipoglikemia yang paling sering ditemukan pada masa neonatus.

Hipersekresi insulin pankreas dianggap bertanggung jawab terhadap

terjadinya hipoglikemia yang sangat berat yang memerlukan terapi yang

sangat agresif untuk mencegah komplikasi kerusakan otak yang berat dan

permanen. Kadar glukosa darah neonatus sangat rendah (<18 mg/dl) pada

saat diagnosis pertama kali ditegakkan.

Hipoglikemia akan dialami pada saat puasa maupun post-prandial dan

bersifat permanen. Insiden PHHI adalah sekitar 1 dari 50.000 kelahiran

hidup pertahun, namun pada negara-negara dimana banyak terjadi

perkawinan sedarah insiden PPHI cukup tinggi yaitu sekitar 1/2500

kelahiran hidup pertahun (41,42).

Biasanya akan dialami oleh bayi-bayi dengan berat badan lebih

(macrosomic baby />3,7 kg), gejala-gejala hipoglikemia berat akan terjadi

dalam 72 jam pasca kelahiran dan dapat disertai dengan kejang-kejang dan

kerusakan otak permanen. Gejala lain yang dapat timbul diantaranya

hipotonia, tremor dan gerakan-gerakan abnormal lainnya, sianosis dan

hipotermia.

Retriksi diet protein dan leusin diharapkan dapat memperbaiki kadar

glukosa darah. Terapi dengan pemberian glukosa oral melalui sonde

lambung dapat dicoba untuk mempertahankan kadar glukosa darah atau

dapat diberikan infus glukosa dengan dosis 12-13 mg/menit atau injeksi

glukagon secara subkutan dengan dosis 1-2 mg/hari bila pemberian infus

99

glukosa tidak memuaskan. Pada saat yang bersamaan terapi spesifik harus

segera diberikan berupa diaxozide 15 mg/kg berat badan/hari dalam dosis

terbagi (3 kali sehari).

Pada pasien yang resisten dengan diaxozide, maka dapat dicoba

pemberian octreotide sebelum dilakukan pembedahan. Dosis octreotide

bervariasi dari 3-15 µg/hari hingga 60 µg/hari dan diberikan sebanyak 3-4

kali suntikan subkutan perhari.

Bila pengaturan diet dan pemberian terapi medik tidak berhasil mengatasi

hipoglikemia maka dapat dilakukan tindakan pembedahan dengan

melakukan reseksi pankreas hingga 95%, namun tindakan pembedahan

yang massif akan berisiko untuk terjadinya diabetes dikemudian hari (43).

D. Diagnosis hipoglikemia pada pasien non-diabetes

Pada pasien hipoglikemia yang tidak terdapat riwayat diabetes melitus,

maka harus dilakukan evaluasi untuk menetapkan etiologi pasti dari

berbagai kemungkinan penyebab hipoglikemia tersebut. Evaluasi awal

dilakukan dengan melihat penampilan pasien, apakah nampak sehat atau

nampak sakit.

Bila penampilan pasien nampak sehat maka difikirkan penyebab adalah

hiperinsulisme (insulinoma), gangguan fungsi sel beta pankreas, insulin

autoimmun, hipoglikemia akibat kecelakaan (accidental), penyalahgunaan

obat dan juga hipoglikemia factitious. Sedangkan bila penampilan pasien

nampak sakit, maka difikirkan penyebab hipoglikemia adalah defisiensi

hormon, tumor-tumor non-islet, kondisi penyakit kritis atau pasien

sementara dalam pengobatan suatu penyakit.

100

Hipoglikemia artifactual juga dapat menjadi salah satu penyebab

hipoglikemia bila terdapat kesalahan dalam perlakuan sampel darah yang

diperiksa (zat antiglycolityc pada tabung penampungan darah kurang) atau

terjadi keterlambatan proses pemeriksaan dari sampel darah. (4,44,45,46).

(Gambar 5.2)

Gambar 5.2. Pendekatan diagnostik pada pasien hipoglikemia non-diabetes

(46)

101

Daftar Pustaka

1. Kittah EN, Vella A. Management of endocrine disease. Pathogenesis

and management of hypoglycemia. Eur J Endocrinol 2017; 177:

R37–R47.

2. McCrimon JR. Counterregulatory Deficiencies in diabetes. In

Hypoglycaemia in Clinical Diabetes. Frier MB, Heller RS, McCrimmon

JR(eds). 3rd Ed. 47-62, 2014.

3. Iglesias P, Dı´ez JJ. A clinical update on tumor-induced hypoglycemia.

Eur J Endocrinol 2014; 170: R147–R157.

4. Cryer EP, Axelrod L, Grossman BA, Heller RS et al. Evaluation and

Management of Adult Hypoglycemic Disorders: An Endocrine Society

Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2009;94: 709–728.

5. Mumm H, Altinok LM, Henriksen EJ et al. Prevalence and possible

mechanisms of reactive hypoglycemia in polycystic ovary syndrome.

Human Reproduct 2016; 31(5): 1105–1112.

6. Skrha J, Duskova J, Svab J et al. Insulinoma – Diagnosis and

Treatment. In Hypoglycemia, Causes and Occurrences. Rigobelo

CE(ed). InTech Org; 151-172, 2011

7. Service FJ, McMahon MM, O’Brien PC, Ballard DJ. Functioning

insulinoma – incidence, recurrence, and long-term survival of patients:

a 60-year study. Mayo Clinic Proc 1991; 66: 711–719.

8. Grant CS. Insulinoma. Best Practice and Research. Clin Gastroenterol

2005; 19: 783–798.

102

9. Levy MJ, Thompson GB, Topazian MD, Callstrom MR, Grant CS, Vella

A. US-guided ethanol ablation of insulinomas: a new treatment option.

Gastrointest Endosc 2012; 75: 200–206.

10. Marsk R, Jonas E, Rasmussen F,Naslund E. Nationwide cohort study

of post-gastric bypass hypoglycaemia including 5040 patients

undergoing surgery for obesity in 1986–2006 in Sweden. Diabetologia

2010; 53: 2307–2311.

11. Gonzalez-Gonzalez A, Delgado M & Fraga-Fuentes MD. Use of

diazoxide in management of severe postprandial hypoglycemia in

patient after Roux-en-Y gastric bypass. Surg for Obes Related Dis

2013; 9: e18–e19.

12. Mathavan VK, Arregui M, Davis C, Singh K, Patel A & Meacham J.

Management of postgastric bypass noninsulinoma pancreatogenous

hypoglycemia. Surg Endosc 2010; 24: 2547–2555.

13. Service FJ, Natt N, Thompson GB, Grant CS, van Heerden JA,

Andrews JC, Lorenz E, Terzic A & Lloyd RV. Noninsulinoma

pancreatogenous hypoglycemia: a novel syndrome of hyperinsulinemic

hypoglycemia in adults independent of mutations in Kir6.2 and SUR1

genes. J Clin Endocr Metab 1999; 84: 1582–1589.

14. Won JG, Tseng HS, Yang AH, Tang KT, Jap TS, Lee CH, Lin HD,

Burcus N, Pittenger G & Vinik A. Clinical features and morphological

characterization of 10 patients with non-insulinoma pancreatogenous

hypo- glycaemia syndrome (NIPHS). Clin Endocrinol 2006; 65: 566–

578.

103

15. Thompson GB, Service FJ, Andrews JC, Lloyd RV, Natt N, van

Heerden JA & Grant CS. Noninsulinoma pancreatogenous

hypoglycemia syndrome: an update in 10 surgically treated patients.

Surgery 2000; 128: 937–944.

16. Hirata Y & Ishizu H. Elevated insulin-binding capacity of serum proteins

in a case with spontaneous hypoglycemia and mild diabetes not treated

with insulin. Tohoku J Exp Med 1972; 107: 277–286.

17. Saxon DR, McDermott MT & Michels AW. Novel management of

insulin autoimmune syndrome with rituximab and continuous glucose

monitoring. J Clin Endocrinol Metab 2016; 101: 1931–1934.

18. Yu L, Herold K, Krause-Steinrauf H, McGee PL et al. Rituximab

selectively suppresses specific islet antibodies. Diabetes 2011; 60:

2560–2565.

19. Prakash K, Kabadi M, Kabadi MU. Idiopathic reactive hypoglycemia:

Mechanisms of onset and remission with high protein low carbohydrate

diet. Open J Endocr Metab Dis 2015; 5: 117-123.

20. Hizuka N, Fukuda I, Takano K et al. Serum insulin-like growth factor II

in 44 patients with non-islet cell tumor hypoglycemia. Endocrine J

1998; 45: S61-S65.

21. Middleton S.J, Balan K. Post-prandial reactive hypoglycaemia and

diarrhea caused by Idiopathic Accelerated Gastric Emptying: A Case

Report. J of Med Case Reports 2011; 5: 177.

22. Murad MH, Coto-Yglesias F, Wang AT et al. Clinical review: drug-

induced hypoglycemia: a systematic review. J Clin Endocrinol and

Metab 2009; 94: 741–745.

104

23. Seltzer HS. Drug-induced hypoglycemia. A review of 1418 cases. Endocrinol

Metabol Clin of North Am 1989; 18: 163–183.

24. Fischer KF, Lees JA, Newman JH. Hypoglycemia in hospitalized

patients. Causes and outcomes. N Engl J Med 1986; 315: 1245–1250.

25. Rose MG, Tallini G, Pollak J, Murren J. Malignant hypoglycemia associated

with a large mesenchymal tumor: case report and review of the literature.

Cancer J from Scientific Am 1999 5 48–51.

26. Escobar GA, Robinson WA, Nydam TL et al. Severe paraneoplastic

hypoglycemia in a patient with a gastrointestinal stromal tumor with an

exon 9 mutation: a case report. BMC Cancer 2007; 7: 13.

27. Hoff AO, Vassilopoulou-Sellin R. The role of glucagon administration in the

diagnosis and treatment of patients with tumor hypoglycemia. Cancer 1998;

82:1585–1592.

28. Bodnar TW, Acevedo MJ, Pietropaolo M. Management of non-islet-cell tumor

hypoglycemia: a clinical review. J Clin Endocrinol Metab 2014; 99: 713–722.

29. De Boer J, Jager PL, Wiggers T et al. The therapeutic challenge of a

nonresectable solitary fibrous tumor in a hypoglycemic patient. Int J Clin Onc

2006; 11: 478–481.

30. Krinsley JS, Grover A. Severe hypoglycemia in critically ill patients: risk

factors and outcomes. Crit Care Med 2007; 35: 2262–2267.

31. Vella A, Nippoldt TB, Morris JC. Adrenal hemorrhage: a 25-year experience

at the Mayo Clinic. Mayo Clin Proc 2001; 76: 161–168.

32. Hermanides J, Bosman RJ, Vriesendorp TM et al. Hypoglycemia is

associated with intensive care unit mortality. Crit Care Med 2010; 38:

1430–1434.

105

33. Bornstein SR. Predisposing factors for adrenal insufficiency. N Engl J

Med 2009; 360: 2328–2339.

34. Vella A, Nippoldt TB, Morris JC. Adrenal hemorrhage: a 25-year experience

at the Mayo Clinic. Mayo Clinic Proc 2001; 76: 161–168.

35. Krinsley JS, Grover A. Severe hypoglycemia in critically ill patients: risk

factors and outcomes. Crit Care Med 2007; 35: 2262–2267.

36. Kong MF, Jeffcoate W. Eighty-six cases of Addison’s disease. Clin

Endocrinol 1994; 41: 757–761.

37. Ciljakova M, Jesenak M, Brndiarova M, Banovcin P. Management

approach to hypoglycemia. In Diabetes - Damages and Treatments.

Rigobelo E (ed). InTech Publisher Croatia; 1-26: 2011.

38. Langdon DR, Stanley CA, Sperling MA. Hypoglycemia in the infant

and child. In: Pediatric endocrinology. Sperling M.A (ed).Philadelphia,

Saunders Elsevier, 3rd edition, 889, 422-443, 2008.

39. Stanley CA. Parsing ketotic hypoglycaemia. Arch Dis Child 2006;

91(6): 460-461.

40. Stanley CA. Hyperinsulinism in infant and children. Pediatr Clin North

Am 1997; 44: 363-374.

41. Bruining GJ. Recent advances in hyperinsulinism and the pathogenesis

of diabetes mellitus. Curr Opin Pediat 1990; 2: 758-765.

42. de Lonlay P. Persisten hyperinsulinemic hypoglycemia. Orphanet

encyclopedia, june 2003.http://www.orpha.net/data/patho/GB/uk-

PHHI.pdf

43. Servise JF. Hypoglycemic disorders. N Engl J Med 1995; 332(17):

1144-1152.

106

44. Nirantharakumar K, Marshall T, Hodson J et al. Hypoglycemia in non-

diabetic In-Patients: Clinical or criminal?. Plos One 2012; 7(7): e40384.

45. Ng LC. Hypoglicemia in non-diabetic patients. An evidence based

approach. Austr Fam Physic 2010; 39(6): 399-404.

107

Hipoglikemia dapat terjadi sebagai akibat komplikasi dari pemberian obat dan

berpotensi untuk memperburuk angka morbiditas dan mortalitas pasien. Obat-

obatan yang paling sering menimbulkan hipoglikemia adalah insulin dan obat

anti diabetes oral terutama golongan obat yang merangsang peningkatan

sekresi insulin (sulfonilurea dan meglitinide). Beberapa golongan obat tertentu

yang tidak termasuk sebagai obat anti diabetes juga dilaporkan dapat

menimbulkan risiko hipoglikemia oleh karena dapat mengganggu proses

metabolisme glukosa yang normal (1).

A. Hipoglikemia imbas obat anti diabetes

Diabetes melitus merupakan kelompok penyakit yang ditandai dengan

peningkatan kadar glukosa darah melebihi kadar normal (hiperglikemia)

untuk jangka waktu yang lama. Diabetes bersifat progresif dan

membutuhkan terapi farmakologi berbagai macam obat untuk mengontrol

kadar glukosa darah sehingga komplikasi mikrovaskuler dan makrovaskuler

dari diabetes dapat dicegah.

Obat-obatan tersebut dapat diberikan secara monoterapi maupun kombinasi

antara 2-3 macam obat anti diabetes oral maupun suntikan insulin. Namun

terapi farmakologik untuk mencapai target glikemik yang diinginkan justru

dapat menimbulkan risiko terjadinya hipoglikemia yang membahayakan bagi

pasien diabetes, meningkatkan angka morbiditas dan mortalitas serta

memperburuk prognosis (2). (Gambar 6.1)

108

Gambar 6.1. Obat-obat anti diabetes.(2)

GLP1= glucagon-like peptide-1, SGLT2i= sodium-glucose

co-transporter-2 inhibitor, SU=sulfonylurea (2)

Hipoglikemia yang diinduksi oleh obat dapat terjadi bila pemberian terapi

diabetes yang tidak tepat, menunda atau tidak makan, olah raga yang

berlebihan dan overdosis obat.

Saat ini terdapat 6 jenis obat anti diabetes oral dan dua jenis obat injeksi

yang dapat digunakan sebagai modalitas terapi untuk pasien diabetes

melitus. Pemilihan obat yang digunakan pada pasien diabetes dapat

berbeda-beda pada masing-masing pasien tergantung pada kondisi dan

adanya penyakit ko-morbid. Pertimbangan utama dalam pemilihan obat

adalah keseimbangan antara efektitas dari obat-obatan tersebut dalam

109

pencapaian target glikemik yang diinginkan dengan risiko timbulnya

hipoglikemia.

Penyebab hipoglikemia akut pada pasien diabetes melitus adalah obat anti

diabetes itu sendiri, terutama insulin dan insulin analog serta obat anti

diabetes (OAD) oral. Prevelansi hipoglikemia akibat pemberian obat anti

diabetes sulit diketahui oleh karena banyak kejadian hipoglikemia pada

pasien diabetes melitus tidak disadari oleh pasien dan tidak dilaporkan,

terutama pada hipoglikemia ringan dan sedang atau yang terjadi pada

malam hari.

Hipoglikemia berat yang memerlukan bantuan orang lain untuk memberikan

pertolongan atau pasien tidak sadar dan memerlukan perawatan dirumah

sakit diperkirakan akan dialami oleh sekitar 10% pertahun pada pasien yang

mendapat terapi insulin dengan angka kematian sekitar 2-4%.

Beberapa keadaan yang menjadi faktor risiko hipoglikemia akibat

pemberian obat anti diabetes diantaranya adalah adanya faktor ko-morbid

seperti penurunan fungsi ginjal yang dapat berakibat penurunan klirens

obat. Usia lanjut juga menjadi faktor risiko utama oleh karena terjadi

penurunan fungsi kognitif, pemberian obat secara polifarmasi dengan risiko

interaksi obat yang tinggi dan adanya faktor ko-morbid. Hipoglikemia juga

sering ditemukan pada pasien yang mengalami hipoglikemia unawareness

dan adanya defektif pada sistim counter regulatory respons (CRR) (3).

110

1. Metformin

Metformin merupakan satu-satunya obat dari golongan biguanide yang

tersedia. Digunakan sejak tahun 1960-an dan saat ini merupakan pilihan

obat lini pertama pada pasien DM tipe 2. Mekanisme kerja metformin

adalah dengan menekan proses glukoneogenesis pada hati dan

meningkatkan sensitivitas insulin pada jaringan perifer namun tidak

meningkatkan sekresi insulin pankreas. Berdasarkan mekanisme kerja

tersebut maka metformin merupakan obat anti diabetes yang jarang

menyebabkan hipoglikemia (2).

Pada pasien diabetes yang mendapat terapi pengaturan gaya hidup

sehat dan insulin sensitizer maka risiko hipoglikemia dapat diabaikan.

Laporan dari UKPDS 73 (United Kingdom Prospective Diabetes Study)

mendapatkan risiko hipoglikemia pada pasien yang mendapat

monoterapi metformin hanya sebesar 0,3 % selama periode 6 tahun

penelitian (4).

2. Thiozolidinedione (TZD)/peroxisome proliferator-activated receptor

gamma-agonist

Derivat TZD (pioglitazone dan rosiglitazone) bekerja langsung pada

tingkat seluler dengan meningkatkan sensitivitas insulin endogen pada

hati dan jaringan otot. Obat ini efektif dalam mengontrol kadar glukosa

darah pada pasien diabetes melitus yang peningkatan kadar glukosa

darahnya secara patofisilogi didominasi oleh terjadinya resistensi

insulin. Oleh karena tidak mempengaruhi sekresi insulin pankreas,

maka risiko hipoglikemia dari obat ini sangat rendah kecuali bila

111

digunakan sebagai terapi kombinasi dengan sulfonilurea atau insulin

(2).

ADOPT Study mendapatkan hipoglikemia akan dialami oleh sekitar

10% pada pasien yang mendapat terapi insulin sensitizer (metformin

dan rosiglitazone) selama 5 tahun periode penelitian dan hipoglikemia

berat hanya akan dialami oleh sangat sedikit pasien (0,1%) (5).

Risiko hipoglikemia yang mendapat terapi insulin sensitizer akan

mengalami peningkatan bila diberikan secara kombinasi dengan insulin

atau sulfonilurea. Hasil penelitian dari PROactive Trial (PROspective

pioglitazone Clinical Trial In macrovascular Events) menunjukkan

bahwa hipoglikemi akan akan lebih tinggi bila pemberian pioglitazone

dikombinasi dengan insulin atau sulfonilurea bila dibandingkan dengan

plasebo (28% vs 20%) (6).

3. Sulfonilurea dan insulin secretogouge lainnya

Obat-obatan dengan mekanisme kerja merangsang sekresi insulin

pankreas seperti sulfonilurea dan meglitinide (repaglinide dan

nateglinide) dapat menimbulkan efek samping hipoglikemia oleh karena

golongan obat ini akan merangsang sel beta pankreas (insulin

secretogouge) secara terus menerus walaupun kadar glukosa darah

sudah rendah.

Selama 10 tahun pertama penelitian UKPDS didapatkan insiden

hipoglikemia dialami sekitar 18% pertahun pada pasien DM tipe 2 yang

mendapat terapi glibenclamid (7).

112

Obat ini akan terikat pada reseptornya yang terletak pada pada

permukaan memban sel beta pankreas (ATP-dependent K+channel).

Ikatan tersebut menyebabkan pori (channel) kalium akan tertutup dan

juga menyebabkan depolarisasi yang akan membuka pori kalsium (Ca)

sehingga kalsium akan masuk kedalam sel. Masuknya kalsium ke

dalam sel akan mendorong granula insulin keluar dari sel dan pada

akhirnya sekresi insulin akan mengalami peningkatan.

Pemberian terapi dengan golongan sulfonilurea generasi yang lebih

baru seperti glimepiride, gliclazide dan glipizide dilaporkan mempunyai

risiko hipoglikemia yang lebih rendah bila dibandingkan dengan

glibenclamid dan chlorpropamide. Hal ini disebabkan oleh karena

golongan obat sulfonilurea generasi yang lebih baru dan juga golongan

meglitinide, mempunyai efek-efek extra pankreatik yang

menguntungkan seperti peningkatan sensitivitas insulin diperifer

(glimepiride), dosisnya yang lebih rendah (glipizid dan glimepiride) dan

durasi kerja yang lebih pendek (meglitinid) (8,9,10,11).

4. Gliptin/ Dipeptidil Peptidase 4 (DPP 4) Inhibitor

Mekanisme kerja golongan gliptin adalah dengan menghambat kerja

dari Dipeptidil Peptidase 4 (DPP 4). DPP4 adalah suatu ensim yang

memetabolisme dengan cepat hormon GLP-1 yang merupakan hormon

yang akan segera dikeluarkan oleh usus guna merespon karbohidrat

yang dimakan. GLP-1 sendiri berguna untuk mengontrol peningkatan

kadar glukosa darah pada saat makan melalui efeknya terhadap kerja

113

pankreas, yaitu merangsang sel beta untuk mengsekresikan insulin dan

menekan sel alfa untuk tidak mengeluarkan glukagon.

Saat ini terdapat 5 jenis obat gliptin yang telah digunakan sebagai

modalitas terapi untuk pasien diabetes yaitu: vildagliptin, sitagliptin,

saxagliptin, linagliptin dan allogliptin. Oleh karena mekanisme kerja obat

ini adalah berdasarkan kadar glukosa dalam darah, maka risiko

hipoglikemia pada pemberian obat ini rendah (2).

5. Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists (GLP-1 RA)

Mekanisme kerja dari GLP-1 RA mirip dengan golongan gliptin yaitu

merangsang sekresi insulin sel beta pankreas dan menekan sekresi

glukagon pada sel alfa, namun mekanisme kerja tersebut tidak

melalui blokade terhadap ensim DPP4, melainkan melalui peningkatan

kadar GLP-1 secara langsung. Suntikan sekali sehari secara subkutan

GLP-1 Agonis akan menurunkan kadar glukosa darah oleh karena

obat ini secara struktural telah dimodifikasi pada tingkat molekuler

sehingga tidak mudah dihancurkan oleh ensim DPP4.

Exanatide, liraglutide, albiglutide, dulaglutide dan lixinetide merupakan

jenis-jenis obat anti diabetes dari golongan GLP-1 RA yang sudah

dipasarkan, sementara semaglutide saat ini masih dalam tahap

pengembangan (12).

Oleh karena kerja dari GLP-1 RA juga berdasarkan kadar glukosa darah

pasien, maka efek samping hipoglikemia dari obat ini juga relatif jarang

terjadi bila diberikan monoterapi.

114

6. Serum glucose co-tansporter 2 (SGLT2) Inhibitor

Merupakan obat anti diabetes oral yang terbaru yang mekanisme

kerjanya tidak mempengaruhi kadar dan kerja insulin dalam darah

sehingga efek samping hipoglikemia dari obat ini juga sangat rendah.

Canagliflozin, dafagliflozin dan empagliflozin merupakan jenis-jenis

SGLT2 inhibitor yang saat ini telah beredar dipasaran dan gunakan

sebagai salah satu modalitas terapi untuk pasien diabetes melitus.

SGLT2 inhibitor bekerja melalui blokade terhadap reseptor SGLT2 yang

terdapat pada tubulus proximalis ginjal.

Akibat blokade tersebut maka SGLT2 tidak dapat melakukan fungsinya

untuk melakukan reabsorbsi kembali glukosa yang telah difiltrasi oleh

glomerulus dan glukosa akan dieksresikan melalui urine (glukosuria)

(2,13).

7. Insulin

Insulin yang diproduksi oleh pulau-pulau langerhans dari sel beta

pankreas merupakan hormon peptida yang terdiri atas gugusan 51

asam amino dengan berat molekul 5808 Da. Insulin adalah hormon

utama dalam regulasi metabolisme karbohidrat dan lemak didalam

tubuh manusia. Insulin berfungsi sebagai alat transpor glukosa kedalam

sel-sel yang terdapat pada hati, otot dan jaringan lemak sehingga sel

tersebut dapat menggunakan glukosa sebagai sumber energi.

115

Pada pasien DM tipe 1 terjadi kerusakan yang massif dari sel beta

pankreas akibat proses autoimun sehingga akan menyebabkan

defisiensi insulin yang absolut. Sedangkan pada pasien DM tipe 2,

terjadinya hiperglikemia merupakan akibat adanya gangguan

kerja insulin (resistensi insulin) dijaringan perifer dan atau penurunan

sekresi insulin sel beta pankreas sehingga menyebabkan defisiensi

insulin yang relatif. Berdasarkan patomekanisme hiperglikemia pada

pasien diabetes tersebut, maka dapat dipahami bahwa injeksi insulin

subkutan dengan dosis multipel, merupakan satu-satunya modalitas

terapi pada pasien DM tipe 1, maupun DM tipe 2 yang gagal mencapai

target glikemik dengan terapi anti diabetes oral. Namun pemberian

injeksi insulin eksogen dapat menimbulkan komplikasi terapi berupa

hipoglikemia. Bahkan berbagai penelitian menunjukkan bahwa insulin

merupakan obat anti diabetes dengan risiko hipoglikemia yang paling

besar. Penelitian UKPDS membuktikan bahwa kejadian hipoglikemia

akan dialami oleh sekitar 33% pertahun pada pasien yang baru

menggunakan insulin dan akan lebih meningkat sesuai dengan lamanya

pemakaian insulin. Pada tahun ke 10 periode penelitian didapatkan

hipoglikemia pada pasien yang menggunakan insulin akan mencapai

43% (7,14).

Saat ini berbagai jenis insulin telah digunakan secara luas untuk

penanganan pasien diabetes. Jenis insulin tersebut adalah human

insulin yang terdiri dari short acting, intermediate acting dan premix

insulin. Jenis insulin yang lain adalah Insulin analog yang terbagi atas

rapid acting, long acting, ultra long acting dan premix insulin. (Tabel 6.1)

116

Pengelompokan jenis insulin juga didasarkan atas farmakokinetik dan

farmakodinamik dari insulin tersebut yaitu:

a. Insulin Basal merupakan jenis insulin yang diberikan untuk

mengatasi peningkatan kadar glukosa darah puasa dan tidak

berkaitan dengan jumlah dan pola makan pasien.

b. Insulin prandial/bolus adalah insulin yang diberikan untuk mengatasi

peningkatan kadar glukosa darah akibat makan.

Pada pasien DM tipe 1 metode pemberian insulin adalah lansung

dikombinasikan antara insulin basal dengan insulin bolus/prandial

dengan suntikan yang multipel (3 kali suntikan insulin prandial setiap kali

sebelum makan dan 1-2 kali suntikan insulin basal). Sedangkan pada

pasien DM tipe 2, injeksi insulin dimulai dengan suntikan basal sekali

sehari yang ditambahkan pada obat anti diabetes oral yang sebelumnya

telah digunakan oleh pasien (TKOI=terapi kombinasi oral dan insulin).

Terapi pasien DM tipe 2 untuk tahap intensifikasi lanjut adalah dengan

menambahkan insulin prandial baru dilakukan bila metode TKOI gagal

mencapai target yang diinginkan.

Beberapa faktor yang berperanan terhadap kejadian hipoglikemia pada

pasien diabetes yang mendapat terapi insulin diantaranya: dosis yang

berlebihan, jenis insulin yang diberikan dan metode pemberian insulin,

interaksi insulin dengan obat lain, adanya penyakit ko-morbid dan

kesalahan pemberian insulin. Riwayat hipoglikemia sebelumnya,

insufisiensi renal, usia lanjut, hipoglikemia unawareness serta obat-

obatan lain yang digunakan yang dapat mempengaruhi kadar glukosa

117

darah (beta bloker, Ace-Inhibitor, quinolon dan obat lainnya) juga dapat

meningkatkan risiko hipoglikemia. Titrasi dan dosis insulin sebaiknya

tidak terlalu agresif pada keadaan-keadaan tersebut (15)

Tabel 6.1. Jenis dan farmakokinetik insulin injeksi

Sediaan Insulin Onset

(jam)

Puncak

(jam)

Durasi

(jam)

Jenis

terapi

Human short acting

Reguler insulin (RI)

Humulin R, actrapid

30-60

menit

2-4 jam

6-10

Bolus/

prandial

Human (NPH/Lente)

intermediate acting

Humulin N, insulatard

1-2

2-4

6-10

Basal

Human Premix

Humulin 50/50 (70/30)

Mixtard 70/30

30-60

menit

3-12

12

Basal-

bolus

Rapid acting analog

Aspart (Novorapid)

Lispro (Humalog)

Glulisine (Apidra)

5-15

menit

1-2

4-6

Prandial/

bolus

Analog Premix

Novomix 70/30

Humalogmix

50/50(75/25)

20-50

menit

1-4

12

Basal-

bolus

Long acting analog

Glargine (Lantus)

Detemir (Levemir)

2-4

3-4

peakless

peakless

24

16-20

Basal

Basal

Ultra long acting

Analog

Glargine 300 (Lantus XR)

Degludec (Tresiba)

6

4-6

peakless

peakless

24-36

30+

Basal

Basal

NPH= neutral protamine Hagedorn

118

Hipoglikemia pada pagi hari biasanya disebabkan oleh intermediate atau

long acting insulin, hipoglikemia pada siang hari biasanya disebabkan oleh

short dan rapid acting insulin. Hipoglikemia nocturnal terutama akibat

insulin reguler atau insulin kerja panjang. Subtitusi/penggantian insulin

reguler dengan rapid acting insulin akan menurunkan risiko hipoglikemia

pada siang hari. Subtitusi intermediate acting insulin (NPH/lente) dengan

insulin long acting analog juga terbukti dapat menurunkan risiko

hipoglikemia nocturnal dan pagi hari/puasa (16,17,18).

Insulin generasi baru seperti glargine U300 (Lantus XR) dan insulin

degludeg (Tresiba) diharapkan akan lebih meminimalkan risiko

hipoglikemia pada pasien yang mendapat terapi insulin oleh karena profil

farmakokinetik dan farmakodinamik serta variabilitas glukosa darah

dengan insulin tersebut menyerupai mimik insulin endogen sehingga efek

penurunan glukosa darahnya lebih fisiologik (15,16).

B. Hipoglikemia imbas obat non-diabetes

Episode hipoglikemia dapat terjadi pada pasien non-diabetes atau pasien

yang tidak mendapat terapi insulin dan obat anti diabetes oral.

Pada pasien-pasien tersebut bila terjadi hipoglikemia maka perlu

dilakukan tindak lanjut dengan melakukan evaluasi untuk menetapkan

penyebabnya dan untuk mendeteksi adanya penyakit ko-morbid yang

dapat memperburuk prognosis. Hipoglikemia akibat imbas obat dapat

ditegakkan setelah penyebab hipoglikemia yang lain seperti penyakit

endokrin, penyakit keganasan, malnutrisi dapat disingkirkan. Berbagai

macam obat dapat meningkatkan efek potensiasi dari obat anti diabetes,

119

sebagian lainnya dapat secara langsung menyebabkan reaksi

hipoglikemia.

1. Beta Blocker

Terjadinya hipoglikemia spontan pada pasien diabetes dan juga non-

diabetes yang mendapat terapi beta bloker pertama kali dilaporkan

oleh Kotler dkk pada tahun 1966. Golongan beta bloker menghambat

kerja dari katekolamin endogen (epinefrin dan nor-epinefrin) pada

reseptor beta adrenergik.

Terdapat 3 jenis reseptor beta adrenergik yaitu β1, β2 dan β3.

Reseptor β1 terletak terutama pada jantung dan ginjal. Reseptor β2

terdapat pada paru, saluran cerna, hati, uterus, otot polos vaskuler dan

otot skelet. Rangsangan dari β2 reseptor akan menginduksi relaksasi

otot polos pembuluh darah, tremor pada otot sklelet dan meningkatkan

glikogenolisis pada hati dan otot. Reseptor β3 terletak pada jaringan

lemak. Rangsangan terhadap reseptor β3 akan menginduksi proses

lipolisis pada jaringan lemak. Mekanisme terjadinya hipoglikemia pada

pasien yang mendapat terapi beta bloker adalah melalui jalur inhibisi

terhadap proses glukoneogenesis di hati yang secara normal

dirangsang oleh sistim saraf simpatis. Adanya penurunan proses

lipolisis yang disertai dengan penurunan kadar asam lemak bebas juga

akan meningkatkan ambilan glukosa pada otot oleh beta bloker (19).

Beta bloker juga akan menyebabkan proses glikogenolisis mengalami

penurunan dan menggangu fungsi CRR melalui blokade terhadap

120

sekresi epinefrin yang secara normal akan disekresikan bila terdapat

penurunan glukosa darah secara signifikan (19,20).

Pemberian terapi beta bloker non selektif dan beta bloker yang bekerja

selektif pada pasien yang sementara mendapat terapi anti

hiperglikemia akan meningkatkan efek hipoglikemik dari obat anti

hiperglikemik tersebut, atau memperlambat dan menekan timbulnya

keluhan dan gejala klinik hipoglikemia (tahikardia, tremor). Keluhan

hipoglikemia yang lain seperti berkeringat banyak biasanya tidak

dipengaruhi oleh pemberian beta bloker, oleh karena itu keluhan

berkeringat perlu diperhatikan secara khusus sebagai salah satu

indikator terhadap adanya hipoglikemia pada pasien yang mendapat

terapi beta bloker namun tidak disertai dengan gejala autonomik

maupun neuroglikopenik (18,19, 20,21).

Efek hipoglikemia dari beta bloker terutama akan dialami oleh pasien

diabetes melitus yang mendapat terapi insulin. Bahkan dapat terjadi

pada pemberian beta bloker yang bekerja lokal, Angelo-Neilsen (1980)

melaporkan kejadian hipoglikemia berat pada pasien DM tipe 1 yang

diberikan obat tetes mata yang mengandung timolol untuk terapi

glaukoma (22). Hipoglikemia akibat pemberian beta bloker juga dapat

ditemukan pada pasien non-diabetes yang menjalani terapi

hemodialisis (23).

Beta bloker juga dilaporkan dapat meningkatkan risiko terjadinya

hipoglikemia unawareness oleh karena obat ini dapat menutupi gejala

hipoglikemia yang timbul. Oleh karena itu pada pasien diabetes yang

121

berisiko tinggi untuk mengalami hipoglikemia, maka sebaiknya tidak

diberikan beta bloker untuk mengatasi hipertensinya (24)

2. Ace-Inhibitor

Angiotensin converting enzyme inhibitor (ACEI) adalah golongan obat

anti hipertensi yang potent dengan efek samping yang relatif rendah

dan mempunyai efek pleiotropik multipel yang menguntungkan. Ace-

Inhibitor merupakan pilihan utama dan banyak digunakan untuk terapi

hipertensi, gagal jantung, dan penyakit jantung koroner pada pasien

diabetes oleh karena obat ini mempunyai efek renoproteksi dan

kardioproteksi serta pengaruhnya terhadap metabolisme glukosa dan

lipid sangat minimal (14,25).

Ace-inhibitor adalah obat yang digunakan untuk mencegah terjadinya

perubahan angiotensin I ke angiotensin II. Dalam keadaan normal

angiotensin II mempunyai efek sebagai berikut: (14)

a. Vasokonstriktor pembuluh darah sehingga akan meningkatkan

tekanan darah

b. Vasokonstriksi arteriole eferen pada ginjal, meningkatkan tekanan

intra glomerulus

c. Berperan dalam remodeling ventrikel dan hipertropi ventrikel

jantung.

d. Merangsang kortex adrenal untuk mengsekresikan aldosteron

sehingga dapat menyebabkan retensi natrium.

e. Merangsang hipofisis bagian posterior untuk mengsekresikan

vasopressin (antidiuretic hormone) sehingga retensi air pada ginjal

akan meningkat.

122

f. Menurunkan protein kinase C pada ginjal.

Dengan pemberian Ace-Inhibitor maka efek-efek buruk dari angiotensin II

dapat dicegah. Terdapat banyak jenis Ace-Inhibitor yang saat ini digunakan

sebagai obat anti hipertensi diantaranya adalah benazepril, captopril,

enalapril, fosinopril, lisinopril, moexipril, perindopril, quinapril, ramipril dan

trandolapril (25,26).

Beberapa laporan menyebutkan bahwa terdapat hubungan antara kejadian

hipoglikemia pada pasien diabetes melitus yang mendapat terapi Ace-

Inhibitor terutama captoril dan menganjurkan untuk menurunkan dosis

insulin ataupun obat anti diabetes oral pada saat inisiasi pemberian Ace-

Inhibitor. Hubungan antara penggunaan Ace-Inhibitor dengan terjadinya

episode hipoglikemia pada pasien diabetes melitus masih kontroversial,

biasanya hanya ditemukan pada penderita diabetes yang sudah disertai

dengan penyakit ko-morbid yang berat seperti gagal jantung dan gagal

ginjal kronik (27)

Mekanisme terjadinya hipoglikemia pada pemberian Ace-Inhibitor belum

diketahui dengan pasti, diduga Ace-Inhibitor dapat meningkatkan

sensitivitas insulin pada jaringan perifer melalui peningkatan sekresi

bradikinin, angiotensin II berperanan sebagai salah satu bagian dari

mekanisme CRR yang efeknya sama dengan epinefrin dan Ace-Inhibitor

dapat meningkatkan kecepatan absorbsi suntikan insulin yang diberikan

secara subkutan (26) . Sheghieri dkk (1992) menduga Ace-Inhibitor

mempunyai efek meningkatkan potensiasi efek hipoglikemik dari obat-obat

yang lain dan tetap menganjurkan pemberian Ace-Inhibitor sebagai pilihan

123

obat anti hipertensi yang aman pada pasien diabetes melitus (28). Pada

pasien yang mengalami hipoglikemia setelah diberikan captopril, maka

direkomendasikan untuk mengganti captopril dengan jenis Ace-Inhibitor

yang lain (24).

3. Asam salisilat

Asam salisilat pada jaman dulu digunakan sebagai salah satu modalitas

terapi untuk pasien diabetes. Dalam dosis terapeutik kemampuan salisilat

dalam menurunkan kadar glukosa darah setara dengan sulfonilurea atau

metformin. Namun untuk mendapatkan efek hipoglikemik tersebut maka

salisilat harus diberikan dalam dosis besar, akibatnya akan timbul banyak

efek samping yang merugikan pasien sehingga saat ini tidak digunakan lagi

sebagai obat anti diabetes (14,28).

Saat ini salisilat banyak digunakan pada pasien-pasien diabetes melitus

dalam dosis kecil yang dimaksudkan sebagai obat anti agregasi trombosit

(anti platelet drugs) mengingat pasien diabetes sangat berisiko mengalami

komplikasi makrovaskuler (penyakit jantung koroner, infark miokard dan

strok). Salisilat, khususnya jenis acetylsalicylic acid direkomendasikan

sebagai obat pencegahan primer dan pencegahan sekunder terhadap

kejadian kardiovaskuler pada pasien diabetes melitus (14).

Terjadinya hipoglikemia pasien yang mendapat terapi salisilat banyak

dilaporkan pada pasien diabetes usia anak-anak dan usia lanjut dan juga

pada pasien diabetes dengan ko-morbid tertentu.

124

Overdosis salisilat pada anak-anak biasanya akibat kecelakaan pemberian

obat, sedangkan pada usia lanjut disebabkan karena kesalahan pemberian

dan dosis obat, hal ini terutama dialami oleh pasien usia lanjut yang sudah

terdapat gangguan kognitif dan pada mereka yang mempersiapkan sendiri

obat yang akan dikonsumsi (29). Terdapat laporan tentang kejadian

hipoglikemia refrakter pada pasien diabetes dengan gagal ginjal terminal

yang mendapat krim salisilat secara topikal oleh karena pasien tersebut

juga menderita psoriasis, hal ini menunjukkan bahwa salisilat dapat

diabsorbsi melalui kulit (30).

Mekanisme terjadinya hipoglikemia pada pasien yang mendapat terapi

salisilat belum diketahui dengan pasti. Diduga salisilat akan menyebabkan

penurunan produksi glukosa hati, meningkatkan sekresi insulin, peningkatan

ambilan (uptake) glukosa dijaringan perifer akibat penghentian fosforilasi

oksidatif atau penurunan kadar NEFA (non-esterified fatty acid). Salisilat

juga dapat menghambat kerja dari beberapa ensim yang berperanan dalam

proses pembentukan energi melalui jalur siklus Krebs, akibatnya akan

terjadi penumpukan asam organik (laktat, keton dan piruvat) di jaringan

perifer oleh karena siklus Krebs tidak dapat memproduksi ATP.

Kebutuhan energi tubuh selanjutnya sangat bergantung pada metabolisme

anaerobik yang membutuhkan glukosa yang lebih banyak dalam proses

pembentukan energi. Perubahan metabolik tubuh akibat pemberian salisilat

tersebut pada akhirnya akan menyebabkan penurunan cairan tubuh dan

elektrolit melalui ginjal, hipoglikemia dan hipokalemia dan asidosis

metabolik. Gambaran klinik yang penting diperhatikan pada pasien

125

hipoglikemia akibat salisilat adalah sesak napas (tachypnea, hyperpnea)

dan asidosis metabolik dengan ion gap yang positif (31,32,33)

4. Paracetamol

Pada umumnya intoksikasi paracetamol (acetaminophen) dimaksudkan

sebagai obat yang digunakan dalam percobaan bunuh diri dan merupakan

salah satu penyebab keracunan yang paling banyak ditemukan diseluruh

dunia. Pada dosis toksik, paracetamol akan menyebabkan nekrosis hati

yang difus dan hipoglikemia berat. Hipoglikemia pada pemberian dosis

terapeutik juga dilaporkan dapat terjadi pada pasien anak.

Gejala hipoglikemia yang disertai dengan asidosis laktat disebabkan oleh

karena penurunan glukoneogenesis yang merupakan akibat sekunder dari

kerusakan hati yang berat dan atau akibat toksik dari metabolit paracetamol

(34).

5. Trimethoprim-sulfamethoxazole

Trimethoprim-sulfamethoxazole atau co-trimoxazole, merupakan antibiotik

kombinasi dari golongan sulfonamide dan telah digunakan secara luas pada

pasien-pasien yang mengalami infeksi bakteri.

Beberapa laporan menunjukkan kejadian hipoglikemia berat dan fatal pada

pemberian co-trimoxazole, terutama bila dikombinasi dengan golongan

sulfonilurea generasi lama. Sulfonamide tidak hanya menyebabkan

peningkatan efek hipoglikemik dari sulfonilurea, tetapi obat ini juga dapat

menyebabkan hipoglikemia pada pasien yang tidak mengkonsumsi

sulfonilurea. Terjadinya hipoglikemia juga dilaporkan terjadi pada pasien

126

AIDS yang mendapat terapi co-trimoxazole dosis tinggi atau pada pasien

yang mengalami penurunan fungsi ginjal (14,35).

Mekanisme tejadinya hipoglikemia pada pemberian co-trimoxazole, oleh

karena struktur kimiawi dari sulfonamide sangat mirip dengan struktur

sulfonilurea, sehingga mempunyai kesamaan efek dalam merangsang

sekresi insulin oleh sel beta pankreas. Pada pemeriksaan laboratorium

didapatkan kadar glukosa darah rendah dan kadar insulin serta C-peptida

yang tinggi.

6. Ciprofloxacin dan golongan fluoroquinolon lainnya

Flouroquinolon termasuk ciprofloxacin merupakan antibiotik yang paling

banyak digunakan dalam praktek sehari-hari. Golongan obat ini diketahui

secara luas dapat menyebabkan terjadinya hipoglikemia, terutama pada

pasien yang juga mendapat terapi anti hiperglikemia.

Mekanisme seluler atas interaksi antara ciprofloxacin dengan sulfonilurea

dalam menyebabkan terjadinya hipoglikemia sangat kompleks dan bersifat

multifaktorial. Salah satu mekanisme yang diajukan untuk menjelaskan

interaksi dari kedua obat itu adalah adanya interaksi satu atau beberapa

iso-ensim P-450 atau ciprofloxacin mempunyai efek menghambat kalium

ATP channel yang terdapat pada permukaan sel beta pankreas dan

bertanggung jawab terhadap kontrol sekresi insulin (36).

Dosis dan lamanya pemberian ciprofloxacin yang dapat menginduksi

hipoglikemia pada pasien yang mendapat terapi sulfonilurea sangat

bervariasi. Dari hanya satu kali pemberian sampai satu minggu setelah

terapi ciprofloxacin dan beratnya hipoglikemia dipengaruhi oleh tingginya

127

dosis ciprofloxacin. Hipoglikemia biasanya berat dan refrakter terhadap

obat anti diabetes yang tradisional (14).

Flouroquinolon lainnya terutama gatifloxacin juga dapat menginduksi

terjadinya hipoglikemia, terutama pada pasien DM tipe 2 usia lanjut (> 65

tahun) dan mendapat terapi sulfonilurea (37).

7. Tetracyclines

Tetrasiklin adalah antibiotik spektrum luas dari golongan polyketide.

Terdapat beberapa laporan kejadian hipoglikemia baik pada pasien

diabetes maupun pasien non-diabetes setelah pemberian antibiotik

golongan tetrasiklin. Miller (1966) melaporkan terjadinya hipoglikemia

setelah pemberian oxytetrasiklin pada pasien diabetes yang pada awalnya

mempunyai kadar glukosa darah yang tidak terkontrol (38). Dilain pihak

Basaria dkk (2002) melaporkan kejadian hipoglikemia setelah doksisiklin

untuk mengobati jerawat pada pasien non-diabetes namun menderita

sindroma Marfan’s, juga terdapat laporan kejadian hipoglikemia berat pada

pasien non-diabetes yang mendapat injeksi tetrasiklin intrapleural untuk

tujuan pleurodesis (39).

Mekanisme tetrasiklin dapat menginduksi hipoglikemia masih belum jelas,

diduga tetrasiklin akan meningkatkan sensitivitas dan munurunkan klirens

dari insulin.

8. Pentamidine

Pentamidine adalah golongan biguanide, pada awalnya golongan obat ini

digunakan untuk terapi trypano-somiasis, namun saat ini juga digunakan

128

untuk mengobati penemonia pneumocystis yang banyak ditemukan pada

pasien HIV (dulu dikenal dengan pneumocystis Carinii). Obat ini juga

terbukti sangat efektif dalam pengobatan leishmaniasis dan infeksi jamur

candida albicans.

Sekitar 10-40% pasien yang mendapat terapi pentamidine dosis tinggi akan

mengalami hipoglikemia dan merupakan efek samping metabolik yang

banyak ditemukan pada penggunaan obat ini. Reaksi hipoglikemia dapat

terjadi setelah beberapa hari pemberian pentamidin. Episode hipoglikemia

biasanya berat, berulang-ulang dan dapat menyebabkan kerusakan sistim

saraf pusat yang irreversibel (40)

Mekanisme pentamidine dapat menginduksi hipoglikemia adalah akibat

respon sitolitik dari sel beta pankreas yang selanjutnya akan

mengsekresikan insulin. Terapi jangka panjang dari obat ini justru akan

menyebabkan kerusakan sel beta pankreas dan menyebakan terjadinya

diabetes melitus yang tergantung insulin (41).

9. Quinine dan quinidine

Sekitar 30% pasien malaria berat akan mengalami hipoglikemia dan kadar

glukosa darah yang rendah dihubungkan dengan peningkatan angka

mortalitas pasien malaria. Beberapa jenis obat anti malaria sendiri diketahui

dapat menginduksi terjadinya hipoglikemia, terutama quinine. Guinine

merupakan golongan alkaloid yang digunakan sebagai obat anti piretik, anti

malaria, analgetik dan anti inflamasi.

Quinine dapat menginduksi hipoglikemia oleh karena obat ini dapat

meningkatkan sekresi insulin pankreas dan dieksresi melalui ginjal oleh

129

karena itu risiko hipoglikemia akan meningkat bila diberikan pada pasien

yang mengalami gangguan fungsi ginjal. Kemampuan hipoglikemianya

bergantung pada dosis yang diberikan dan dapat menginduksi hipoglikemia

pada pasien diabetes maupun non-diabetes.

Beberapa kasus hipoglikemia yang bersifat fatal telah dilaporkan dialami

oleh pasien-pasien malaria tropika yang mendapat terapi quinine (42).

Quinidine merupakan isomer dari quinine dan digunakan sebagai anti

aritmia kelas 1 pada penyakit jantung. Obat ini bekerja untuk menghalagi

influx natrium ke dalam sel dan bekerja sesuai dengan kecepatan denyut

jantung. Bila denyut jantung tinggi, maka blokade natrium juga tinggi,

sebaliknya bila denyut jantung lambat maka blokade natrium juga akan

berkurang (43)

10. Sertraline

Sertaline obat untuk pasien dengan gangguan kejiwaan dan merupakan

obat anti depressant yang paling sering digunakan untuk menangani

depresi berat pada pasien rawat jalan seperti gangguan obsessive-

compulsive, gangguan panik dan gangguan kecemasan sosial.

Hipoglikemia dilaporkan dapat terjadi pada pemberian obat ini, terutama

pada pasien diabetes yang kadar glukosa darahnya telah stabil untuk

jangka panjang dengan obat antidiabetes (OAD) oral.

Mekanisme yang menyebabkan terjadinya peningkatan efek potensiasi

OAD dari sertraline adalah efek inhibisi dari sitokrom P-450.

130

Sertraline dapat menyebabkan hipoglikemia oleh karena obat ini dapat

merangsang sekresi epinefrin secara langsung pada medulla adrenal (44).

11. Indomethacin

Indometasin adalah obat anti inflamasi yang termasuk dalam kelompok

NSAIDs (non-steroidal anti-inflammatory drugs). Pada dasarnya semua

golongan obat anti inflamasi termasuk indometasin dan salisilat berpotensi

untuk menginduksi terjadinya hipoglikemia. Efek hipoglikemia dari obat ini

adalah melalui peningkatan sekresi insulin, penurunan klirens insulin dan

peningkatan ambilan glukosa pada jaringan perifer (25)

12. Ethanol

Konsumsi alkohol tinggi merupakan problem kesehatan di berbagai negara.

WHO memperkirakan lebih dari 2 milyar penduduk dunia mengkonsumsi

alkohol, 140 juta diantaranya mengalami ketergantungan alkohol. Data dari

rumah sakit menunjukkan sekitar 0,9% pasien hipoglikemia yang dirawat di

ruang perawatan darurat adalah para peminum alkohol.

Penyebab terjadinya hipoglikemia pada pasien yang mengkonsumsi alkohol

adalah penurunan cadangan glikogen hati, penurunan glukoneogenesis

dan respon CRR menurun (terjadi penekanan sekresi glukagon, epinefrin

dan growth hormone) (25).

Hipoglikemia reaktif terutama akibat minum alkohol yang dicampur dengan

minuman berkalori tinggi (gin-tonic, rum-cola) dan hipoglikemia dapat terjadi

3-4 jam setelah minum minuman yang dicampur tersebut. Alkohol juga

dapat berinteraksi dengan beberapa obat lain termasuk obat anti diabetes,

131

akibatnya risiko hipoglikemia berat akan dialami oleh pasien DM tipe 2 yang

mendapat terapi sulfonilurea dan mengkonsumsi alkohol (45).

132

Daftar Pustaka

1. Ioannidis JP, Lau J. Completeness of safety reporting in randomized

trials: an evaluation of 7 medical areas. JAMA 2001; 285(4): 437-443.

2. Bannister M, Berlanga J. Effective utilization of oral hypoglycemic

agents to achieve individualized HbA1c targets in patients with type 2

diabetes mellitus. Diab Ther. DOI 10.1007/s13300-016-0188-5.

Published online 8 august 2016.

3. Morales J, Schneider D. Hypoglycemia. Am J Med 2014; 127: S17-

S24

4. Wright AD, Cull CA, Macleod KM, Holman RR. Hypoglycemia in type 2

diabetic patients randomized to and maintained on monotherapy with

diet, sulfonylurea, metformin, or insulin for 6 years from diagnosis:

UKPDS73. J Diab Comp 2006; 20: 395–401.

5. Kahn SE, Haffner SM, Heise MA, Herman WH, Holman RR, Jones NP

for the ADOPT Study Group. Glycemic durability of rosiglitazone,

metformin, or glyburide monotherapy. N Engl J Med 2006; 355: 2427–

2443.

6. Dormandy J, Charbonnel B, Eckland DJ, Erdmann E, Massi- Benedetti

M, Moules IK et al. Secondary prevention of macrovascular events in

patients with type 2 diabetes in the PROactive study (PROspective

pioglitazone Clinical Trial In macrovascular Events): a randomised

controlled trial. Lancet 2006; 366: 1279–1289.

7. UKPDS 33. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or

insulin compared with conventional treatment and risk of complications

in patients with type 2 diabetes. Lancet 1998; 352: 837–853.

133

8. Tessier D, Dawson K, Tetrault JP, Bravo G, Meneilly GS.

Glibenclamide vs. gliclazide in type 2 diabetes of the elderly. Diabet

Med 1994; 11: 974–980.

9. Holstein A, Plaschke A, Egberts EH. Lower incidence of severe

hypoglycaemia in patients with type 2 diabetes treated with glimepiride

versus glibenclamide. Diab Metab Res Rev 2001; 17: 467–473.

10. Holstein A, Plaschke A, Hammer C, Eqberts EH. Characteristics and

time course of severe glimepiride versus glibenclamide induced

hypoglycaemia. Eur J Clin Pharm 2003; 59: 91–97.

11. Moses R. Review of clinical experience with the prandial glucose

regulator, repaglinide, in the treatment of type 2 diabetes. Expert Opin

Pharmacother 2000; 1: 1455–1467.

12. Cutshall TB, Twilla DJ, Olinger SA, Oliphant SC. A review on

cardiovascular effects of newer hypoglycemic medications. Ann Med.

DOI: 10.1080/ 07853890.2017. 1335428

13. Lioudaki E, Androulakis SE, Whyte M et al. The Effect of Sodium-

Glucose Co-transporter-2 (SGLT-2) Inhibitors on Cardiometabolic

Profile; beyond the Hypoglycaemic Action. Cardiovasc Drugs Ther.

Published online 25 april 2017.

14. Briscoe JV, Davis NS. Hypoglycemia in Type 1 and Type 2 Diabetes:

Physiology, Pathophysiology, and Management. Clin Diabet 2006;

24(3): 115-121.

15. Alsahli M, Thrasher RJ, Gerich EJ.Hypoglycemia with new-generation

basal analog insulins: A descriptive critical review. J Diabet Metab

2015; 6(8): 1-9

134

16. Gabriely I, Shamoon H: Hypoglycemia in diabetes: common, often

unrecognized. Clev Clin J Med 2004; 71: 335–342.

17. Cryer PE, Childs BP: Negotiating the barrier of hypoglycemia in

diabetes. Diabet Spectr 2002; 15: 20–27.

18. Heller SR, Amiel SA, Mansell P. Effect of the fast-acting insulin analog

lispro on the risk of nocturnal hypoglycemia during intensified insulin

therapy. Diab Care 1999; 22: 1607–1611.

19. Pytliak M, Vargová V, Mechírová V. Drugs and hypoglycemia. In:

Hypoglycemia - causes and occurrences. Rigobelo E (ed). InTech

publication, Croatia; 131-147, 2011. Available from: http://www.

intechopen.com/books/hypoglycemia-causes-and-occurrences/drugs -

and-hypoglycemia.

20. Miller CD, Phillips LS, Ziemer DC, Gallina DL, Cook CB, El-Kebbi IM.

Hypoglycaemia in patients with type 2 diabetes mellitus. Arch Intern

Med, 2001; 161: 1653-1659.

21. Abramson EA, Arky RA, Woeber KA. Effects of propranolol on the

hormonal and metabolic responses to insulin-induced hypoglycaemia.

Lancet, 1966; 2: 1386-1392.

22. Angelo-Nielsen, K. Timolol topically and diabetes mellitus. JAMA 1980;

244: 2263-2267.

23. Murata T, Matsumoto J, Umemura S et al. β-Blocker induced

hypoglycaemia in three non-diabetic patients under long-term dialysis

treatment. Nippon Jinzo Gakkai Shi 1981; 23: 751-759.

135

24. Kreider EK, Pereira K, Padilla IB. Practical approaches to diagnosing,

treating and preventing Hypoglycemia in diabetes. Diabet Ther 2017; 8:

1427–1435.

25. Helms K, Kelley K. Drug-induced hypoglycemia. In: Hypoglycemia-

causes & Occurrences. Rigobelo E (ed). InTech publication, Croatia;

113-130, 2011. Available from:

http://www.intechopen.com/books/hypoglycemia-causes-and-

occurrences/drugs -and-hypoglycemia

26. Herings RM, de Boer A, Stricker BH, Leufkens HG, Porsius A.

Hypoglycaemia associated with the use of inhibitors of angiotensin-

converting enzyme. Lancet, 1995; 345:1195-1198.

27. Buchanan TA, Thawani H, Kade W et al. Angiotensin II increases

glucose utilisation during acute hyperinsulinaemia via a

haemodyanamic mechanism. J Clin Invest 1993; 92: 720-726.

28. Seghieri G, Yin W, Boni C. et al. Effect of chronic ACE inhibition on

glucose tolerance and insulin sensitivity in hypertensive type 2 diabetic

patients. Diabet Med 1992; 9: 732-738.

29. Baron S.H. Salicylates as hypoglycaemic agents. Diab Care, 1982; 5:

64-71.

30. Micossi P, Pantiroli AE, Baron SH et al. Aspirin stimulates insulin and

glucagon secretion and increases glucose tolerance in normal and

diabetic subjects. Diabetes 1978; 27: 1196-204.

31. Raschke R, Arnold-Capell PA., Richeson R, Curry SC. Refractory

hypoglycemia secondary to topical salicylate intoxication. Arch Intern

Med 1991; 37: 56-59.

136

32. Marks V, Teale JD. Hypoglycemia: factitious and felonious. Endocrinol

Metab Clin North Am 1999; 28: 579–601.

33. Rumore MM, Kim KS. Potential role of salicylates in type 2 diabetes.

Ann Pharmacother 2010; 44: 1207-1221

34. Bandyopadhyay P. Drug-induced hypoglycemia. Drugs of the future

2004; 29(6): 581-607.

35. Rosini JM, Martinez E, Jain R. Severe hypoglycemia associated with

use of trimethoprim/ sulfamethoxazole in a patient with chronic renal

insufficiency. Ann Pharmacother 2008; 42: 593-594.

36. Roberge RJ, Kaplan R, Frank R, Fore C. Glyburid-ciprofloxacin

interaction with resistant hypoglycaemia. Ann Emerg Med 2000; 36:

160-163.

37. LeBlanc M, Bélanger C, Cossette P. Severe and resistant

hypoglycemia associated with concomitant gatifloxacin and glyburide

therapy. Pharmacother 2004; 24(7): 926-931.

38. Miller JB. Hypoglycaemic effect of oxytetracycline. Br Med, 1966; 2:

1007-1012.

39. Basaria S, Braga M, Moore WT. Doxycycline-induced hypoglycemia in

a nondiabetic young man. South Med J 2002; 95(11): 45-49.

40. Nguewa PA, Fuertes MA, Cepeda V, et al. Pentamidine is an

antiparasitic and apoptotic drug that selectively modifies ubiquitin.

Chem. Biodivers, 2005; 2(10): 1387–1400.

41. Sattler FR, Waskin H. Pentamidine and fatal hypo-glycaemia. Ann

Intern Med 1987; 107: 789-790.

137

42. Harats N, Ackerman Z, Shalit M. Quinine-related hypo-glycaemia. New

Engl J Med 1984; 310: 1331-1337.

43. Jones RG, Sue-Ling HM, Kear C, Wiles PG, Quirke P. Severe

symptomatic hypoglycaemia due to quinine therapy. J R Soc Med

1986; 79: 426-428.

44. Pollak PT, Mukherjee SD, Fraser AD. Sertraline-induced

hypoglycaemia. Ann Pharmacother 2001; 35(11): 1371-1374.

45. Flanagan D, Wood P, Sherwin R, Debrah K, Kerr D. Gin and tonic and

reactive hypoglycemia: What Is important–the gin, the tonic, or both? J

Clin Endocrinol Metab 1998; 83: 796-800.

138

Kontrol glukosa darah merupakan salah satu komponen penting yang harus

diperhatikan pada pasien yang dirawat inap di rumah sakit, oleh karena baik

hiperglikemia maupun hipoglikemia dapat berdampak buruk terhadap

outcomes pasien tersebut (1).

Pada pasien yang dirawat di rumah sakit, hiperglikemia dan hipoglikemia dapat

terjadi pada pasien diabetes melitus maupun tanpa riwayat diabetes dan juga

dapat dialami oleh pasien yang tidak mendapat terapi obat anti diabetes (2).

Diagnosis hiperglikemia pada pasien yang menjalani perawatan dirumah sakit

adalah berdasarkan kadar glukosa darah yaitu >140 mg/dl. Bila kadar glukosa

darah yang persisten melebihi 140 mg/dl maka perlu dilakukan penyesuaian

diet atau menganti obat-obatan yang dapat meningkatkan kadar glukosa

darah. Bila kadar HbA1C > 6,5% pada saat masuk rumah sakit maka dapat

diasumsikan bahwa pasien sudah mengalami diabetes sebelum dirawat.

Sedangkan kriteria yang dulu digunakan untuk diagnosis hipoglikemia adalah

<70 mg/dl dan <40 mg/dl untuk diagnosis hipoglikemia berat.

Pada tahun 2017 American Diabetes Association (ADA) melakukan perubahan

kriteria diagnosis hipoglikemia yaitu bila kadar glukosa darah <54 mg/dl dan

hipoglikemia berat didefinisikan bila didapatkan adanya gangguan kognitif berat

tanpa melihat kadar glukosa darah pasien. Saat ini kadar glukosa darah ≤70

mg/dl hanya dipertimbangkan sebagai tanda peringatan dan dapat digunakan

sebagai patokan oleh para klinisi untuk pengaturan titrasi pemberian insulin

selanjutnya (3).

139

Hipoglikemia dan hipoglikemia berat pada pasien yang dirawat dirumah sakit

berkaitan erat dengan outcomes yang buruk karena dapat mengakibatkan

perawatan yang berkepanjangan, membutuhkan biaya perawatan yang lebih

besar, risiko terjatuh lebih tinggi, peningkatan angka morbiditas dan mortalitas

serta risiko untuk menjalani perawatan ulang (re-admission) baik pada pasien

diabetes maupun pasien yang dirawat tanpa diabetes. (4-7)

Oleh karena itu para klinisi harus memperhatikan kadar glukosa darah dari

semua pasien yang dirawat dirumah sakit dan menjaga agar kadar glukosa

darah dapat dipertahankan senormal mungkin serta mencegah terjadinya

hiperglikemia dan hipoglikemia.

Angka kematian yang berkaitan dengan kadar glukosa darah mempunyai

bentuk seperti U-shape., Hiperglikemia dan hipoglikemia menyebabkan

peningkatan risiko morbiditas dan mortalitas yang ekstrim pada pasien di

rumah sakit.

Hipoglikemia adalah suatu keadaan emergensi, dapat berkembang menjadi

koma dan bahkan kematian. Hipoglikemia berat yang berkepanjangan akan

mengakibatkan kerusakan otak permanen, namun bila hipoglikemia dapat

terdeteksi dengan cepat dan tertangani dengan baik maka sebagian besar

pasien akan pulih dengan sempurna.

Kejadian hipoglikemia merupakan problem yang sering ditemukan pada pasien

yang dirawat di rumah sakit. Hipoglikemia yang terjadi akibat pemberian obat-

obatan anti hiperglikemia disebut iatrogenic hypoglycemia sedangkan

140

hipoglikemia yang terjadi pada pasien yang tidak mendapat terapi obat anti

diabetes disebut hipoglikemia spontan.

Hipoglikemia spontan dapat dijumpai pada pasien dimensia, penyakit berat,

sepsis, gagal ginjal tahap akhir, kanker, penyakit hati berat dan dapat

digunakan sebagai indikator untuk menentukan beratnya penyakit dan risiko

kematian (1,2).

Sebagian besar hipoglikemia disebabkan oleh iatrogenic hypoglycemia,

namun hipoglikemia spontan juga frekwensinya cukup tinggi (8).

Prevalensi dan insiden hipoglikemia di rumah sakit sangat bervariasi

tergantung pada kriteria hipoglikemia yang digunakan dan tempat perawatan

pasien (rawat jalan, perawatan darurat, ruang perawatan umum atau ruang

perawatan intensif/ICU) atau latar belakang penyakit yang diderita oleh pasien

(diabetes atau non-diabetes) (1).

Pada populasi pasien rawat jalan prevalensi hipoglikemi 2-3 kali lebih sering

ditemukan pada pasien DM tipe 1 (9). Pada pasien rawat inap prevalensi

hipoglikemia lebih tinggi pada pasien yang dirawat di ruang perawatan

intensif/ICU bila dibandingkan dengan perawatan umum (10,1% vs 3,5%) (10).

A. Hipoglikemia pada pasien non-diabetes yang dirawat dirumah sakit

Hipoglikemia merupakan kejadian yang jarang ditemukan pada pasien

non-diabetes. Paling sering disebabkan oleh karena pemberian obat-

obatan. Hipoglikemia pada pasien non-diabetes dapat juga disebabkan oleh

malnutrisi, penyalahgunaan alkohol dan pada pasien post operasi saluran

cerna.

141

Walaupun hipoglikemia spontan jarang ditemukan, namun beberapa

penelitian terakhir mendapatkan hasil bahwa angka kematian dan

mobiditas pasien hipoglikemia spontan lebih tinggi bila dibandingkan

dengan iatrogenic hypglycemia. Hal yang sama ditemukan pada pasien

yang kejadian hipoglikemianya bukan akibat pemberian insulin.

Hipoglikemia dapat ditemukan pada berbagai penyakit akut dan berat yang

memerlukan perawatan di ruang perawatan intensif dan adanya

hipoglikemia pada pasien non-diabetes menunjukkan beratnya penyakit dan

prognosis yang buruk pada pasien.

Beberapa penyakit akut yang berkaitan dengan buruknya prognosis bila

disertai dengan kejadian hipoglikemia yang terjadi pada pasien yang dirawat

dirumah sakit diantaranya:

1. Sindrom koroner akut.

Hipoglikemia akan menyebabkan efek vaskuler yang kompleks seperti

mengaktivasi mekanisme peningkatan pro-trombotik, pro-inflamasi dan pro-

aterogenik.

Hipoglikemia akut juga akan meningkatkan kadar PAI-1 (plasminogen

activator inhibitor), vaskuler endotelial growth factor, VCAM (vascular

adhesion molecules), interleukin-6 dan marker dari aktivasi platelet. Hal ini

menunjukkan bahwa adanya hipoglikemia spontan pada pasien yang

dirawat dengan sindroma koroner akut akan menyebabkan peningkatan

risiko kematian dalam jangka waktu singkat (11).

Hipoglikemia juga dihubungkan dengan hipertensi, aritmia jantung, interval

QT yang memanjang dan terjadinya kardiomiopati (12).

142

2. Pneumonia

Singanayagam A dkk (2009) melaporkan bahwa hipoglikemia merupakan

faktor risiko independen terhadap peningkatan pasien rawat inap,

peningkatan mortalitas dalam 30 hari dan 1 tahun, pemakaian ventilator

mekanik dan pemberian inotropik pada pasien pneumonia komunitas

(community acquired pneumonia) (13)

3. Pasien dalan perawatan kritis

Hipoglikemia ringan atau sedang (kadar glukosa darah <81 mg/dl)

dihubungkan dengan peningkatan risiko kematian pada pasien yang dirawat

diruang perawatan intensif.

Hipoglikemia secara independen dikaitkan dengan peningkatan seluruh

penyebab kematian, kematian kardiovaskuler dan kematian akibat infeksi

(14).

4. Udem paru non-kardigenik

Hipoglikemia dapat menyebabkan udem paru non-kardigenik oleh karena

hipoglikemia akan menyebabkan aktivasi secara massif sistim saraf

simpatis dan perubahan hemodinamik, merusak integritas epitel alveolar

dan endotel kapiler paru serta efek buruk insulin terhadap sistim

kardiovaskuler dan permeabilitas kapiler (15).

5. Ketidakseimbangan elektrolit

Hipoglikemia dapat menyebabkan gangguan keseimbangan elektrolit

seperti hiponatremia, hipokalemia, hipofosfatemia, dan keseimbangan

magnesium. Insulin meningkatkan ambilan kalium oleh otot melalui aktivasi

membran Na+/K+ ATP-ase. Oleh karena itu pemeriksaan elektolit secara

143

serial direkomendasikan pada pasien hipoglikemia berat dan

berkepanjangan (12).

6. Steatosis akut

Peningkatan ensim hati dan stetosis akut juga dilaporkan berkaitan dengan

kejadian hipoglikemia. Pemberian karbohidrat dan insulin dalam jumlah

banyak akan menyebabkan akumulasi trigliserida pada hepatosit dan

steatosis akan terjadi sebagai konsekwensi dari penumpukan lipid dalam

hati (16).

7. Sepsis

Hipoglikemia merupakan salah satu gejala peringatan terjadinya sepsis

pada pasien yang menjalani perawatan oleh karena infeksi. Mekanisme

terjadinya hipoglikemia pada pasien sepsis diantaranya penurunan

cadangan glikogen, glukoneogenesis berkurang dan meningkatnya

penggunaan glukosa oleh bakteri patogen (17).

B. Hipoglikemia pada pasien diabetes yang dirawat di rumah sakit.

Pasien diabetes sering memerlukan perawatan dirumah sakit, data

menunjukkan 30-40% pasien yang dirawat di ruang perawatan gawat

darurat dan 25% dari seluruh pasien yang dirawat inap di rumah sakit

adalah penderita diabetes, walaupun sebagian besar penyebab rawat inap

tersebut bukan oleh karena diabetesnya.

Berbagai faktor yang dapat mempengaruhi peningkatan risiko untuk

menjalani perawatan dirumah sakit pada pasien diabetes diantaranya

adalah komplikasi akut dan kronik dari diabetes, intercurrent illness

144

(operasi, infeksi, trauma, stres) adanya penyakit penyerta, maupun

penyakit lain yang tidak berkaitan dengan diabetes (18,19).

Hiperglikemia pada pasien diabetes yang dirawat di rumah sakit dapat

menyebabkan lama perawatan yang lebih panjang, membutuhkan lebih

banyak intervensi tambahan, lebih cenderung menjalani perawatan di ruang

perawatan intensif, dan angka mortalitas yang lebih tinggi. Oleh karena itu

kontrol glikemik yang ketat merupakan prioritas utama yang perlu

diperhatikan untuk memperbaiki outcomes pasien diabetes, disisi lain

kontrol glikemik yang adekuat justru dapat menimbulkan dampak negatif

pada pasien oleh karena risiko iatrogenic hypoglycemia akan meningkat.

Penelitian yang dilakukan pada pasien DM tipe 1 dan DM tipe 2 yang

dirawat dirumah sakit pada 29 rumah sakit pendidikan didapatkan 12-18%

dari seluruh pasien yang rawat dirumah sakit akan mengalami paling tidak

satu kali episode hipoglikemia (<60 mg/dl) dan <5% akan mengalami

kejadian hipoglikemia berat (<40 mg/dl) (20,21).

Hipoglikemia dapat berakibat fatal, jumlah kematian akibat hipoglikemia

mencapai 4-10% pada pasien DM tipe 1.

Pada populasi usia dewasa hipoglikemia berat dan berkepanjangan dapat

menyebabkan kerusakan otak dan kematian.

Penyebab utama kematian pada pasien hipoglikemia terutama yang terjadi

pada malam hari adalah aritmia ventrikuler dan dikenal dengan istilah ‘the

dead in bed syndrome’ (22)

145

Penelitian dari Normoglycemia in Intensive Care Evaluation–Survival Using

Glucose Algorithm Regulation (the NICE-SUGAR Study) dan penelitian

lainnya mendapatkan bahwa penyebab utama terjadinya hipoglikemia

sedang dan berat pada pasien yang dirawat di ruang perawatan intensif

adalah akibat kontrol glikemik yang terlalu ketat (23).

Faktor-faktor yang berkonstribusi terhadap terjadinya iatrogenic

hypoglycemia pada pasien diabetes yang dirawat di rumah sakit

diantaranya usia pasien >65 tahun, terdapat penyakit ginjal atau hati,

lamanya diabetes diderita, adanya komplikasi diabetes lainnya, target

glikemik yang terlalu rendah, defisiensi CRR (counter of regulatory

respons), asupan makanan yang tidak menentu, kesalahan dosis insulin

dan riwayat hipoglikemia sebelumnya. Pemberian insulin koreksi yang

biasanya diberikan pada waktu malam hari (sebelum tidur) juga

berkonstribusi terhadap terjadinya hipoglikemia pada malam hari (2,24,25).

(Tabel 7.1)

Monitoring kadar glukosa darah harus lebih sering dilakukan pada pasien

diabetes yang menjalani perawatan di rumah sakit. Terapi insulin subkutan

dengan metode basal bolus pada umumnya diberikan untuk pasien yang

dirawat diruang perawatan umum, sedangkan untuk pasien yang dirawat di

ruang parawatan intensif akan mendapat terapi secara intravena (continous

insulin infusion drips).

146

Tabel 7.1. Faktor-faktor yang berkonstribusi terhadap kejadian

hipoglikemia di rumah sakit (2)

Edukasi pasien kurang

Obat-obatan tertentu

Protokol terapi yang agresif untuk mencapai target

normoglikemia

Koordinasi yang buruk antara jadwal penyuntikan

insulin dengan jadwal pemberian makanan.

Asupan makanan yang mengalami perubahan

mendadak

Penghentian asupan makanan peroral maupun nutrisi

parenteral pada pasien yang mendapat terapi insulin.

Penurunan fungsi ginjal atau fungsi hati.

Adanya penyakit ko-morbid

Penyakit berat

Penghentian atau pengurangan dosis steroid tanpa

disertai dengan penurunan dosis insulin

Dosis insulin tidak tepat

Defisiensi CRR

Dimensia dan usia pasien >65 tahun

Sepsis

Keganasan

Ventilator Mekanik

Polifarmasi

Gangguan endokrin

147

C. Pencegahan hipoglikemia pada pasien yang dirawat di rumah sakit

Insulin merupakan obat pilihan utama untuk mengatasi hiperglikemia pada

pasien yang dirawat dirumah sakit. Pada pasien yang tidak dalam kondisi

kritis atau bila pasien dirawat diruang perawatan umum maka insulin

diberikan melalui suntikan subkutan dengan metode basal dan bolus,

sedangkan bila pasien kritis atau menjalani perawatan di ruang perawatan

intensif maka metode pemberian insulin adalah melalui infus intravena.

Saat ini sudah terjadi perubahan paradigma terapi, dimana pola terapi yang

bersifat reaktif sudah mulai ditinggalkan dan diganti dengan upaya terapi yang

bersifat preventif. Bila konsep ini diterapkan dalam penanganan pasien

hipoglikemia, maka upaya menghindari faktor-faktor yang dapat mempresipitasi

terjadinya hipoglikemia merupakan faktor penentu dalam keberhasilan terapi.

Beberapa strategi pencegahan hipoglikemia yang dapat dilakukan diantaranya

monitoring glukosa darah dengan baik, memastikan kecukupan kalori yang

dimakan, koordinasi yang baik tentang dosis dan jadwal suntikan insulin dengan

jadwal dan jumlah makanan yang dikonsumsi, identifikasi adanya komplikasi dan

penyakit ko-morbid serta pengaturan dan penggantian obat yang lebih aman (26).

(Tabel 7.2)

Penanganan hipoglikemia pada pasien yang dirawat dirumah sakit relatif sama

dengan penanganan hipoglikemia pada pasien rawat jalan dan secara

konseptual mudah dilakukan, namun untuk pasien rawat inap maka diperlukan

kerja sama dan koordinasi yang cepat, efisien dan efektif dari seluruh staf rumah

sakit, termasuk dokter, perawat, laboran dan staf penunjang lainnya untuk

mencegah dan menurunkan angka mortalitas dari hipoglikemia.

148

Tabel 7.2. Pencegahan hipoglikemia pada pasien yang dirawat di rumah sakit

(2)

Tetapkan target glikemik yang rasional

Gunakan insulin dengan dosis yang disesuaikan

dengan berat badan

Modifikasi dosis insulin bila kadar glukosa < 100

mg/dl

Berikan infus dextrose bila terjadi penghentian

secara mendadak nutrisi oral atau parenteral pada

semua pasien yang mendapat terapi insulin.

Modifikasi insulin koreksi yang diberikan pada

malam hari (bedtime)

Hindari pemberian sulfonilurea pada pasien yang

berisiko tinggi (umur >65 tahun, eGFR <45

ml/menit atau pada mereka yang mendapat terapi

basal insulin

D. Target glikemik pada pasien yang dirawat inap di rumah sakit.

Patokan yang digunakan untuk menetapkan target glikemik pada pasien

yang dirawat diruang perawatan umum didasarkan atas data dari penelitian

retrospektif dan pengalaman klinik para ahli. Pada umumnya target glikemik

adalah <140 mg/dl untuk kadar glukosa darah pre-meal dan <180 mg/dl

pada pemeriksaan kadar glukosa sewaktu.

149

Perlu dilakukan evaluasi terapi bila kadar glukosa darah lebih rendah dari

100 mg/dl dan segera lakukan tindakan bila kadar glukosa darah <70 mg/dl.

Target glikemik sebaiknya lebih rendah pada keadaan pasien stabil dengan

riwayat kontrol glikemik yang baik sebelum menjalani perawatan inap

dirumah sakit, sebaliknya target glikemik lebih tinggi (<200 mg/dl) pada

pasien yang menderita sakit berat atau pasien dengan penyakit terminal

dan mempunyai penyakit ko-morbid yang berat (21,33,34). (Tabel 7.3)

Tabel 7.3. Target glikemik pada pasien yang dirawat inap dirumah sakit

ACE

(2004)

ADA

(2004)

ADA dan ACE

(2009)

Ruang perawatan

intensif (mg/dl)

110

110

140-180

Ruang Parawatan

Umum (mg/dl)

Pre-prandial

Post-prandial

110

≤180

110

≤180

<140

≤180

ACE=American College of Endocrinology;

ADA=American Diabetes Association

E. Hipoglikemia pada pasien yang dirawat di ruang perawatan umum

Pada pasien rawat inap, hipoglikemia dapat diakibatkan oleh iatrogenic

hypoglycemia maupun hipoglikemia spontan. Berbagai penyebab terjadinya

iatrogenic hypoglycemia terutama pada pasien-pasien usia lanjut dirumah

sakit diantaranya target glikemik yang terlalu ketat, adanya HAAF

150

(hypoglycemic-associated Autonomic failure), gangguan fungsi organ

(gagal jantung, gagal ginjal dan gagal hati), exposure obat-obatan

hipoglikemia (insulin, sulfonilurea), penurunan jumlah kalori yang

dikonsumsi (anoreksia, nausea, muntah-muntah), penghentian makanan

via oral dan kurangnya koordinasi antara waktu makan dengan jadwal

pemberian obat.

Faktor lain yang berpotensi sebagai penyebab hipoglikemia adalah tidak

dilakukan perubahan dosis obat pada saat pasien dalam proses

kesembuhan dan sudah terjadi perbaikan terhadap sensitivitas insulin.

Misalnya pasien yang dirawat dengan pneumonia dan membutuhkan dosis

insulin yang lebih tinggi oleh karena infeksi akan menyebabkan peningkatan

resistensi insulin, kemungkinan pasien akan mengalami hipoglikemia

manakala pneumonianya teratasi oleh karena sensitivitas insulin juga akan

mengalami perbaikan. Demikian pula pada pasien yang sudah dianjurkan

untuk mobilisasi sesudah sakit atau pada pasien post amputasi tungkai

bawah maka akan terjadi perbaikan sensitivitas insulin dan sangat berisiko

untuk mengalami hipoglikemia apabila tidak dilakukan pengaturan dosis

obat anti hiperglikemik (1,27,28,29).

Beberapa jenis obat yang tidak tergolong sebagai obat anti hiperglikemik

terbukti juga dapat mempresipitasi terjadinya hipoglikemia. Obat-obatan

tersebut diantaranya quinolone, pentamidin, beta bloker, Ace-Inhibitor, ARB

(angiotension receptor blockers), salisilat, quinine dan indometasin (lihat

bab VI).

151

Ranozaline, obat yang digunakan untuk mengatasi angina kronis pada

pasien-pasien penyakit jantung juga dapat menurunkan kadar glukosa

darah dan dapat menyebabkan hipoglikemia terutama bila digunakan

secara bersamaan dengan obat anti hiperglikemik (31).

Berbeda dengan iatrogenic hypoglycemia, faktor risiko untuk terjadinya

hipoglikemia spontan pada pasien yang dirawat dirumah sakit adalah usia

lanjut, pernah mengalami hipoglikemia sebelumnya, menjalani rawat inap

secara berulang-ulang, kondisi penyakit terminal, adanya penyakit komorbid

seperti gagal ginjal, syok, pasien-pasien yang membutuhkan ventilator

mekanik, penyakit keganasan dan adanya hipoalbuminemia. Beberapa

kelainan endokrin yang menyebabkan gangguan sekresi hormon anti insulin

seperti insufisiensi adrenal (Addison diseases), defisiensi growth hormone,

hipotiroidisme dan hipopituitarisme juga dapat menginduksi hipoglikemia

(4,32).

F. Terapi hipoglikemia pada pasien yang dirawat inap di ruang perawatan

umum

Untuk mecegah terjadinya hipoglikemia, maka para klinisi harus memiliki

kemampuan yang optimal dalam mendeteksi faktor risiko yang dapat

mempresipitasi terjadinya hipoglikemia dan melakukan monitor yang ketat

terhadap kadar glukosa darah pasien.

Oleh karena sebagian besar pasien yang berisiko untuk mengalami

hipoglikemia adalah pasien diabetes yang dirawat pada ruang perawatan

umum dan biasanya mendapat terapi insulin dengan metode basal bolus

(prandial), maka perlu dilakukan monitoring kadar glukosa darah yang ketat

152

dengan melakukan pemeriksaan kadar glukosa darah kapiler paling tidak 4

kali sehari, yaitu setiap sebelum makan dan pada saat sebelum tidur. Untuk

pasien yang tidak makan maka monitoring sebaiknya dilakukan setiap 4-6

jam dan bila pasien mendapat asupan makan melalui sonde lambung maka

monitoring kadar glukosa disesuaikan dengan jadwal pemberian makan

(35).

Bila hipoglikemia terdeteksi, maka segera lakukan penilaian tentang tingkat

kesadaran pasien, status sirkulasi dan respirasi, hasil pemeriksaan glukosa

darah, dosis dan waktu pemberian insulin, evaluasi nutrisi peroral, jumlah

dan jam makan terakhir serta ada tidaknya pemberian cairan melalui infus.

(Gambar 7.1)

Pada pasien rawat inap yang mengeluhkan gejala-gejala hipoglikemia

namun kadar glukosa darahnya masih normal (pseudo/relatif hipoglikemia)

maka dapat diberikan makan ringan seperti pisang atau sepotong roti untuk

menghindari terjadinya hiperglikemia. Pada pasien hipoglikemia yang

terkonfirmasi (GDS <70 mg/dl) dengan kesadaran yang masih baik dan

dapat makan, maka segera diberikan 15 gram glukosa yang dilarutkan

dalam air minum dan dapat diulangi setiap 15 menit hingga kadar glukosa

darah mencapai >80 mg/dl. Jika telah dilakukan pengulangan terapi

sebanyak 3 kali dan kadar glukosa darah tetap rendah maka dapat

dipertimbangkan pemberian infus dextrose 10% dengan kecepatan 100

cc/jam. Pada pasien yang dilakukan penghentian makanan peroral atau

tidak dapat menelan atau pasien dalam kondisi tidak sadar, maka segera

berikan larutan dekstrose intravena bila ada akses intravena. Diberikan

dextrose 50% sebanyak 25 cc dan dilanjutkan dengan infus dextrose 5%

153

dengan kecepatan 100 cc/jam. Infus dengan dextrose 10% dan 20% juga

efektif namun berisiko untuk mengalami ekstravasasi cairan.

Alternatif terapi adalah dengan pemberian injeksi 1 mg glucagon

secara intramuskuler bila akses intravena tidak tersedia (36,37).

Gambar 7.1. Algoritme terapi hipoglikemia pada pasien yang dirawat

di rumah sakit.(34). CBG=capillary blood glucose;

IV=intravenous; IM=intramuscular; NPO= nutrition peroral

154

G. Hipoglikemia pada pasien yang dirawat di ruang perawatan intensif

Kejadian hipoglikemia, baik oleh karena iatrogenic hipoglikemia maupun

oleh karena hipoglikemia spontan sering ditemukan pada pasien yang

dirawat pada ruang perawatan intensif dan menjadi salah satu penyebab

utama kematian pada pasien yang kritis (35).

Deteksi hipoglikemia relatif lebih sulit pada pasien yang dirawat pada ruang

perawatan intensif oleh karena pasien pada umumnya dalam keadaan

tersedasi dan biasanya tidak mampu untuk berkomunikasi, hal ini

menyebabkan gejala-gejala dan keluhan hipoglikemia akan tertutupi (36).

Dengan demikian pemeriksaan kadar glukosa darah merupakan satu-

satunya modalitas diagnostik untuk untuk mendeteksi adanya hipoglikemia

pada pasien yang dirawat diruang perawatan intensif.

Diperlukan monitoring kadar glukosa darah yang lebih sering untuk

mendeteksi terjadinya hipoglikemia (setiap 30 menit sampai setiap 2 jam),

khususnya pada pasien yang mendapatkan terapi insulin infus. Monitoring

tidak hanya dengan memeriksa kadar glukosa kapiler, tetapi juga darah

arteri maupun vena.

Beberapa laporan menyebutkan bahwa kadar glukosa darah kapiler dapat

memberikan hasil yang overestimation (39) maupun underestimation (40)

pada pasien yang kritis. Pada pasien yang syok, penggunaan vasopressor

dan adanya udema pada extremitas juga dapat menyebabkan pemeriksaan

glukosa darah kapiler menjadi tidak akurat. Faktor risiko untuk terjadinya

hipoglikemia diruang perawatan intensif diantaranya adalah sepsis, diabetes

melitus, pemberian obat-obatan vasoaktif, interaksi dari obat-obatan yang

155

diberikan, continuous venovenous hemofiltration, pemberian bikarbonat dan

penghentian nutrisi (oral maupun parenteral) pada saat pemberian insulin

infus. Penyebab utama adalah terapi insulin intensif yang dapat

meningkatkan risiko hipoglikemia berat sebesar 5 kali lipat. Para peneliti

dari the NICE-SUGAR Study yang mengevaluasi hubungan antara kejadian

hipoglikemia sedang (glukosa darah 40-70 mg/dl) dan hipoglikemia berat

(<40 mg/dl) dengan angka mortalitas pada pasien yang dirawat di ruang

perawatan intensif mendapatkan hasil angka kematian pada pasien yang

tidak mengalami hipoglikemia sebesar 23,5%, pasien yang mengalami

hipoglikemia sedang 28,5% dan untuk pasien yang mengalami

hipoglikemia berat angka kematiannya mencapai 35,4%. (41,42,43).

H. Target glikemik pada pasien yang dirawat diruang perawatan intensif

Pada tahun 2014 American College of Physicians (ACP)

merekomendasikan untuk mempertahankan kadar glukosa darah pada

pasien yang dirawat diruang perawatan intensif pada kisaran 140-200 mg/dl

baik pada pasien diabetes maupun non-diabetes (44). The Society of

Critical Care Medicine (SCCM) merekomendasikan untuk memulai terapi

infus insulin bila kadar glukosa darah lebih besar dari 150 mg/dl dan

mempertahankan kadar glukosa darah agar tidak melebihi 180 mg/dl (45).

Guidelines terbaru dari American Diabetes Association (ADA)

merekomendasikan target glikemik pada pasien yang dirawat di rumah sakit

adalah 140-180 mg/dl baik untuk pasien kritis maupun yang dirawat diruang

perawatan umum (46). (Tabel 7.3)

156

Selain pemeriksaan kadar glukosa darah, maka pemeriksaan kadar HbA1c

juga penting dilakukan pada saat pasien menjalani perawatan di ruang

perawatan intensif.

Pemeriksaan HbA1c merupakan biomarker untuk kontrol glikemik jangka

panjang (3-4 bulan) pada pasein diabetes, oleh karena itu dapat digunakan

untuk membedakan apakah peningkatan kadar glukosa darah pasien di

ruang perawatan intensif merupakan akibat dari stres hiperglikemia atau

karena memang sudah mengalami diabetes sebelumnya. HbA1c dapat

digunakan sebagai patokan untuk menetapkan target glikemik dan

prognostik pasien diruang perawatan intensif. Pemeriksaan HbA1c

sebaiknya dilakukan pada semua pasien kritis dengan kadar glukosa darah

>180 mg/dl. Bila kadar HbA1C >7% (diasumsikan diabetes), maka target

glukosa darahnya adalah 180-220 mg/dl dan target glukosa darah 140-180

mg/dl adalah untuk pasien dengan kadar HbA1C <7% (stres hiperglikemia)

(47,48). (Gambar 7.2)

Gambar 7.2. Target glikemik berdasarkan kadar HbA1C

pada saat pasien dirawat diruang intensif (47).

157

Daftar Pustaka

1. Hulkower DR, Pollack MR, Zonszein J. Understanding hypoglycemia

in hospitalized patients. Diab Manage 2014;4(2): 107-113.

2. Umpierrez G, Korytkowski M. Diabetic emergencies — ketoacidosis,

hyperglycaemic hyperosmolar state and hypoglycaemia. Nature Rev.

Endocrinol 2016:1-9.

3. American Diabetes Association. Standards Medical Care in Diabetes

2017; Diabetes Care in the Hospital. Diab Care 2017; 40(Suppl. 1):

S120–S127.

4. Carey M, Boucai L, Zonszein J. Impact of hypoglycemia in hospitalized

patients. Curr Diab Rep. 2013;13(1): 107–13.

5. Akirov A, Grossman A, Shochat T, Shimon I. Mortality among

hospitalized patients with hypoglycemia: insulin related and noninsulin

related. J Clin Endocrinol Metab 2017;102(2):416–24.

6. Garg R, Hurwitz S, Turchin A, Trivedi A. Hypoglycemia, with or without

insulin therapy, is associated with increased mortality among

hospitalized patients. Diab Care 2013;36(5):1107–10.

7. Turchin A, Matheny ME, Shubina M, Scanlon JV, Greenwood B,

Pendergrass ML. Hypoglycemia and clinical outcomes in patients with

diabetes hospitalized in the general ward. Diab Care 2009;32(7):1153–

7.

8. Boucai L, Southern WN, Zonszein J. Hypoglycemia-associated

mortality is not drug-associated but linked to comorbidities. Am J Med

2011;124:1028–1035

158

9. Donnelly LA, Morris AD, Frier BM et al. Frequency and predictors of

hypoglycaemia in Type 1 and insulin-treated Type 2 diabetes: a

population-based study. Diabet Med 2005; 22(6): 749–755 .

10. Cook CB, Kongable GL, Potter DJ, Abad VJ, Leija DE, Anderson M.

Inpatient glucose control: a glycemic survey of 126 U.S. hospitals. J

Hosp Med 2009; 4(9): E7–E14 .

11. Gogitidze Joy N, Hedrington MS, Briscoe VJ, Tate DB, Ertl AC, Davis

SN. Effects of acute hypoglycemia on inflammatory and pro-

atherothrombotic biomarkers in individuals with type 1 diabetes and

healthy individuals. Diab Care 2010;33:1529-35.

12. Tsai SH, Lin YY, Hsu CW, Cheng CS et al. Hypoglycemia Revisited in

the Acute Care Setting. Yonsei Med J 2011; 52(6): 898-908.

13. Singanayagam A, Chalmers JD, Hill AT. Admission hypoglycaemia is

associated with adverse outcome in community-acquired pneumonia.

Eur Respir J 2009; 34: 932-939.

14. Egi M, Bellomo R, Stachowski E et al.Hypoglycemia and outcome in

critically ill patients. Mayo Clin Proc 2010; 85: 217-224.

15. Margulescu AD, Sisu RC, Cinteza M, Vinereanu D. Noncardiogenic

acute pulmonary edema due to severe hypoglycemia-an old but

ignored cause. Am J Emerg Med 2008; 26: 839.e3-6.

16. Jolliet P, Leverve X, Pichard C. Acute hepatic steatosis complicating

massive insulin overdose and excessive glucose administration.

Intensive Care Med 2001; 27: 313-316.

159

17. Miller SI, Wallace RJ Jr, Musher DM, Septimus EJ, Kohl S, Baughn

RE. Hypoglycemia as a manifestation of sepsis. Am J Med 1980; 68(5):

649-654.

18. Requejo CC, Sanz UE, Ruiz TA et al. Hypoglycemic treatment of

diabetic patients in the Emergency Department. Farm Hosp 2016;

40(3): 172-186.

19. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes

2015. Diab Care. 2015; 38(Suppl1).

20. Wexler D J, Meigs JB, Cagliero E, Nathan DM & Grant RW. Prevalence

of hyper- and hypoglycemia among inpatients with diabetes: a national

survey of 44 U.S. hospitals. Diab Care 2007; 30: 367–369.

21. Umpierrez, GE. Randomized study comparing a basal-bolus with a

basal plus correction insulin regimen for the hospital management of

medical and surgical patients with type 2 diabetes: basal plus trial. Diab

Care 2013; 36, 2169–2174.

22. Cryer PE. Death during intensive glycemic therapy of diabetes:

mechanisms and implications. Am J Med 2011; 124(11): 993–996.

23. Finfer S, Heritier S. The NICE-SUGAR (Normo-glycaemia in Intensive

Care Evaluation and Survival Using Glucose Algorithm Regulation)

Study: statistical analysis plan. Crit Care Resusc 2009;11:46-57

24. Leese GP. Frequency of severe hypoglycemia requiring emergency

treatment in type 1 and type 2 diabetes: a population-based study of

health service resource use. Diab Care 2003; 26: 1176–1180.

160

25. Kerry C, Mitchell S, Sharma S, Scott A, Rayman G. Diurnal temporal

patterns of hypoglycaemia in hospitalized people with diabetes may

reveal potentially correctable factors. Diab Med 2013; 30: 1403–1406.

26. Griffing LK. Hypoglycemia Prevention in hospital patients: A quality

improvement project to prevent severe and recurrent hypoglycemia.

Clin Diab 2016; 34(4); 194-199.

27. Seaquist ER, Anderson J, Childs B et al. Hypoglycemia and diabetes: a

report of a workgroup of the American Diabetes Association and the

Endocrine Society. Diab Care 2013; 36(5): 1384–1395.

28. Krinsley JS, Grover A. Severe hypoglycemia in critically ill patients: risk

factors and outcomes. Crit Care Med 2007; 35(10): 2262–2267.

29. Carey M, Boucai L, Zonszein J. Impact of hypo-glycemia in hospitalized

patients. Curr Diab Rep 2013; 13(1): 107–113.

30. Murad MH, Coto-Yglesias F, Wang AT et al. Clinical review: drug-

induced hypoglycemia: a systematic review. J Clin Endocrinol Metab

2009; 94(3): 741–745.

31. Chisholm JW, Goldfine AB, Dhalla AK et al. Effect of ranolazine on

A1C and glucose levels in hyperglycemic patients with non-ST

elevation acute coronary syndrome. Diab Care 2010; 33(6): 1163–

1168.

32. Stanisstreet D, Walden E, Jones C, Graveling A. The hospital

management of hypoglycaemia in adults with diabetes mellitus.

Guidelines developed by joint British Diabetes Society and Diabetes

UK (Revised September 2013). www.diabetologists-

abcd.org.uk/subsite/ JBDS

161

33. Umpierrez GE, lman R, Korytkowski MT et al. Management of

hyperglycemia in hospitalized patients in non-critical care setting: an

endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab

2012; 97(1): 16–38.

34. Moghissi ES, Korytkowski MT, Dinardo M et al. American Association

of Clinical Endocrinologists and American Diabetes Association

consensus statement on inpatient glycemic control. Endocr Pract 2009;

15(4): 353–369.

35. Tomky D. Detection, prevention, and treatment of hypoglycemia in the

hospital. Diab Spectrum 2005; 18(1): 39-44.

36. Moore C, Woollard M. Dextrose 10% or 50% in the treatment of

hypoglycaemia out of hospital? A randomised controlled trial. J Emerg

Med 2005; 22(7): 512–515.

37. Wood SP. Is D50 too much of a good thing? A reappraisal of the safety

of 50% dextrose administration in patients with hypoglycemia. JEMS

2007; 32(3): 103–106.

38. Hoedemaekers C, van der Hoeven J. Hypoglycemia in critically ill

patients In: Diabetes - damages and treatments. Rigobelo (ed). InTech

Publisher Croatia; 77-92: 2011.

39. Kanji, S, Buffie J, Hutton P, Bunting PS et al. Reliability of point-of-care

testing for glucose measurement in critically ill adults. Crit Care Med

2005; 33: 2778-2785.

40. Atkin, SH, Dasmahapatra A, Jaker AM, Chorost IM, Reddy S.

Fingerstick glucose determination in shock. Ann Intern Med 1991; 114:

1020-1024.

162

41. Mahmoodpoor A, Hamishehkar H, Beigmohammadi M, et al.

Predisposing factors for hypoglycemia and its relation with mortality in

critically ill patients undergoing insulin therapy in an intensive care unit.

Anesth Pain Med 2016; 6(1): e33849.

42. Yamada T, Shojima N, Noma H, Yamauchi T, Kadowaki T. Glycemic

control, mortality, and hypoglycemia in critically ill patients: a

systematic review and network meta-analysis of randomized controlled

trials. Intensive Care Med 2017; 43(1): 1-15.

43. Finfer S, Liu B, Chittock DR, Norton R, Myburgh JA, McArthur C, et al.

Hypoglycemia and risk of death in critically ill patients. NICE-SUGAR

Study Investigators, N Engl J Med 2012; 367(12): 1108-1118.

44. Qaseem A, Chou R, Humphrey LL, Shekelle P; Clinical Guidelines

Committee of the American College of Physicians. Clinical Guidelines

Committee of the American College of P. Inpatient glycemic control:

best practice advice from the Clinical Guidelines Committee of the

American College of Physicians. Am J Med Qual. 2014;29(2):95-8.

45. Jacobi J, Bircher N, Krinsley J et al. Guidelines for the use of an insulin

infusion for the management of hyperglycemia in critically ill patients.

Crit Care Med 2012; 40(12): 3251-3276.

46. American Diabetes Association. Diabetes care in the hospital. Diab

Care. 2016; 39(Suppl 1): S99-104.

47. Aramendi I, Burghi I, Manzanares W. Dysglycemia in the critically ill

patient: current evidence and future perspectives. Rev Bras Ter Intens

2017; 29(3): 364-372.

163

48. Marik PE, Egi M. Treatment thresholds for hyperglycemia in critically ill

patients with and without diabetes. Intensive Care Med 2014; 40(7):

1049-51.

164

Penyebab utama kematian pada pasien diabetes melitus adalah penyakit

kardiovaskuler, namun saat ini para peneliti dan klinisi juga menemukan bahwa

kejadian hipoglikemia pada pasien diabetes merupakan faktor risiko yang sangat

penting untuk terjadinya penyakit kardiovaskuler. Hipoglikemia berat diketahui

merupakan salah satu prediktor utama untuk terjadinya penyakit kardiovaskuler,

memperburuk outcomes secara klinis dan meningkatkan mortalitas pada pasien

tipe 2 diabetes.

Analisis dari hasil penelitian VADT (Veterans Affairs Diabetes Trial) menemukan

bahwa hipoglikemia berat merupakan prediktor kuat untuk kematian

kardiovaskuler dalam waktu 90 hari (1). Laporan dari the Action in Diabetes and

Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation

(ADVANCE) trial menunjukkan adanya peningkatan komplikasi makrovaskuler

sebesar 2,8 kali dan angka kematian kardiovaskuler sebesar 2,6 kali pada pasien

DM tipe 2 yang mengalami paling tidak satu kali episode hipoglikemia selama lebih

dari 5 tahun periode penelitian (2).

Sebaliknya temuan yang berbeda didapatkan pada penelitian yang melibatkan

pasien DM tipe 1. Data dari DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) dan

Europe and Diabetes (EURODIAB) Prospective Complication Trial menunjukkan

bahwa tidak didapatkan peningkatan mortalitas atau penyakit kardiovaskuler yang

fatal pada pasien yang DM tipe 1 yang mengalami hipoglikemia (3). Namun secara

umum dilaporkan bahwa sekitar 6-10% angka kematian pada pasien DM tipe 1

usia muda adalah akibat hipoglikemia yang menyebabkan terjadinya aritmia

jantung yang fatal (4).

165

Hipoglikemia akan memicu berbagai kelainan yang bersifat maladaptive, yang

dapat menyebabkan terjadinya perubahan profil risiko kardiovaskuler. Kelainan-

kelainan tersebut diantaranya penurunan sekresi insulin pankreas, peningkatan

sekresi hormon anti insulin, perubahan hematologik (risiko trombosis, koagulasi,

fibrinolisis), peningkatan ekspresi marker-marker inflamasi dan disfungsi endotel,

peningkatan stres oksidatif, bahkan hipoglikemia terbukti berkonstribusi terhadap

kejadian sudden cardiac death (5-9). (Gambar 8.1)

Gambar 8.1. Efek kardiovaskuler dari hipoglikemia. (9)

CRP= C-reactive protein, IL6=interleukin 6,

VEGF= vascular endothelial growth factor

166

Komplikasi kardiovaskuler dari hipoglikemia diantaranya iskemia miokard,

pemanjangan repolarisasi dan interval QT, perubahan gelombang ST,

bradikardia, fibrilasi atrium, aritmia ventrikel dan infark miokard akut (10)

Walaupun patomekanisme yang menjelaskan hubungan antara kejadian

hipoglikemia berat dengan memburuknya outcomes kardiovaskuler pada pasien

diabetes belum diketahui dengan pasti, namun berbagai penelitian telah

melaporkan adanya efek yang merugikan dari hipoglikemia terhadap pembuluh

darah, baik mikrovaskuler maupun makrovaskuler. Efek-efek tersebut

diantaranya adalah rangsangan terhadap sistim saraf autonom, peningkatan

sekresi katekolamin dan perubahan hemodinamik (11). (Tabel 8.1) dan (gambar

8.2).

Tabel 8.1. Efek hipoglikemia terhadap vaskuler (11)

Mikrovaskuler Makrovaskuler

Perubahan aliran darah kapiler

Peningkatan faktor koagulasi

Aktivasi trombosit

Aktivasi neutrofil

Peningkatan aktivitas radikal

bebas

Inflamasi dan disfungsi endotel

Penurunan fibrinolisis

Iskemia jantung

Efek pro-aritmia

Disfungsi cardiac autonomic

167

Beberapa faktor yang telah dibuktikan berperanan terhadap hubungan tersebut

adalah (11):

1. Gangguan koagulasi darah

2. Inflamasi

3. Disfungsi endotel dan

4. Aktivasi sistim saraf simpatis

1. Hipoglikemia dan gangguan koagulasi darah

Hipoglikemia dapat menyebabkan viskositas darah meningkat dan

mempengaruhi agregasi trombosit. Hipoglikemia akan meningkatkan expresi P-

selectin (suatu marker untuk aktivasi trombosit), fibrinogen, kadar faktor VIII

dan kompleks thrombin-antitrombin. Pada pasien DM tipe 1 kejadian

hipoglikemia akan mempengaruhi kadar PAI-1 (plasminogen activator inhibitor-

1). Hal ini akan mengakibatkan penurunan keseimbangan fibrinolisis secara

sistemik dan meningkatkan agregasi dari trombosit-monosit, yang secara

biologik akan meningkatkan risiko trombosis dan kejadian iskemia akut. Pada

pasien DM tipe 2, kejadian hipoglikemia akan menyebabkan agregasi trombosit

lebih massif walaupun telah diberikan terapi aspirin dan adenosine diphosphate

receptor antagonists (12,13).

Perubahan sistim koagulasi yang diinduksi oleh hipoglikemia akan

mempengaruhi sistim kardiovaskuler dan menjadi faktor risiko untuk terjadinya

penyakit kardiovaskuler seperti infark miokard akut dan strok.

168

Gambar 8.2. Hubungan yang kompleks antara hipoglikemia dengan penyakit

kardiovaskuler. (2)

CAD=coronary artery disease, CV=cardiovascular, DM=diabetes

mellitus, MVO2= myocardial oxygen consumption .

2 . Hipoglikemia dan Inflamasi

Berbagai hasil penelitian telah membuktikan adanya hubungan antara

inflamasi kronik dengan penyakit kardiovaskuler, resistensi insulin dan

diabetes.

Sebagaimana halnya dengan aktivasi sistim koagulasi, hipoglikemia juga

dapat meningkatkan marker-marker inflamasi yang beredar dalam sirkulasi

seperti CD40, ligan CD40, interleukin 1, interleukin-6, interleukin 8, C-reactive

169

protein, TNF-α (tumor necrosis factor-α), stres oksidatif dan berbagai

biomarker pro-inflamasi serta pro-thrombotik lainnya.

Peningkatan marker-marker inflamasi tersebut dapat bertahan hingga

beberapa hari setelah episode hipoglikemia dialami. Walaupun

peningkatannya hanya bersifat sementara namun inflamasi merupakan

indikator penting oleh karena berperan dalam patomekanisme pembentukan

aterosklerosis (12,14).

3. Hipoglikemia dan disfungsi endotel

Mekanisme bagaimana hipoglikemia dapat menyebabkan gangguan fungsi

endotel belum diketahui dengan pasti. Diduga disfungsi endotel yang

diinduksi oleh hipoglikemia merupakan efek dari peningkatan dari marker-

marker pro-inflamasi dan terjadinya abnormalitas sistim koagulasi.

Disfungsi endotel ditandai dengan peningkatan kadar VCAM-1 (vascular

adhesion molecules vascular cell adhesion molecule-1), ICAM-1 (intercellular

adhesion molecule 1), E-selectin, VEGF (vascular endothelial growth factor).

Peningkatan marker-marker tersebut juga menunjukkan adanya peningkatan

respon inflamasi, sementara peningkatan kadar PAI-1 dan aldosteron

menunjukkan bahwa hipoglikemia juga dapat memprovokasi terjadinya

disfungsi endotel (15).

Sommerfield dan kawan-kawan (2007) yang melakukan penelitian secara

kohort pada pasien DM tipe 1 mendapatkan bahwa hipoglikemia akan

merubah ketebalan dinding pembuluh darah dan menduga hal ini diinduksi

oleh insulin yang merusak endotel arteri (12,16).

170

Peningkatan kadar marker-marker adhesi (VCAM, ICAM, E-selektin dan

lainnya) akan mempermudah makrofag terikat pada endotel yang rusak dan

hal ini merupakan titik awal pembentukan plak yang selanjutnya berkembang

menjadi aterosklerosis pada dinding pembuluh darah (17).

4. Hipoglikemia dan aktivasi sistim saraf simpatis

Sebagaimana telah dikemukakan sebelumnya bahwa hipoglikemia akan

mengaktifkan respon CRR (counter of regulatory respons) dengan

melepaskan hormon-hormon anti insulin termasuk katekolamin (epinefrin dan

nor-epinefrin). Katekolamin secara langsung akan mempengaruhi sistim

kardiovaskuler berupa peningkatan kontraktilitas jantung, peningkatan kerja

otot jantung, curah jantung dan meningkatkan kebutuhan oksigen jantung

sehingga dapat menginduksi terjadinya iskemia miokard dan penyakit jantung

koroner (12). Katekolamin juga berperan langsung terhadap terjadinya

reaktivitas trombosit dan bersifat pro-aritmia, menginduksi hipokalemia dan

meningkatkan kadar kalsium intraseluler serta menyebabkan interval QT

memanjang. Kesemua hal tersebut berpotensi menyebabkan terjadinya

aritmia yang mematikan (12,18,19).

A. Dampak kardiovaskuler dari hipoglikemia

1. Hipoglikemia dan iskemia miokard

Secara patofisiologi terjadinya iskemia miokard adalah akibat

ketidakseimbangan antara suplai dan kebutuhan oksigen dari miokard.

Hipoglikemia dapat menyebabkan peningkatan kebutuhan oksigen miokard

melalui aktivasi sistim simpatis dan pengeluaran hormon-hormon anti insulin

seperti epinefrin, nor-epinefrin, kortisol, glukagon dan growth hormone.

171

Hormon-hormon adrenergik tersebut akan meningkatkan afterload, inotropik

dan kronotropik dari miokardium sehingga kebutuhan oksigen akan

meningkat. Dilain pihak hormon-hormon tersebut juga akan menyebabkan

vasokonstriksi arteri koroner dengan akibat suplai oksigen ke miokardium

mengalami penurunan. Suplai energi (glukosa dan asam lemak bebas) juga

akan terbatas bila terjadi hipoglikemia dan vasokonstriksi arteri koroner.

Mekanisme tersebut pada akhirnya akan menginduksi terjadinya iskemia

atau bahkan infark miokard. Leong dkk (2016) telah membuktikan bahwa

pada pasien diabetes yang mengalami hipoglikemia, insiden penyakit jantung

koroner meningkat sebesar dua kali lipat. Risiko akan lebih meningkat pada

pasien yang sebelumnya sudah mempunyai faktor risiko koroner dan pasien

usia lanjut (>65 tahun) (20). Aktivasi hormon-hormon anti insulin bila terjadi

hipoglikemia juga dapat menyebabkan spasme koroner dan akan terikat pada

reseptor beta adrenergik pada otot ventrikel jantung dengan akibat akan

terjadi kardiomiopati (10).

2. Efek Elektrofisiologikal Jantung.

Hipoglikemia adalah suatu kondisi pro-arrithmogenic. Kelainan

elektrofisiologi jantung yang paling sering ditemukan pada hipoglikemia

adalah pemanjangan interval QT pada pemeriksaan EKG dan hal ini

menunjukkan bahwa telah terjadi gangguan repolarisasi jantung (21).

Pemanjangan interval QT dapat menyebabkan tahikardia atrial maupun

tahikardia ventrikuler dan merupakan prediktor kuat untuk terjadinya kematian

jantung mendadak (sudden cardiac death). Pemanjangan interval QT dapat

terjadi pada pasien DM tipe 1 dan DM tipe 2 yang mengalami hipoglikemia.

172

Perubahan elekrofisiologi jantung terutama disebabkan oleh hipokalemia.

Mekanisme terjadinya hipokalemia pada pasien hipoglikemia adalah melalui

sekresi epinefrin dan efek langsung dari insulin. Insulin dan epinefrin akan

merangsang fungsi Na+/K+ ATPase yang mengakibatkan kadar kalium

extraseluler mengalami penurunan dan terjadilah hipokalemia. Hipokalemia

secara otomatis akan mengganggu keseimbangan ion sel dan pemanjangan

fase repolarisasi jantung yang tergambar dengan gelombang T yang datar

(flat) (22). Masuknya kalium kedalam sel dapat diinduksi oleh beberapa jenis

obat, sebaliknya juga dapat dihambat dengan obat-obatan tertentu. Turaihi

dkk (1989) berhasil membuktikan bahwa masuknya kalium ke intrasel dapat

dirangsang dengan pemberian adrenalin, isoprenalin dan salbutamol dilain

pihak dapat dihambat dengan pemberian timolol dan atenolol (23).

Berdasarkan hal ini maka dapat diasumsikan bahwa hipokalemia yang

diinduksi oleh hipoglikemia dapat dihambat dengan pemberian beta bloker

(22).

Kelainan gambaran EKG yang lain dapat ditemukan pada pasien

hipoglikemia. Kelainan tersebut diantaranya : PR interval yang memendek,

depresi segmen ST, gelombang T yang datar dan penyempitan gelombang T

(24).

3. Sudden cardiac death

Hipotesis yang menyebutkan bahwa hipoglikemia dapat menyebabkan

kematian mendadak bukanlah sesuatu hal yang baru. Pada tahun 1968,

Malins J (25) melaporkan kematian mendadak pada 14 orang pasiennya

akibat hipoglikemia. Delapan orang diantaranya berusia >60 tahun,

173

mempunyai riwayat hipoglikemia nocturnal dan tidak ada yang menemani

pada saat kematiannya.

Selanjutnya pada tahun 1991 Tattersall dan Gill memaparkan analisis dari

kematian 50 orang pasien DM tipe 1 yang berumur <50 tahun. Laporan

tersebut menyebutkan 22 orang diantara kematian tersebut terjadi pada

waktu pasien tertidur di malam hari dan mengidentifikasi penyebab kematian

tersebut dengan istilah ―dead in bed syndrome‖(26).

Sejak saat itu survei yang sama telah diselenggarakan diberbagai negara

telah dilakukan untuk membuktikan hipotesis tersebut (27-31). Weston JP

(2012) telah melakukan review dan analisis terhadap berbagai laporan yang

dipublikasikan dan mendapatkan bahwa semua penelitian melaporkan

adanya kematian mendadak sebesar 6-10% dari seluruh penyebab kematian

pada pasien DM tipe 1 . Karakteristik pasien yang mengalami mati mendadak

tersebut pada umumnya sama yaitu: berusia <40 tahun, sebagian besar

meninggal pada waktu tidur di malam hari, tidak menderita penyakit lain

kecuali diabetes, tidak ditemukan adanya komplikasi diabetes, meninggal

ditempat tidur tanpa disertai kerusakan disekelilingnya, nampak sehat pada

malam sebelum kematiannya dan tidak ditemukan kelainan pada

pemeriksaan otopsi (32).

Karakteristik tersebut telah dijadikan patokan dalam penetapan diagnosis

―dead in bed syndrome‖ sebagai penyebab kematian. Penyebab pasti dari

fenomena ini masih belum diketahui, namun seluruh peneliti yang

melaporkan kejadian ―dead in bed syndrome‖ mendapatkan adanya

174

keterlibatan hipoglikemia sebagai faktor yang berkonstribusi terhadap

kejadian tersebut.

Hipoglikemia pada pasien diabetes merupakan kejadian yang sering

ditemukan pada malam hari (nocturnal hypoglycemia) terutama akibat

pemberian terapi insulin, dan kematian mendadak juga sering ditemukan

pada malam hari. Berbagai mekanisme telah diajukan untuk menjelaskan

keterkaitan antara kejadian hipoglikemia dengan kematian jantung secara

mendadak diantaranya: (Gambar 8.3)

1. Hipoglikemia yang diinduksi oleh pemberian insulin akan menyebabkan

perubahan kadar glukosa darah, elektrolit (kalium) dan hormon (insulin,

epinefrin dan nor-epinefrin) yang secara langsung bersifat aritmogenik

terhadap jantung.

2. Hipoglikemia akan terdeteksi oleh otak (sistim saraf pusat) sehingga akan

merangsang terjadinya aritmia jantung secara tidak langsung melalui

aktivasi sistim saraf eferen dan melalui pengeluaran nor-epinefrin secara

lokal pada ujung saraf terminal yang terdapat pada jantung.

3. Aktivasi sistim saraf autonom pada kelenjar adrenal juga akan merangsang

pengeluaran epinefrin pada kelenjar tersebut yang secara langsung akan

menyebabkan aritmia jantung.

4. Pada pasien yang mendapat terapi insulin maka terdapat peningkatan risiko

hipokalemia yang secara langsung dapat menyebabkan aritmia jantung.

175

5. Efek hipoglikemia baik secara langsung maupun secara tidak langsung akan

menyebabkan pemanjangan interval QT (QT corrected/ QTc prolongation).

6. Hipoglikemia juga akan meningkatkan signal adrenergik yang akan

menyebabkan ritme jantung menjadi cepat (tahikardia). Tahikardia akan

diikuti oleh blok jantung derajat 3 yang pada akhirnya menyebabkan

bradikardia yang bersifat fatal.

176

Gambar 8.3. Mekanisme ―sudden cardiac death‖

pasien hipoglikemia yang diinduksi oleh insulin (4)

QTc= corrected QT

Garis merah= Kadar glukosa, elektrolit dan hormon.

Garis biru = Sistim saraf autonom

Daftar Pustaka

1. Skyler JS, Bergenstal R, Bonow RO, et al. American Diabetes Association;

American College of Cardiology Foundation; American Heart Association.

Intensive glycemic control and the prevention of cardiovascular events:

implications of the ACCORD, ADVANCE, and VA diabetes trials: a

position statement of the American Diabetes Association and a scientific

statement of the American College of Cardiology Foundation and the

American Heart Association. Diab Care 2009; 32: 187–192.

177

2. Zoungas S, Patel A, Chalmers J, et al. Severe hypo glycemia and risks of

vascular events and death. N Engl J Med 2010;3 63: 1410–1418.

3. Pistrosch F, Hanefeld M. Hypoglycemia and cardio-vascular disease:

Lessons from outcome studies. Curr Diab Rep 2015; 15: 117.

4. Reno MC, Daphna-Iken D, Chen SY et al. Severe hypoglycemia–induced

lethal cardiac arrhythmias are mediated by sympathoadrenal activation.

Diabetes 2013; 62: 3570-3581.

5. Wright RJ, Frier BM. Vascular disease and diabetes: is hypoglycaemia an

aggravating factor? Diabet Metab Res Rev 2008; 24: 353–363.

6. Johnston SS, Conner C, AAgren M et al. Evidence linking hypoglycemic

events to an increased risk of acute cardiovascular events in patients with

type 2 diabetes. Diab Care 2011; 34: 1164-1170.

7. Monnier L, Colette C, Owens DR: Integrating glycaemic variability in the

glycaemic disorders of type 2 diabetes: a move towards a unified glucose

tetrad concept. Diabet Metab Res Rev 2009; 25: 393–402.

8. Frier BM, Schernthaner G, Heller SR: Hypoglycemia and cardiovascular

risks. Diab Care 2011; 34(Suppl 2): S132–S137.

9. Desouza C, Bolli BG, Fonseca V. Hypoglycemia, diabetes, and

cardiovascular events. Diab Care 2010; 33(6): 1389-1394.

10. Hsueh CY, Lee HW, Huang YY, Li HY, Chao HT. Hypoglycemia-induced

non-ST segment-elevation myocardial infarction: An unusual complication

of diabetes mellitus. Case report. Acta Cardiol Sinica 2012; 28: 148-151.

11. Chow E, Fisher M, Heller RS. Mortality, cardiovascular morbidity and

possible effect of hypoglycemia on diabetic complication. In

178

Hypoglycaemia in clinical diabetes. Frier MB,Heller RS, McCrimmon JR

(eds). 3rd Ed. John Wiley & Sons Published: 263-284, 2014.

12. Connelly AK, Yan TA, Leiter AL, Bhatt LD, Verma S. Cardiovascular

implications of hypoglycemia in diabetes mellitus. Circulation. 2015; 132:

2345-2350.

13. Angiolillo DJ, Fernandez-Ortiz A, Bernardo E et al. Platelet function

profiles in patients with type 2 diabetes and coronary artery disease on

combined aspirin and clopidogrel treatment. Diabetes. 2005;54:2430–

2435.

14. Jialal I, Dhindsa S. Hypoglycemia and thepredisposition to cardiovascular

disease: Is the pro-inflammatory-procoagulant diathesis a plausible

explanation? Atherosclerosis 2016; 251: 504-506.

15. de Galan BE, Natea MG, Smith P, van der Meer JW. Hypoglycemia

downregulates endotoxin-induced production of TNF-α, but does not affect

IL-1 beta, IL-6 or IL-10. Cytokines 2003; 22(3-4): 71-76.

16. Sommerfield AJ, Wilkinson IB, Webb DJ, Frier BM. Vessel wall stiffness in

type 1 diabetes and the central hemodynamic effects of acute

hypoglycemia. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2007;293:E1274–E1279.

17. Gogitidze JN, Hendrington MS, Brisco VJ et al. Effects of acute

hypoglycemia on inflammatory and pro-atherotrombotic biomarkers in

individuals with type 1 diabetes and healthy individuals. Diab Care 2010;

33(7): 1529-1535.

18. Ziegler D, Zentai CP, Perz S, Rathmann W, Haastert B, Döring A,

Meisinger C; KORA Study Group. Prediction of mortality using measures

of cardiac autonomic dysfunction in the diabetic and nondiabetic

179

population: the MONICA/KORA Augsburg Cohort Study. Diab Care. 2008;

31: 556–561.

19. Stahn A, Pistrosch F, Ganz X, Teige M, Koehler C, Bornstein S, Hanefeld

M. Relationship between hypoglycemic episodes and ventricular

arrhythmias in patients with type 2 diabetes and cardiovascular diseases:

silent hypoglycemias and silent arrhythmias. Diab Care. 2014; 37: 516–

520.

20. Leong A, Berkowitz AS, Triant AV et al. Hypoglycemia in diabetes mellitus

as a coronary artery disease risk factor in patients at elevated vascular

risk. J Clin Endocrinol Metab 2016; 101(2): 659–668.

21. Hanefeld M, Frier MB, Pistrosch F. Hypoglycemia and cardiovascular Risk:

Is there a major link?. Diab Care 2016; 39(Suppl. 2): S205–S209.

22. Yang WS, Park HK, Zhou JY. The impact of hypo glycemia on the

cardiovascular system: Physiology and pathophysiologi. Angiology 2015:

1-8.

23. Turaihi K, Khoher MA, Barradas MA et al. 86Rb(K) influx and (3H)ouabain

binding by human platelets. Evidence for beta-adrenergic stimulation of

Na-K ATPase activity. Metabolism 1989; 38(8): 773-776.

24. Sanon PV, Sanon S, Kanakia R et al. Hypoglycemia from a cardiologist’s

perspective. Clin Cardiol 2014; 37(8): 499–504.

25. Malins J. Hypoglycaemia. Clinical Diabetes Mellitus: Eyre and

Spottiswoode, 1968: 425-446.

180

26. Tattersall RB, Gill GV. Unexplained deaths of type 1 diabetic patients.

Diabet Med 1991; 8:49-58.

27. Nystrom L, Ostman J, Wall S, Wibell L. Mortality of all incident cases of

diabetes mellitus in Sweden diagnosed 1983–1987 at aged 15–34 years.

Diabet Med 1992; 9: 422–427.

28. Borch-Johnsen K, Helweg-Larsen K. Sudden death and human insulin.

Diabet Med 1993; 10: 255–259.

29. Thordason H, Søvik O. Dead in bed syndrome in young diabetic patients

in Norway. Diabet Med 1995: 12: 782–787.

30. Tu E, Twigg SM, Duflou J, Semsarian C. Causes of death in young

Australians with type 1 diabetes: a review of coronial post-mortem

examinations. Med J Australia 2008; 188: 699–702.

31. Secrest AM, Becker DJ, Kelsey SF, LaPorte RE, Orchard TJ.

Characterizing sudden death and dead in bed syndrome in Type 1

diabetes: analysis from two childhood onset Type 1 diabetes registries.

Diabet Med 2011; 28: 293–300.

32. Weston JP. The dead in bed syndrome revisited: a review of the evidence.

Diabet Manag 2012; 2(3): 233–241.

181

HIPOGLIKEMIA Dalam praktek sehari-hari

Dr.dr. Andi Makbul Aman Mansyur, SpPD-KEMD, FINASIM lahir di

Bulukumba, 23 Juni 1964 dan menyelesaikan pendidikan dokter (1990),

Spesialis Penyakit Dalam (2000) dan Program Doktoral (2012) pada

Fakultas Kedokteran Universitas Hasanuddin Makassar. Memperoleh

gelar Konsultan Endokrinologi Metabolik dan Diabetes (KEMD) (2008)

dari Kolegium Ilmu Penyakit Dalam Indonesia.

Juga telah mengikuti berbagai training dan kursus bidang endokrinologi

dan diabetes didalam dan luar negeri termasuk Steno Diabetes Centre di Copenhagen

Denmark (2003), Training Attachment di Singapore General Hospital, Singapura (2004)

dan Obesity Course di Hongkong (2006).

Menikah dengan A. Fitriani Ghalib, SH, Mkn (1995) dan telah dikarunia empat orang

anak: A. Nabillah Ramadhani, S.Ked (1996), A. Muh. Firsyan Adha (1999), A. Intan

Annisa (2000) dan A. Muh. Farril (2005).

Saat ini menjabat ketua Divisi Endokrin dan Metabolik serta ketua Departemen Ilmu

Penyakit Dalam Fak. Kedokteran Unhas. Mengajar pada jenjang pendidikan S1, S2 dan

S3 di Fakultas Kedokteran Unhas. Juga melakukan tugas pelayanan kesehatan sebagai

dokter konsultan endokrin dan metabolik pada beberapa rumah sakit pendidikan dan

rumah sakit swasta di Makassar.

“Let food be thy medicine and

medicine be thy food.” Hippocrates