Dislipidemia sebagai faktor risiko PJK dan peranan Rosuvastatin
description
Transcript of Dislipidemia sebagai faktor risiko PJK dan peranan Rosuvastatin
Dislipidemia sebagai faktor risiko PJK dan peranan Rosuvastatin
Muhammad Fadil
30.0%
30.0%
9.0%2.0%
13.0%
9.0% 13.0%
Lain-lain
CVD(16.7 M)
KankerLuka/
trauma
Penyakit pernapasan
Diabetes
Penyakit Kronis lainnya
33.0%43.0%
14.4%
Stroke
CVD Lain
PJK
Penyakit rematik jantung– 2.4%Penyakit inflamasi jantung– 2.4%
Penyakit hipertensi jantung– 5.4%
CVD sebagai penyebab utama kematian di dunia
Estimasi WHO• CVD menyebabkan 245 kematian/100.000 org (16,9 juta pertahun)• CVD penyebab 1/3 kematian di seluruh Indonesia
Sel busa
Garis Lemak
Lesi sedang Ateroma
Plak Fibrous
Rupturelesi/plak
Adapted from Pepine CJ. Am J Cardiol. 1998;82(suppl 104).
Dekade pertama Dari Dekade ketiga
Dari Dekade keempat
Disfungsi endotel
Aterosklerosis merupakan penyakit inflamasi kronik dengan LDL-C sebagai
pemeran utamanya
Faktor risiko penyakit kardiovaskular
• Modifikasi– Merokok– Dislipidemia
• Kadar LDL yang tinggi• Kadar HDL yang rendah• Kadar TG yang tinggi
– Hipertensi– Diabetes – Obesitas– Faktor Diet– Faktor trombogenik– Kurang olah raga– Konsumsi alkohol yang berlebihan
• Non-mofifikasi– Riwayat kardiovaskular– Riwayat keluarga dengan
penyakit kardiovaskular– Usia– Jenis Kelamin
Referensi: Pyorala K et al. Eur Heart J 1994; 15: 1300–1331.
Hubungan antara peningkatan LDL-C dengan risiko PJK
Gotto AM Jr et al. Circulation. 1990;81:1721-1733. Castelli WP. Am J Med. 1984;76:4-12.
Framingham Study (n=5209)Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT) (n=361,662)
Setiap peningkatan 1% C-total akan meningkatkan risiko PJK 2%
Kadar kolesterol(mg/dL)
204 205-234 235-264 265-294 2950
25
50
75
100
125
150
Keja
dian
PJK
per
100
0
Setiap penurunan 1% C-Total akan menurunkan risiko PJK 2%
50
40
30
20
10Kem
atian
10-
tahu
n (p
er 1
000)
Kadar kolesterol (mg/dL)
150 200 250 3000
Meta analisis dari 38 penelitian pencegahan primer dan sekunder yang melibatkan 98.000 pasien menunjukkan hubungan antara penurunan kolesterol dengan mortalitas
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36–1.0
–0.8
–0.6
–0.4
–0.2
–0.0
Mortalitas karena PJK, p=0.012
Mortalitas total, p=0.04
Penurunan kadar kolesterol(%)
Mortalitas, logodds ratio
Manfaat penurunan kolesterol
Gould AL et al. Circulation 1998;97:946–952
Hubungan antara perubahan kadar LDL-C dan HDL-C dengan risiko PJK
Third Report of the NCEP Expert Panel. NIH Publication No. 01-3670 2001. http://hin.nhlbi.nih.gov/ncep_slds/menu.htm
1% penurunan LDL-C,
menurunkan risiko PJK
1%1% peningkatan
HDL-C, menurunkan risiko PJK 3%
Guideline NCEP-ATP III 2004
Kategori risiko Target LDLMulai TLC (Therapeutic
Lifestyle Changes)
Mulai terapi obat
Risiko Tinggi: PJK atau Risiko ekivalen PJK (risiko 10-tahun >20%)
<100 mg/dl(Optional: <70 mg/dl)
100 mg/dl100 mg/dl
(<100 mg/dL: Mulai penggunaan obat)
2+ Faktor risiko
Risiko tinggi moderat: 10-20% risk <130 mg/dl
(Optional: <100 mg/dl)
130 mg/dl
130 mg/dl (100–129 mg/dL:
Mulai penggunaan obat)
Moderat: <10% risk
160 mg/dl
Risiko rendah: 0-1 Faktor risiko
<160 mg/dl 160 mg/dl
190 mg/dl(160–189 mg/dL:
Penggunaan obat perlu dipertimbangkan)
GuidelineAHA/ACC Bagi pasien PJK*,2
<100 mg/dL:Target untuk semua pasien PJK†,2
<70 mg/dL:reasonable goal bagi semua pasien PJK†,2
Update ATP III20041
<100 mg/dL:Pasien PJK atau risiko ekivalen PKL (risiko 10-tahun)1
<70 mg/dL:Terapi pilihan untuk pasien risiko sangat tingg1
Target LDL-C pada pasien risiko tinggi
<100 mg/dL
<70 mg/dL
• Dan penyakit aterosklerotik lainnya.2
1. Grundy SM et al. Circulation. 2004;110:227–239.2. Smith SC Jr et al. Circulation, 2006; 113:2363–2372.
Update 2006
Rekomendasi Target LDL-C
• Jika tidak mungkin mencapai LDL-C < 70mg/dL karena baseline yang tinggi, maka penurunan LDL-C harus >50% dengan terapi intensif termasuk kombinasi obat
Terapi obat penurun kolesterol
HMG CoA Reductase Inhibitors (Statin)
Lovastatin Simvastatin Pravastatin Atorvastatin Cerivastatin (2001/8 ditarik dari pasar) Rosuvastatin Pitavastatin Niacin/Lovastatin Amlodipine/Atorvastatin Aspirin/Pravastatin
Cholestyramine Colestipol Colesevelam
Fibrat Gemfibrozil Fenofibrate Clofibrate
Nicotinic AcidEzetimibe
StatinMekanisme KerjaMenghambat HMG CoA reduktase yang merupakan langkah penghambat dalam biosintesis kolesterol.FarmakodinamikGolongan obat yang paling efektif menurunkan LDL - LDL-C 18-55% - HDL-C 5-15% - TG 7-30%Efek sampingMiopati, rhabdomyolysis, peningkatan aktivitas serum aminotransferase
Mekanisme kerja Statin pada jalur sintesa kolesterol
acetyl CoA
HMG-CoA
mevalonic acid
mevalonate pyrophosphate
isopentenyl pyrophosphate
geranyl pyrophosphate
farnesyl pyrophosphate
squalene
cholesterol
dolicholsubiquinones
HMG-CoA synthase
HMG-CoA reductase
Squalene synthase
StatinsX
References1. Endo A. J Lipid Res 1992;33:1569–82.2. Stein EA. Atherosclerosis 1994;108:S105–16.3. Blumenthal RS. Am Heart J 2000;139:577-83.4. Nawrocki JW et al. Atheroscler Thromb Vasc Biol 1995;15:678–82.
Persentasi pasien yang mencapai target LDL-C sesuia dengan rekomendasi NCEP_ATP III Update 2004
% of Patients at LDL-C goals recommended by 2004 updated NCEP ATP III* guidelines
Pencapaian target LDL di Indonesia hanya 31.3%, paling rendah di antara negara-negara Asia yang terlibat dalam penelitian CEPHEUS Study
Diadaptasi dari CEPHEUS study
n: 7281T: 3 bulan
Apa yang diharapkan dari statin baru Efikasi yang tinggi pada dosis awal
Potensi penghambatan HMG-CoA Menurunkan LDL, VLDL, Lp (a), remnant LDL Meningkatkan HDL Memiliki efek anti-inflamasi, anti-trombotik
Profil keamanan yang baik Selektif target organnya – liver Interaksi obat yang minimal
Efektif untuk berbagai kondisi dan indikasi pasien Cost effective~ Biaya terjangkau
After Hanefeld, Int J Clin Pract 2001 55;399–405
Statin Pharmacophore
OO
N
N
S
N
OH
OHO
O
CH3
CH3
CH3
F
CH3
Ca(3R, 5S)
Lipofilitas relatif*
-1.0
-0.5
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
rosuvastatin
cerivastatinsimvastatinfluvastatinatorvastatin
pravastatin
* log D at pH 7.4
Buckett et al., (2000); McTaggart et al., (2001)
Rosuvastatin:Statin hidrofilik baru– enantiomer tunggal
Rosuvastatin versus statin yang lain: Efikasi LDL-C pada dosis 10 mg
Perubahan LDL-C dari baseline (%)0 –10 –20 –30 –40 –50 –60
10mg*
–5 –15 –25 –35 –45 –55
20mg†
40mg
‡
10mg
20mg
80 mg
10mg
20mg
40mg
80mg
10mg
20mg
40mg Rosuvastatin 10 mg (–46%)
RosuvastatinAtorvastatinSimvastatinPravastatin
40mg
*p<0.002 vs atorvastatin 10 mg; simvastatin 10, 20, 40 mg; pravastatin 10, 20, 40 mg†p<0.002 vs atorvastatin 20, 40 mg; simvastatin 20, 40, 80 mg; pravastatin 20, 40 mg‡p<0.002 vs atorvastatin 40 mg; simvastatin 40, 80 mg; pravastatin 40 mg
Adapted from Jones PH et al. Am J Cardiol 2003;92:152–160 The STELLAR Study
01020304050
60708090
100
Pati
ents
yan
g ca
pai t
arge
t LD
L-C
(%)
P<0.01p<0.0001
Dose (mg/day)
74
63
80
10 10 20
n=535 n=528 n=923
Rosuvastatinatorvastatin
• Risiko tinggi (Pasien dengan PJK atau risiko ekiivalen PJK) - Target LDL-C: <100mg/dL (2.59mmol/L)
Baseline rata-rata LDL-C(mg/dL)Rosuvastatin10 mg: 165.1 (4.28 mmol/L)atorvastatin 10 mg: 162.6 (4.21)atorvastatin 20 mg: 167.1 (4.33)
Rosuvastatin 10 mg memberikan lebih banyak pasien yang capai target NCEP-ATP III
MERCURY I study; Am Heart J 2004; 147: 705-12
Rosuvastatin efektif meningkatkan HDL-C 1
0
2
4
6
8
10
12
10 20 40 80Dosis (mg)
LS r
ata
rata
per
ubah
an d
ari b
asel
ine
(%)
Rosuvastatin atorvastatin simvastatin pravastatin
Log scale
STELLAR Study. Am J Cardiol 2003; 92: 152–60.
*p<0.002 vs pravastatin 10, 20 mg**p<0.002 vs simvastatin 40 mg; pravastatin 20, 40 mg†p<0.002 vs simvastatin 40 mg; pravastatin 40 mg
Jones PH, et al. Am J Cardiol 2003;92:152–160
–20
–22.6
–26.8–28.2
–11.9
–17.6
–14.8
–18.2
10 20 40 80
–23.7
** –26.1
†
–19.8
*
10 20 40 10 20 40 80
–8.2 –7.7
–13.2
10 20 40
–30
–25
–20
–15
–10
0
–5
Dosis (mg)
RosuvastatinAtorvastatin
PravastatinSimvastatinPe
ruba
han
TG d
ari
base
line
(%)
Rosuvastatin efektif menurunkan TG
Rosuvastatin menurunkan marker inflamasi CRP (C-Reactive Protein (ANDROMEDA)
RSV ATV10 mg 10 mg
RSV ATV20 mg 20 mg
16 minggu8 minggu
-45
-40
-35
-30
-25
-20
-15
-10
-5
0Pe
ruba
han
rata
-rat
a da
ri
base
lina
(%)
Rosuvastatin (RSV)Atorvastatin (ATV)
-34.0
-21.2
-39.8
-33.8
74th EASC 17-20 April 2004, Seville, Spain
Rosuvastatin: Efek pada plak Aterosklerosis~ Plaque regression
-1.2
-0.6
0
0.6
1.2
1.8
50 60 70 80 90 100 110 120
Peru
baha
n Vo
l Ate
rom
a (%
) REVERSALpravastatin
REVERSALatorvastatin
CAMELOTplacebo
A-Plusplacebo
ACTIVATEplacebo
ASTEROIDrosuvastatin
r2= 0.95p<0.001
Kadar LDL-C setelah terapi (mg/dL)JAMA 2006; 295:1556-1565
Cleve Clin J Med 2006;73:937-944
Efek Pleiotropik Rosuvastatin pada Penyakit vaskular pada hewan percobaan
eNOS, availabilitas NO interaksi leukosit-endotel superokasidasi , stres oksidatif Preservasi fungsi vascular pada hipertensi dan
resistensi insulin Proteksi terhadap iskemi-reperfusion injury Proteksi fungsi ginjal dan penghambatan
fibrosis ginjal dan glomerulosklerosis
Statins – Rasionalisasi Terapi
Efek Terapeutik
Efek Samping
Proteksi kardiovaskular
OtotHati
Interaksi obat
BenefitRisiko
Rosuvastatin Tolerabilitas dan keamanan– Penghentian obat karena Efek samping
Brewer HB. Am J Cardiol 2003;92(Suppl):23K-29K
Persentasi pasien dengan efek samping yang memicu penghentian obat
10
0
2
4
6
8
rosuvastatin simvastatin pravastatin
Pers
enta
si (
%)
1
3
5
7
9
2.9%2.5% 2.5%
(n=3074) (n=1457) (n=1278)
3.2%
atorvastatin(n=2899)
10-40 mg10-80 mg10-80 mg10-40 mg
Rosuvastatin Tolerabilitas dan keamanan- Efek pada Liver
Peningkatan kadar transaminase liver jarang terjadi tapi dikenali sebagai komplikasi pengobatan dengan statin
Kejadian peningkatan serum transaminase* dengan rosuvstatin 10-40mg sangat rendah (0.2%) yang sama dengan statin lainnya1,2
Sama seperti statin lainnya:– Test fungsi liver direkomendasikan– Hati-hati pada pasien yang mengkonsumsi alkohol dalam
jumlah berlebihan dan atau memiliki histori penyekit liver– Kontra indikasi pada pasien dengan penyakit liver aktif
*ALT >3 x ULN on 2 successive occasions
1. Brewer HB. Am J Cardiol 2003;92(Suppl):23K–29K2. Shepherd J et al. Am J Cardiol 2004;94:882-888Please refer to local Prescribing Information
Rosuvastatin – Efek pada Liver
Persistent ALT >3 × ULN: Frekuensi berdasarkan penurunan LDL-C
Elevasi persisten adalah elevasi untuk> 3 x ULN 2 kali berturut-turut
Brewer HB. Am J Cardiol 2003;92(Suppl):23K–29K
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
3.0
20 30 40 50 60 70Penurunan LDL-C(%)
Pers
iste
nt A
LT >
3 ×
ULN
(%
)
Fluvastatin (20–80 mg)
Rosuvastatin (10–40 mg)
Lovastatin (20–80 mg)
Atorvastatin (10–80 mg)Simvastatin (40–80 mg)
Kesimpulan Dislipidemia merupakan salah satu faktor risiko utama CVD Penurunan dan peningkatan kolesterol akan mempengaruhi risiko
CVD Pencapaian target LDL sesuai rekomendasi guideline baru 50 %
dan Indonesia baru mencapai 31.3% Rosuvastatin (ROBESTAR) dapat meningkatkan pencapaian target
LDL pasien sampai 80% pada dosis awal 10mg
TERIMA KASIH