Pengantar Biofarmasi dan Farmakokinetik Biofarmasi Semua obat-obatan, tablet analgesik dari generik di apotek masyarakat terhadap imunoterapi negara-oI-the-art-dirumahsakitkhusus,menjalanipenelitiandanpengembangansebelum persetujuanolehFoodandDrugAdministration(FDA).KarakteristikIisikokimiadaribahan IarmasiaktiI(API,atauzatobat),ataubentuksediaanobat,danruteadministrasimerupakan penentupentingdarikeselamatanin-vivo,kinerjadankemanjuranprodukobat. SiIat-siIatobat danbentuksediaanyangsecarahati-hatidirekayasadandiujiuntukmenghasilkanprodukobat yangstabilyangpadapemerintahmemberikanresponterapiyangdiinginkanpadapasien. Baik apotekerdanilmuwanIarmasiharusmemahamihubunganyangkompleksuntukmemahami penggunaan yang tepat dan pengembangan obat-obatan. UntukmenggambarkanpentingnyasubstansiobatdanIormulasiobatpadapenyerapan,dan distribusiobatkesitus tindakan,yangpertamaharusmempertimbangkanurutanperistiwayang mendahuluielisitasi eIek terapeutik obat.Pertama, obat dalambentuk sediaanyang diambil oleh pasien baik oleh,lisanintravena, subkutan, transdermal, dll, rute administrasi. Selanjutnya, obat dilepaskan daribentuk sediaan dengan cara diprediksi dancharacterizable. Kemudian,beberapa Iraksiobatinidiserapdarisitusadministrasimenjadibaikjaringansekitarnya,kedalamtubuh (seperti dengan bentuk sediaan oral), atau keduanya.Akhirnya, obat mencapai situs tindakan. Jika konsentrasiobatditempataksimelebihikonsentrasieIektiIminimum(MEC),hasilrespon Iarmakologis. Regimen dosisyang sebenarnya (dosis, bentuk sediaan,interval pemberian dosis) denganhati-hatiditentukandalamujiklinisuntukmemberikankonsentrasiobatyangbenardi lokasiaksi. Iniurutankejadianyangsangatmempengaruhi-bahkan,kadang-kadangdiatur-oleh desain bentuk sediaan, obat itu sendiri, atau keduanya. Secarahistoris,parailmuwanIarmasitelahmengevaluasiketersediaanobatrelatiIterhadap tubuhinvivosetelahmemberikanprodukobatuntukhewanataumanusia,dankemudian membandingkanIarmakologistertentu,klinis,ataumungkinberacun. Misalnya,obatseperti isoproterenolmenyebabkanpeningkatandenyutjantungbiladiberikanintravena,tetapitidak memilikieIekdiamatipadajantungketikadiberikansecaraoralpadatingkatdosisyang sama. Selainitu,ketersediaanhayati(ukuranketersediaansistemikdariobat)mungkinberbeda darisatuprodukobatyanglainmengandungobatyangsama,bahkanuntukruteyangsama administrasi. PerbedaandalambioavailabilitasobatdapatdimaniIestasikandenganmengamati perbedaandalameIektivitasterapidariprodukobat. Dengankatalain,siIatdarimolekulobat, rutepengiriman,danIormulasibentuksediaandapatmenentukanapakahsuatuobatyang diberikanadalahterapiyangeIektiI,beracun,atautidakmemilikieIekyangjelassamasekali. BioIarmasiadalahilmuyangmengkajiketerkaitaninisiIatIisikokimiaobat,bentuksediaandi mana obat diberikan, dan rute administrasi pada tingkat dan tingkat absorpsi obat sistemik. Jadi, bioIarmasi melibatkan Iaktor-Iaktor yang mempengaruhi(1) stabilitas obat dalam produk obat,(2) pelepasan obat dari produk obat, (3) laju disolusi / pelepasan obat di situs penyerapan, dan (4) penyerapan sistemik obat. Skema menunjukkan hubungan dinamis antara obat, produk obat, dan eIekIarmakologis. StuditentangbioIarmasididasarkanpadaprinsip-prinsipilmiahIundamentaldanmetodologi eksperimental. Studi di bioIarmasimenggunakan kedua metode in-vitro dan in-vivo. Metode In-vitroyaitumenggunakanalatujidanperalatanlaboratoriumtanpamelibatkanhewanatau manusia. Metode In-vivo yaitu penelitian yang lebih kompleks yang melibatkan subyek manusia atauhewanlaboratorium. Beberapametodeiniakandibahasdalam. Metodeiniharusmampu menilai dampak dari siIat Iisik dan kimia dari obat, stabilitas obat, dan produksi skala besar dari obatdanprodukobatpadakinerjabiologisobat. Selainitu,bioIarmasimenganggapsiIat-siIat obatdanbentuksediaandalamlingkunganIisiologis,obatdimaksudkandigunakanterapi,dan rute administrasi. Farmakokinetik Setelah obat dilepaskan dari bentuk sediaan, obat ini diserap ke dalam jaringan sekitarnya, tubuh,ataukeduanya. Distribusidaneliminasiobatdalamtubuhbervariasiuntuksetiappasien tetapidapatdicirikandenganmenggunakanmodelmatematikadanstatistik. Farmakokinetik Absorption Elimination urugs realease and dlssoluLlonurugs ln sysLemlc clrculaLlon urugs ln Llssues LxcreaLlon and meLabollsm harmacologlc or cllnlcal effecL adalahilmukinetikapenyerapanobat,distribusi,daneliminasi(yakni,ekskresidan metabolisme). Gambaran distribusi obat dan eliminasi sering disebut disposisi obat. Karakterisasi disposisiobatmerupakanprasyaratpentinguntukpenentuanataumodiIikasidosisregimen untuk individu dan kelompok pasien. PenelitianIarmakokinetikmelibatkankeduapendekataneksperimentaldanteoritis.Aspek eksperimentalIarmakokinetikmelibatkanpengembangantekniksamplingbiologis,metode analisisuntukpengukuranobatdanmetabolit,danproseduryangmemIasilitasipengumpulan datadanmanipulasi. AspekteoritisIarmakokinetikmelibatkanpengembanganmodel Iarmakokinetikyangmemprediksidisposisiobatsetelahpemberianobat. Penerapanstatistik merupakanbagianintegraldaristudiIarmakokinetik. Metodestatistikyangdigunakanuntuk estimasiparameterIarmakokinetikdaninterpretasidataakhirnyauntuktujuanmerancangdan memprediksi rejimen dosis optimal untuk individu atau kelompok pasien. Metode statistikyang diterapkanpadamodelIarmakokinetikuntukmenentukankesalahandatadanpenyimpangan modelstruktural. Matematikadanteknikkomputermembentukdasarteoritismetode Iarmakokinetikbanyak. Farmakokinetikklasikadalahstudimodelteoritissebagianbesar berIokus pada pengembangan model dan parameterisasi. Farmakokinetik Klinis Selamaprosespengembanganobat,sejumlahbesarpasienyangdiujiuntukmenentukan rejimendosisoptimal,yangkemudiandirekomendasikanolehprodusenuntukmenghasilkan respon Iarmakologis yang diinginkan dalam mayoritas populasi pasien diantisipasi. Namun, akan seringmengakibatkanvariasiintradanantarindividubaik(konsentrasiobatdibawahMEC) subterapeutikataurespontoksik(obatkonsentrasidiataskonsentrasitoksikminimum,MTC), yangkemudianmungkinmemerlukanpenyesuaianterhadapregimendosis.Farmakokinetik klinisadalahpenerapanmetodeIarmakokinetikterhadapterapiobat. Farmakokinetikklinis melibatkanpendekatanmultidisiplinuntukstrategidosisindividualdioptimalkanberdasarkan keadaan penyakit pasien dan pertimbanganpasien-spesiIik. StuditentangIarmakokinetikklinisobatdalampenyakitnegaramemerlukaninputdari penelitianmedisdanIarmasi. adalahdaItar10usiadisesuaikantingkatkematiandari10 penyebabutamakematiandiAmerikaSerikat,2003. Pengaruhbanyakpenyakitpadadisposisi obattidakcukupdipelajari. Usia,jeniskelamin,genetik,danperbedaanetnisjugadapat mengakibatkanperbedaanIarmakokinetikyangdapatmempengaruhihasilterapiobat. Studi perbedaanIarmakokinetikobatdalamberbagaikelompokpendudukdisebutpopulasi Iarmakokinetik (). Table1.1RatiooIAge-AdjustedDeathRates,byMale/FemaleRatioIromthe10Leading Causes oI Death in the USA, 2003 iseaseRankMale:Female Disease oI heart11.5 Malignant neoplasms21.5 Cerebrovascular diseases34.0 Chronic lower respiration diseases41.4 Accidents and others*52.2 Diabetes mellitus61.2 Pneumonia and inIluenza71.4 Alzheimers80.8 Nephrotis, nephrotic syndrome and nephrosis91.5 Septicemia101.2 *KematiankarenamenderitaeIeksampingsepertiyangdideIinisikanolehCDC. Sumber:LaporanStatistikVitalNasionalVol52,No3,2003 Farmakokinetikjugaditerapkanuntukpemantauanobatterapeutik(TDM)untukobat-obatan yangsangatpotensepertimerekadengankisaranterapeutikyangsempit,dalamrangka mengoptimalkaneIektivitasdanuntukmencegahtoksisitasyangmerugikan. Untukobatini, perlu untuk memantau pasien, baik dengan memantau konsentrasi obat dalam plasma (misalnya, teoIilin)ataudenganpemantauantitikakhirIarmakodinamiktertentusepertiwaktupembekuan prothrombin(misalnya,warIarin). LayanananalisisIarmakokinetikdanobatyangdiperlukan untukpemantauanobatyangamanumumnyadisediakanolehlayananIarmakokinetikklinis (CPKS). Beberapaobatyangseringdipantauadalahaminoglikosidadanantikonvulsan. Obat laindimonitoradalahyangdigunakandalamkemoterapikanker,dalamrangkauntuk meminimalkan eIek samping yang merugikan (). Farmakodinamik Farmakodinamikmengacupadahubunganantarakonsentrasiobatpadatempataksi (reseptor)danresponIarmakologis,termasukeIekbiokimiadanIisiologisyangmempengaruhi interaksi obat dengan reseptor. Interaksi molekul obat dengan reseptor menyebabkan inisiasi dari urutanperistiwamolekulermenghasilkanresponIarmakologisatauberacun. Farmakokinetik-Iarmakodinamik model yang dibangun untuk menghubungkan tingkat obat dalam plasma dengan konsentrasiobatdisitustindakandanmenetapkanintensitasdanwaktusaja obat.FarmakodinamikdanIarmakokinetik-Iarmakodinamikmodelyangdibahaslebihlengkap dalam. %oksikokinetik dan %oksikologi Klinis Toksikokinetikadalahpenerapanprinsip-prinsipIarmakokinetikdenganperilaku,desain, daninterpretasistudievaluasikeamananobat()dandalammemvalidasiberhubungandengan dosis paparan pada hewan. Data Toxicokinetic bantu dalam interpretasi temuan toksikologi pada hewandanekstrapolasidatayangdihasilkanuntukmanusia. Toxicokineticpenelitiandilakukan padahewanselamapengembanganobatpraklinisdandapat terussetelahobat telahdiujidalam ujiklinis. ToksikologiklinisadalahstuditentangeIeksampingobatdanzattoksik(racun)dalam tubuh. Farmakokinetik obat pada pasien (mabuk) overmedicated mungkin sangat berbeda dengan Iarmakokinetik obat yang sama diberikan dalam dosis terapi yang lebih rendah. Pada dosis yang sangattinggi,konsentrasiobatdalamtubuhdapatmenjenuhkanenzimyangterlibatdalam penyerapan,biotransIormasi,atauaktiImekanismesekresiginjal,sehinggamengubah IarmakokinetikdarilinieruntukIarmakokinetiknonlinear. Farmakokinetiknonlineardibahas dalam. ObatseringterlibatdalamkasustoksisitastermasukasetaminoIen,salisilat,morIin,dan antidepresantricylic(TCA). Banyakdariobatinidapatdiujidenganmudaholehkit immunoassay Iluoresensi (FIA) Pengukuran Konsentrasi Obat KarenakonsentrasiobatmerupakanelemenpentingdalammenentukanIarmakokinetik individuataupopulasi,konsentrasiobatdiukurdalamsampelbiologis,sepertisusu,airliur, plasma,danurine.SensitiI,metodeanalisisyangakurat,dantepattersediauntukpengukuran langsungobatdalammatriksbiologis.Pengukurantersebutumumnyadivalidasisehingga inIormasiyangakuratdihasilkanuntukmemantauIarmakokinetikdanklinis.Secaraumum, metodekromatograIiyangpalingseringdigunakanuntukpengukurankonsentrasiobat,karena obatkromatograIimemisahkandaribahan-bahanterkaitlainnyayangdapatmenyebabkan gangguan uji. Sampling Spesimen biologis Hanyabeberapaspesimenbiologisdapatdiperolehdenganamandaripasienuntuk mendapatkaninIormasimengenaikonsentrasiobatdalamtubuh.MetodeinvasiItermasuk pengambilansampeldarah,cairantulangbelakang,cairansinovial,biopsijaringan,ataubahan biologisyangmemerlukanintervensibedahparenteralataupadapasien.Sebaliknya,metode noninvasiItermasukpengambilansampelurin,airliur,tinja,kadaluarsaudara,ataubahan biologisyangdapatdiperolehtanpaintervensiparenteralataubedah.Pengukurankonsentrasi obatdanmetabolitdalamsetiapbahan-bahanbiologismenghasilkaninIormasipenting,seperti jumlahobatdipertahankandalam,ataudiangkutkedalam,bahwawilayahdarijaringanatau cairan, yang kemungkinan Iarmakologis atau hasil toksikologi dosis obat, dan obat pembentukan metabolit atau transportasi. Konsentrasi obat dalam arah, Plasma, atau Serum Pengukuran konsentrasi obat (tingkat) dalam darah, serum, atau plasma adalah pendekatan yangpalinglangsunguntukmenilaiIarmakokinetikobatdalamtubuh.Seluruhdarah mengandungelemenselulertermasukseldarahmerah,seldarahputih,trombosit,danberbagai proteinlainnya,sepertialbumindanglobulin.Secaraumum,serumatauplasmayangpaling umumdigunakanuntukpengukuranobat.Untukmendapatkanserum,seluruhdarahdibiarkan membekudanserumdikumpulkandarisupernatansetelahsentriIugasi.Plasmadiperolehdari supernatandariseluruhdarahyangdisentriIugasisuatuantikoagulan,sepertiheparin,telah ditambahkan. Oleh karena itu, kandungan protein serum dan plasma tidak sama. Plasma perIuses semuajaringan tubuh,termasukelemenselulerdalamdarah.Denganasumsibahwaobat dalam plasma berada dalam kesetimbangan dinamis dengan jaringan, maka perubahan konsentrasi obat dalam plasma akan mencerminkan perubahan dalam konsentrasi obat jaringan. %ingkat plasma-Waktu Curve Plasmatingkat-kalikurvayangdihasilkandenganmendapatkankonsentrasiobatdalam plasma sampel diambil pada berbagaiinterval waktu setelah produk obat diberikan. Konsentrasi obat dalam plasma setiap sampel diplotkan pada koordinat persegi panjang kertas graIik terhadap waktuyangsesuaidimanasampelplasmatelahdihapus.Sebagaiobatmencapaisirkulasi (sistemik)umum,konsentrasiobatdalamplasmaakanbangkituntukmaksimal.Biasanya, penyerapanobatlebihcepatdaripadaeliminasi.Sebagaiobatinidiserapkedalamsirkulasi sistemik,obatdidistribusikankeseluruhjaringandalamtubuhdanjugasecarabersamaanyang dihilangkan.Penghapusanobatdapatmelanjutkandenganekskresi,biotransIormasi,atau kombinasi keduanya. Hubungankurvatingkat-waktuobatdanberbagaiparameterIarmakologisobatini ditampilkandalam.MECdanMTCmerupakankonsentrasieIektiIminimumdankonsentrasi toksik minimum obat, masing-masing. Untuk beberapa obat, seperti mereka yang bertindak pada sistem saraI otonom, hal ini berguna untuk mengetahui konsentrasi obat yang hanya akan nyaris tidak menghasilkan eIek Iarmakologis (misalnya, MEC). Dengan asumsi konsentrasi obat dalam plasmaberadadalamkesetimbangandenganjaringan,MECmencerminkankonsentrasi minimumobatdibutuhkanpadareseptoruntukmenghasilkaneIekIarmakologisyang diinginkan. Demikian pula, MTC mewakili konsentrasi obat yang dibutuhkan untuk hanya nyaris menghasilkan eIek toksik.Waktu onset sesuai dengan waktuyang dibutuhkan untuk obat untuk mencapaiMEC.IntensitaseIekIarmakologissebandingdenganjumlahreseptorobatyang diduduki,yangtercermindalampengamatanbahwakonsentrasiplasmaobatyanglebihtinggi menghasilkanresponIarmakologislebihbesar,sampaimaksimum.Durasiaksiobatadalah perbedaan antara waktu onset dan waktu untuk obat menurun kembali ke MEC. Gambar 1-2. Generalized plasma tingkat-kali kurva setelah pemberian oral obat. Sebaliknya,pharmacokineticistjugadapatmenggambarkantingkatplasma-kalikurva dalamhalistilahIarmakokinetiksepertitingkatplasmapuncak,waktuuntuktingkatplasma puncak,danareadibawahkurva,atauAUC().Waktutingkatplasmapuncakadalahwaktu konsentrasiobatmaksimumdalamplasmadanmerupakanpenandakasarrata-ratapenyerapan obat. Tingkat plasma puncak atau konsentrasi obat maksimum adalah berhubungan dengan dosis, lajukonstanuntukpenyerapan,danpenghapusanobatkonstan.AUCadalahterkaitdengan jumlahobatdiserapsecarasistemik.InidanparameterIarmakokinetiklainnyadibahasdalam bab berikutnya. Gambar 1-3. Tingkatplasma-waktukurvayangmenunjukkanwaktupuncakdankonsentrasi.Bagianyang diarsir merupakan AUC (area di bawah kurva). Konsentrasi obat dalam 1aringan Jaringanbiopsikadang-kadangdihapusuntuktujuandiagnostik,sepertiveriIikasi keganasan. Biasanya, hanya contoh kecil darijaringan akan dihapus, membuat obat pengukuran konsentrasisulit.Obatkonsentrasidibiopsijaringanmungkintidakmencerminkankonsentrasi obat dijaringanlainmaupun konsentrasi obat disemuabagianjaringan darimanabahanbiopsi telah dihapus. Sebagai contoh, jikajaringan biopsi untuk diagnosis tumor dalamjaringan, aliran darah ke sel-sel tumor mungkin tidak sama dengan aliran darah ke sel-sel lain dalam jaringan ini. Bahkan, untuk banyakjaringan, aliran darah ke salah satu bagian darijaringan tidak perlu sama dengan aliran darah ke bagianlain darijaringanyang sama. Pengukuran konsentrasi obat dalam bahanjaringanbiopsidapatdigunakanuntukmemastikanapakahobattersebutmencapai jaringan dan mencapai konsentrasi yang tepat dalam jaringan. Konsentrasi obat dalam Urine dan %inja Pengukuran obat dalam urin adalah metode tidak langsung untuk memastikan ketersediaan hayati suatu obat. Tingkat dan luasnya obat diekskresikan dalam urin mencerminkan tingkat dan tingkatabsorpsiobatsistemik.Penggunaanpengukuranekskresiurinobatuntukmenetapkan parameter Iarmakokinetik berbagai dibahas dalam. Pengukuranobatdalamtinjamungkinmencerminkanobatyangbelumdiserapsetelah dosisoralataumungkinmencerminkanobatyangtelahdiusirolehsekresiempedusetelah penyerapansistemik.Ekskresiobattinjaseringdilakukandalamstudikeseimbanganmassa,di manapenelitiberusahauntukmenjelaskanseluruhdosisyangdiberikankepadapasien.Untuk studikeseimbanganmassa,baikurindankotorandikumpulkandanisiobatmerekadiukur. Untukbeberapabentuksediaanpadatoralyangtidaklarutdalamsaluranpencernaan,tetapi perlahanmelarutkanobat,koleksiIesesdilakukanuntukmemulihkanbentuksediaan.Bentuk sediaan larut ini kemudian diuji untuk obat sisa. Konsentrasi obat dalam Saliva Air liur konsentrasi obat telah ditinjau untuk banyak obat untuk pemantauan obat terapeutik ().KarenahanyaobatbebasberdiIusikedalamairliur,airliurtingkatobatcenderungbebas narkobadaripadaperkiraankonsentrasiplasmaobatsecaratotal.Airliur/plasmaobatrasio konsentrasikurangdari1untukbanyakobat.Airliur/plasmaobatrasiokonsentrasisebagian besar dipengaruhi oleh pKa obat dan pH airliur. Obat asamlemah danbasalemah obat dengan pKasecarasigniIikanberbedadaripH7,4 (pHplasma)umumnyamemilikikorelasiyanglebih baikketingkatobatdalamplasma.Konsentrasiobatairliurdiambilsetelahkesetimbangan dengankonsentrasiobatplasmaumumnyamemberikanindikasiyanglebihstabilkadarobat dalamtubuh.Penggunaankonsentrasiobatludahsebagaiindikatorterapiharusdigunakan dengan hati-hati dan lebih baik sebagai indikator sekunder. Obat Forensik Pengukuran IlmupengetahuanIorensikadalahaplikasiilmupengetahuanuntukcederapribadi, pembunuhan,danproseshukumlainnya.Obatpengukurandalamjaringandiperolehdiotopsi ataudicairantubuhlainnyasepertiairliur,urin,dandarahmungkinbergunajikaseorang tersangkaataukorbantelahmengambiloverdosisobathukum,telahdiracuni,atautelah menggunakan narkoba seperti penyalahgunaan opiat (misalnya, heroin), kokain, atau mariyuana. Munculnya obat sosial dalam darah, urin, airliurdan analisis obat jangka pendekmenunjukkan penyalahgunaannarkoba.Obatinidapatdihilangkandengancepat,sehinggalebihsulituntuk membuktikanbahwasubjektelahmenggunakanobatpenyalahgunaan.Analisisuntuk penyalahgunaanobatdalamsampelrambutdenganmetodepengujianyangsangatsensitiI, seperti kromatograIi gas ditambah dengan spektrometri massa, memberikaninIormasimengenai paparanobatterakhir.Sebuahstudimenunjukkanbahwasampeldenganrambutdarisubyek yangdikenalpencanduobatyangterkandungkokaindan6-acetylmorphine,merupakan metabolit dari pahlawan (diacetylmorphine). Signifikansi Mengukur Konsentrasi Plasma Obat IntensitaseIekIarmakologisatauracundariobatseringberhubungandengankonsentrasi obatpadasitusreseptor,biasanyaterletakdisel-seljaringan.Karenasebagianbesarsel-sel jaringanyangkayadengancairanperIusijaringanatauplasma,mengukurtingkatobatdalam plasma adalah metode responsiI pemantauan jalannya terapi. Secaraklinis,variasiindividudalamIarmakokinetikobatcukupumum.Pemantauan konsentrasiobatdalamdarahatauplasmamengetengahkanbahwadosisyangdihitungbenar-benar memberikan tingkat plasma yang diperlukan untuk eIek terapeutik. Dengan beberapa obat, ekspresireseptordan/atausensitivitaspadaindividubervariasi,sehinggapemantauankadar plasmadiperlukanuntukmembedakanpasienyangmenerimaterlalubanyakobatdaripasien yangsupersensitiIterhadapobattersebut.Selainitu,IungsiIisiologispasienmungkinakan terpengaruholehpenyakit,gizi,lingkungan,terapiobatbersamaan,danIaktorlainnya.Model Iarmakokinetikmemungkinkaninterpretasiyanglebihakuratdarihubunganantara tingkat obat dalam plasma dan respon Iarmakologis. DengantidakadanyainIormasiIarmakokinetik,kadarobatdalamplasmarelatiIberguna untukpenyesuaiandosis.Misalnya,sampeldarahtunggaldaripasiendiujidanditemukan mengandung 10 mg / mL. Menurut literatur, konsentrasi aman maksimum dari obat ini adalah 15 mg/mL.DalamrangkauntukmenerapkaninIormasiinidenganbenar,pentinguntuk mengetahui kapan sampel darah diambil, apa dosis obat itu diberikan, dan rute administrasi. Jika inIormasiyangtepattersedia,penggunaanpersamaanIarmakokinetikdanmodelmungkin menggambarkan tingkat darah-kali kurva akurat. Pemantauankonsentrasiobatdalamplasmamemungkinkanuntukpenyesuaiandosisobat agarindividualizedanmengoptimalkanrejimenterapeutikobat.Denganadanyaperubahan dalamIungsiIisiologis akibat penyakit, konsentrasi plasma pemantauan obat dapat memberikan panduanuntukkemajuankeadaanpenyakitdanmemungkinkanpenelitiuntukmemodiIikasi dosisobatyangsesuai.Secaraklinis,menurutpenilaianmedissuaradanobservasiyangpaling penting.Keputusanterapeutiktidakharusdidasarkansemata-matapadakonsentrasiobatdalam plasma. Dalambanyakkasus,responIarmakodinamikterhadapobatmungkinlebihpentingdari sekedaruntukmengukurkonsentrasiobatdalamplasma.Sebagaicontoh,elektroIisiologi jantung,termasukelektrokardiogram(EKG),adalahpentinguntukmenilaipadapasiendiobati denganobatsepertidigoxinkardiotonik.Untukobatantikoagulan,sepertidicumarol,waktu prothrombinpembekuandapatmenunjukkanapakahdosisyangtepatdicapai.Kebanyakan pasien diabetes mengkonsumsi insulin akan memantau darah mereka sendiri atau tingkat glukosa urin. Untukobatyangbertindakireversibelpadasitusreseptor,konsentrasiobatdalamplasma mungkintidaksecaraakuratmemprediksiresponIarmakodinamik.Obatyangdigunakanpada kankerkemoterapiseringmengganggudenganasamnukleatataubiosintesisproteinuntuk menghancurkanseltumor.Untukobatini,konsentrasiobatdalamplasmatidakberhubungan langsungdenganresponIarmakodinamik.Dalamhalini,parameterpatoIisiologislainnyadan eIek samping yang dimonitor pada pasien untuk mencegah toksisitas merugikan. asar Model Farmakokinetik dan farmakokinetik Obatberadadalamkeadaandinamisdalamtubuhkarenamerekabergerakdiantara jaringandancairan,mengikatdenganplasmaataukomponenselular,ataudimetabolisme.SiIat biologisdistribusiobatdandisposisiadalahkompleks,danperistiwaobatseringterjadi bersamaan. NamunIaktor-Iaktor tersebut harus dipertimbangkan ketikamerancang rejimen obat terapi.Kompleksitasmelekatdantakterbatasperistiwainimemerlukanpenggunaanmodel matematikadanstatistikuntukmemperkirakandosisobatdanuntukmemprediksiperjalanan waktu khasiat obat untuk dosis yang diberikan. Sebuahmodeladalahsebuahhipotesismenggunakanistilahmatematikauntuk menggambarkanhubungankuantitatiIsingkat.Kemampuanprediksidarimodelterletakpada pilihanyangtepatdanpengembanganIungsimatematika(s)yangparameterisasiIaktor-Iaktor pentingyangmengaturproseskinetik.Parameterkuncidalamprosesumumnyadiperkirakan olehIittingmodeluntukdataeksperimen,dikenalsebagaivariabel.Sebuahparameter Iarmakokinetikadalahkonstanuntukobatyangdiperkirakandaridataeksperimen.Sebagai contoh,parameterIarmakokinetikdiperkirakansepertiktergantungpadametodepengambilan sampel jaringan, waktu sampel, analisis obat, dan model prediktiI yang dipilih. SebuahIungsiIarmakokinetikmenghubungkanvariabelindependenuntukvariabel dependen,seringkalimelaluipenggunaanparameter.Sebagaicontoh,modelIarmakokinetik dapatmemprediksikonsentrasiobatdalam1jamhatisetelahpemberianoraldosis20mg. Variabelindependenadalahwaktudanvariabeldependenadalahkonsentrasiobatdalamhati. Berdasarkansetwaktu-versus-obatdatakonsentrasi,persamaanmodelditurunkanuntuk memprediksikonsentrasiobathatiterhadapwaktu.Dalamhalini,konsentrasiobattergantung padawaktusetelahpemberiandosis,dimanawaktu:hubungankonsentrasidideIinisikanoleh parameter Iarmakokinetik, k, laju eliminasi konstan. Modelmatematikatersebutdapatdirancanguntukmensimulasikanprosesmenilai penyerapanobat,distribusi,daneliminasiuntukmenggambarkandanmemprediksikonsentrasi obat dalam tubuh sebagai Iungsi waktu. Model Iarmakokinetik digunakan untuk: 1. Memprediksi plasma, jaringan, dan tingkat urin obat dengan regimen dosis 2. Hitunglah regimen dosis optimum untuk setiap pasien secara individual 3. Perkirakan kemungkinan akumulasi obat dan / atau metabolit 4. Berkorelasi dengan aktivitas konsentrasi obat Iarmakologis atau toksikologi 5. Evaluasi perbedaan dalam menilai atau tingkat ketersediaan antara Iormulasi (bioekivalensi) 6.JelaskanbagaimanaperubahandalamIisiologiataupenyakitmempengaruhipenyerapan, distribusi, atau penghapusan obat 7. Jelaskan interaksi obat Menyederhanakan asumsi yang dibuat dalam model Iarmakokinetik untuk menggambarkan suatusistembiologisyangkomplekstentangpergerakanobatdalamtubuh.Sebagaicontoh, kebanyakanmodelIarmakokinetikmenganggapbahwakonsentrasiobatdalamplasma mencerminkan konsentrasi obat secara global dalam tubuh. Sebuahmodel dapat empiris,Iisiologis, atau compartmentallyberbasis. Modelyang hanya interpolatesdatadanmemungkinkanrumusempirisuntukmemperkirakantingkatobatdari waktu ke waktu dibenarkan ketikainIormasiyang tersedia terbatas. Model empirisyang praktis tapi tidak sangat berguna dalam menjelaskan mekanisme proses yang sebenarnya dimana obat ini diserap,didistribusikan,dandieliminasidalamtubuh.Contohmodelempirisyangdigunakan dalam Iarmakokinetik dijelaskan dalam. Model Iisiologis didasarkanjugamemiliki keterbatasan. Menggunakan contoh di atas, dan terpisahdarikebutuhanuntukjaringansampeldanmemantaualirandarahkehatiinvivo, peneliti perlumemahami pertanyaan-pertanyaan berikut. Apa artinya konsentrasi obat hati? Jika konsentrasiobatdalamdarahdalamjaringanditentukandandikurangkandariobatdalam jaringanhati?ApajenisselmerupakanperwakilandarihatijikahatiselektiIbiopsisampel jaringandapatdikumpulkantanpakontaminasidarilingkungannya?Memang,tergantungpada lokasispasialdarijaringanhatidarihatipembuluhdarah,jaringankonsentrasiobatdapat berbeda tergantung padajarak ke pembuluh darah atau bahkan padajenis sel dalamhati. Selain itu,perubahandalamperIusidarahhatiakanmengubahkonsentrasiobatjaringan.Jikajaringan hati heterogen dihomogenkan dan diuji, jaringan homogen hanya mewakili konsentrasi hipotetis yang rata-rata dari semua sel dan darah dalam hati pada saat pengumpulan. Karena homogenisasi jaringanyangtidakpraktisuntuksubyekmanusia,konsentrasiobatdalamhatidapat diperkirakandenganmengetahuirasioekstraksihatiuntukobatdidasarkanpadapengetahuan tentang komposisi Iisiologis dan biokimia organ tubuh. SejumlahbesarmodeltelahdikembangkanuntukmemperkirakaninIormasiregionaldan globaltentangdisposisiobatdalamtubuh.BeberapamodelIarmakokinetikIisiologisjuga dibahasdalam.ProsesIarmakokinetikindividudibahasdalambab-babterpisahdibawahtopik penyerapanobat,distribusiobat,eliminasiobat,daninteraksiobatIarmakokinetikyang melibatkansatuatausemuaprosesdiatas.Secarateoritis,jumlahyangtidakterbatasmodel dapatdibangununtukmenggambarkanproseskinetikdaripenyerapanobat,distribusi,dan eliminasidalamtubuh,tergantungpadatingkatinIormasirincidipertimbangkan.Pertimbangan praktis telah membatasi pertumbuhan model Iarmakokinetik baru. SebuahalatyangsangatsederhanadanbergunadalamIarmakokinetikadalah compartmentallyberbasismodel.Sebagaicontoh,asumsikanobatdiberikandengansuntikan intravenadanobatlarut(mendistribusikan)cepatdalamcairantubuh.Salahsatumodel Iarmakokinetikyangdapatmenggambarkansituasiiniadalahtangkiyangberisivolumecairan yangcepatdisetimbangkandenganobat.Konsentrasiobatdalamtangkisetelahdosisdiberikan diaturolehduaparameter:(1)volumecairandaritangkiyangakanencerobat,dan(2)laju eliminasiobatperunitwaktu.Meskipunmodelinimungkinpandanganyangterlalusederhana tentangdisposisiobatdalamtubuhmanusia,siIatIarmakokinetikobatseringkalidapat digambarkandenganmenggunakanmodeltangkiberisicairanyangdisebutmodelsatu kompartemen terbuka (lihat di bawah). Dalam kedua tangki dan model kompartemen tubuh satu, sebagiankecildariobattersebutakanterusdieliminasisebagaiIungsidariwaktu().Dalam Iarmakokinetik,parameter-parameterdiasumsikankonstanuntuk obatyangdiberikan.Jikaobat konsentrasidalamtangkiditentukanpadaberbagaiintervalwaktusetelahpemberiandosis diketahui, maka volume cairan dalam tangki atau kompartemen (VD, volume distribusi) dan laju eliminasi obat dapat diperkirakan. Gambar 1-4.

Tangki dengan volume konstan cairan disetimbangkan dengan obat. Volume cairan adalah 1,0 L. stopkontakIluidaadalah10mL/menit.Fraksiobatdihapusperunitwaktu10/1000,atau0,01 min-1. Dalamprakteknya,parameterIarmakokinetiksepertikdanVDditentukaneksperimental darisatusetkonsentrasiobatdikumpulkanselamaberbagaiwaktudandikenalsebagaidata. Jumlahparameteryangdiperlukanuntukmenggambarkanmodeltergantungpadakompleksitas prosesdanpadarutepemberianobat.Secaraumum,sebagaijumlahparameteryangdiperlukan untukmodeldatayangmeningkat,estimasiakuratdariparameterinimenjadisemakinlebih sulit.DenganmodelIarmakokinetikyangkompleks,programkomputeryangdigunakanuntuk memIasilitasi estimasi parameter. Namun, untuk parameteryang akanberlaku,jumlah titik data harus selalu melebihi jumlah parameter dalam model. Karenamodeldidasarkanpadahipotesisdanasumsimenyederhanakan,tingkattertentu darikehati-hatiandiperlukanbilamengandalkansepenuhnyapadamodelIarmakokinetikuntuk memprediksi kerja obat. Untuk beberapa obat, konsentrasi obat dalam plasma yang tidak berguna dalammemprediksiaktivitasobat.Untukobatlain,perbedaangenetikindividu,keadaan penyakit,danresponkompensasitubuhdapatmemodiIikasiresponobat.Jikamodelsederhana tidakcocokuntuksemuapengamataneksperimentalakurat,modelbaruyanglebihrumitdapat diusulkan dan kemudian diuji.Karena data terbatasyang umumnya tersedia dalam situasi klinis yangpaling,dataIarmakokinetikharusdiinterpretasikansesuaidenganpengamatanklinis daripadamenggantipenilaiansuaradengandokter.Pengembanganmodelstatistik pharmacometric dapat membantu untuk meningkatkan prediksi tingkat obat antara pasien dalam populasi(;).Namun,akanadabeberapawaktusebelummetodeinimenjadiditerimasecara umum. Kompartemen Model Jika konsentrasi obat yang mengikat jaringan dan dikenal, model Iarmakokinetik Iisiologis, yangdidasarkanpadajaringanaktualdanalirandarahmasing-masing,menggambarkandata yangrealistis.ModelIarmakokinetikIisiologisyangseringdigunakandalammenggambarkan distribusiobatpadahewan,karenasampeljaringandenganmudahtersediauntukpengujian.Di sisilain,sampeljaringanyangseringkalitidaktersediauntuksubyekmanusia,sehinggamodel yang paling Iisiologis mengasumsikan set rata-rata aliran darah untuk mata pelajaran individu. Sebaliknya,karenakompleksitasbesartubuh,kinetikaobatdalamtubuhsering disederhanakanuntukdiwakiliolehsatuataulebihtangki,ataukompartemen,yang berkomunikasi satu sama lain reversibel. Kompartemen bukanlah daerah Iisiologis atau anatomis yangnyatatapidianggapsebagaijaringanataukelompokjaringanyangmemilikialirandarah yang sama dan aIinitas obat. Dalam kompartemen masing-masing, obat ini dianggap terdistribusi secaramerata. Pencampuran obat dalam kompartemen adalah cepat danhomogen dan dianggap baikdiaduk,sehinggakonsentrasiobatmerupakankonsentrasirata-rata,danmasing-masing molekulobatmemilikiprobabilitasyangsamauntukmeninggalkankompartemen.Konstanta lajudigunakanuntukmewakilitingkatkeseluruhanprosesmasuknyaobatkedalamdankeluar darikompartemen.Modelinimerupakansistemterbukakarenaobatdapatdihilangkandari sistem.Modelkompartemendidasarkanpadaasumsilineardenganmenggunakanpersamaan diIerensial linear. Model mamiliari Sebuahmodelcompartmentalmenyediakancarasederhanapengelompokansemua jaringan menjadi satu atau lebih kompartemen mana obat pindah ke dan dari kompartemen pusat atauplasma.Modelmamiliariadalahmodelkompartemenyangpalingumumdigunakandalam Iarmakokinetik.Modelmamiliariadalahsistemterhubungkuat,karenaseseorangdapat memperkirakanjumlahobatdalamkompartemensistemsetelahobatdimasukkankedalam kompartemenyangdiberikan.Dalammodelsatukompartemen,obatadalahbaikditambahdan dihilangkandarisebuahkompartemenpusat.Kompartemenpusatditugaskanuntukmewakili plasma dan perIusijaringanyang sangat cepat menyeimbangkan dengan obat. Ketika dosis obat intravenadiberikan,obatmasuklangsungkedalamkompartemenpusat.Penghapusanobat terjadidarikompartemensentral,karenaorgan-organyangterlibatdalameliminasiobat, terutama ginjal dan hati, baik-perIusi jaringan. Dalammodelduakompartemen,obatdapatbergerakdiantarakompartemenpusatatau plasmakedandarikompartemenjaringan.Meskipunkompartemenjaringantidakmewakili suatujaringantertentu,akun-akunneracamassauntukobathadirdisemuajaringan.Dalam modelini,jumlah total obat dalam tubuhhanyalahjumlahyanghadir obat dalam kompartemen pusat ditambah hadir obat dalam kompartemen jaringan. Mengetahui parameter model dari salah satu-ataudua-kompartemen,seseorangdapatmemperkirakanjumlahobatyangtersisaditubuh danjumlahobatyangdieliminasidaritubuhsetiapsaat.Modelcompartmentalsangatberguna ketika sedikit inIormasi yang diketahui tentang jaringan. Beberapa jenis model kompartemen dijelaskan dalam. Konstanta Tingkat Iarmakokinetik yangdiwakiliolehhuruIk.Kompartemen1mewakiliplasmaataukompartemenpusat,dan kompartemen 2 mewakili kompartemen jaringan. Gambar model memiliki tiga Iungsi. Model (1) memungkinkanpharmacokineticistuntukmenulispersamaandiIerensialuntukmenggambarkan perubahankonsentrasiobatdalamkompartemenmasing-masing,(2)memberikanrepresentasi visualdaritingkatproses,dan(3)menunjukkanberapabanyakkonstantaIarmakokinetikyang diperlukan untuk menjelaskan proses memadai. Gambar 1-5. Berbagai model kompartemen. Contoh Dua parameter yang diperlukan untuk menjelaskan Model 1 (): volume kompartemen dan lajukonstaneliminasi,k.Dalamkasusmodel4,parameterIarmakokinetikterdiridarivolume kompartemen 1 dan 2 dan tingkat konstanta-ka, k, k 12, dan 21-k untuk total enam parameter. Dalammempelajarimodel-model,pentinguntukmengetahuiapakahdatakonsentrasi obatdapatsampellangsungdarisetiapkompartemen.Untukmodel3dan4(),datamengenai kompartemen2tidakdapatdiperolehdenganmudahkarenajaringantidakmudahsampeldan mungkin tidak homogen mengandung konsentrasi obat. Jika jumlah obat diserap dan dihilangkan per satuan waktu diperoleh dengan sampling kompartemen 1, maka jumlah obat yang terkandung dalamkompartemenjaringan2dapatdiperkirakansecaramatematis.Persamaanmatematika yangtepatuntukmenggambarkanmodelinidanmengevaluasiberbagaiparameter Iarmakokinetik yang diberikan dalam bab-bab berikutnya. Model catenary DalamIarmakokinetik,modelmamiliariharusdibedakandarijenislainmodel compartmental disebut model catenary. Model terdiri dari kompartemen catenary bergabung satu samalainsepertikompartemenkeretaapi().Sebaliknya,modelmamiliariterdiridarisatuatau lebihkompartemensekitarkompartemenpusatsepertisatelit.Karenamodelcatenarytidak berlaku dengan cara yang paling Iungsional organ-organ dalam tubuh secara langsung terhubung ke plasma, tidak digunakan sesering model mamiliari. Gambar 1-6. Contoh model caternary. Fisiologis farmakokinetik Model (Model Aliran) ModelIarmakokinetikIisiologis,jugadikenalsebagaialirandarahataumodelperIusi, adalahmodelIarmakokinetikberdasarkandataanatomidanIisiologisdiketahui.Model menggambarkandatakinetik,denganpertimbanganbahwaalirandarahbertanggungjawab untukmendistribusikanobatuntukberbagaibagiantubuh.Penyerapanobatkedalamorgan ditentukanolehpengikatanobatdalamjaringan.Berbedadenganvolumejaringandiperkirakan distribusi,volumejaringanyangsebenarnyadigunakan.Karenaadabanyakjaringanorgan dalamtubuh,masing-masingvolumejaringanharusdiperolehdankonsentrasiobatyang dijelaskan. Model ini berpotensi akan memprediksi konsentrasi obat jaringan yang realistis, yang modelduakompartemen-gagaluntukmelakukannya.Sayangnya,banyakinIormasiyang diperlukanuntukcukupmenggambarkanmodelIarmakokinetikIisiologisyangeksperimental sulituntukmendapatkan.Terlepasdariketerbatasanini,modelIarmakokinetikIisiologistidak memberikanwawasanyanglebihbaikmengenaibagaimanaIaktor-IaktorIisiologisdapat mengubah distribusi obat dari satu spesies hewan yang lain. Perbedaan utama lainnya dijelaskan di bawah ini. O Pertama,tidakadapasdatayangdiperlukandalammodelperIusi.Obatkonsentrasi dalamberbagaijaringanyangdiprediksiolehukuranorganjaringan,alirandarah,dan jaringanobateksperimenditentukanrasio-darah(yaitu,partisiobatantarajaringandan darah). O Kedua,alirandarah,ukuranjaringan,danobat-jaringandarahrasiodapatbervariasi karenakondisipatoIisiologistertentu.Dengandemikian,dampakdarivariasipada distribusi obat harus diperhitungkan dalam model Iarmakokinetik Iisiologis. O Ketiga,danyangpalingpentingdarisemua,modelIarmakokinetikberbasisIisiologi dapatditerapkanuntukbeberapaspesies,dan,untukbeberapaobat,datamanusiadapat diekstrapolasikan.Ekstrapolasidaridatahewantidakmungkindenganmodel kompartemen,karenavolumedistribusidalammodeltersebutadalahsebuahkonsep matematika yang tidak berhubungan hanya untuk volume darah dan aliran darah. Sampai saatini,banyakobat(termasukdigoxin,lidokain,methotrexate,danthiopental)telah dijelaskan dengan model perIusi. Jaringan tingkat beberapa obat ini tidak dapat diprediksi berhasildenganmodelkompartemen,meskipunmerekaumumnyamenggambarkan tingkat-tingkat darah dengan baik. Sebuah contoh dari model perIusi ditunjukkan dalam. Gambar 1-7. FarmakokinetikobatmodelperIusi.Ktersebutmerupakankonstantakinetik:adalah tingkatkeordepertamakonstantauntukekskresiobatkencingdankmadalahtingkatkonstan untuk eliminasi hati. Setiap kotak merupakan kompartemen jaringan. Organ utama pentingnya dalampenyerapanobat-ereddipertimbangkansecaraterpisah,sementarajaringanlain dikelompokkansebagaiRET(cepatmenyeimbangkanjaringan)danSET(perlahan menyeimbangkanjaringan).Ukuranataumassadarimasing-masingkompartemenjaringan Iisiologisditentukanbukanolehestimasimatematika.Konsentrasiobatdalamjaringan ditentukan oleh kemampuanjaringan untuk mengumpulkan obat serta olehlaju perIusi darah ke jaringan, diwakili oleh Q. JumlahkompartemenjaringandalammodelperIusibervariasidenganobat.Biasanya, jaringanatauorganyangtidakmemilikipenetrasiobatdikeluarkandaripertimbangan.Dengan demikian,organ-organsepertiotak,tulang,danbagianlaindarisistemsaraIpusatsering dikecualikan,sebagaiobatyangpalingmemilikisedikitpenetrasikeorgan-organini.Untuk menggambarkanmasing-masingorgansecaraterpisahdenganpersamaandiIerensialakan membuatmodelmatematisyangsangatkompleksdansulit.Sebuahpendekatanyanglebih sederhanatetapijugayangbaikadalahuntukmengelompokkansemuajaringandengansiIat perIusi darah yang sama ke dalam kompartemen tunggal. Sebuah model perIusi telah berhasil digunakan untuk menggambarkan distribusi lidokain dalam darah dan berbagai organ. Dalam kasus ini, organ-organ seperti paru-paru, hati, otak, dan ototsecaraindividualdijelaskanolehpersamaandiIerensial,sedangkanjaringanlain dikelompokkansebagaiRET(cepatmenyeimbangkanjaringan)danSET(perlahan menyeimbangkanjaringan),sepertiyangditunjukkanpada.menunjukkanbahwakonsentrasi lidokaindarahmenurunbiexponentiallydanjugadiprediksiolehmodelIisiologisdidasarkan pada aliran darah. Jaringan lidokain tingkat dalam, otot adiposa paru-paru, dan organ lainnya dan ditampilkan dalam. Modelinimenunjukkanbahwajaringan adiposa terakumulasi obat perlahan karenasuplaidarahrendah.Sebaliknya,jaringanpembuluhdarah,sepertiparu-paru, menyeimbangkan cepat dengan darah dan mulai menurun secepat tingkat obat dalam darah mulai jatuh.ModelIarmakokinetikIisiologismenyediakansaranarealististingkatobatpemodelan jaringan.Sayangnya,jaringansimulasitingkatdalamtidakdapatdiveriIikasipadamanusia karenatingkat obatdalamjaringantidaktersedia.SebuahkritikterhadapmodelIarmakokinetik Iisiologissecaraumumtelahbahwaadatitikdatakurangdariparameteryangsatumencoba untuk cocok. Akibatnya, data proyeksi tidak baik dibatasi. Gambar 1-8. Diamatiberarti()dansimulasi(-)arterikonsentrasilidokaindarahpadasukarelawannormal menerima 1 mg / kg per inIus konstan menit untuk 3 menit. (, Dengan izin; data dari Tucker GT, Boas RA:. Anesthesiology34: 538, 1971) Gambar 1-9. PerIusimodelsimulasidaridistribusilidokaindalamberbagaijaringandaneliminasidari manusia berikut inIus intravena selama 1 menit. (Dari, dengan izin.) ArtisebenarnyadarimodelIisiologisadalahaplikasiberbasispotensimodelinidalamprediksi daridataIarmakokinetikmanusiahewan().Massaberbagaiorgantubuhataujaringan,tingkat pengikatanprotein,kapasitasobatmetabolisme,danalirandarahpadamanusiadanspesies lainnyaseringdiketahuiataudapatditentukan.Jadi,parameterIisiologisdananatomisdapat digunakanuntukmemprediksieIekobatpadamanusiadarieIekpadahewandalamkasusdi mana eksperimentasi manusia sulit atau dibatasi. Pertanyaan yang Sering Diajukan 1.Mengapakonsentrasiobatplasmaatauserum,daripadakonsentrasidarah,digunakanuntuk memantau konsentrasi obat dalam tubuh? 2. Apa alasan untuk menggunakan model multicompartment bukan model Iisiologis? 3. Pada apa yang waktu harus konsentrasi plasma obat yang harus diambil dalam rangka terbaik untuk memprediksi respons obat dan eIek samping? Pertanyaan Belajar 1.Apaartipentingdarikurvawaktutingkatplasma?Bagaimanakurvaberhubungandengan aktivitas Iarmakologis obat? 2. Apa tujuan dari model Iarmakokinetik? 3.Gambarlahdiagrammenggambarkanmodeltigakompartemendenganordepertama penyerapan dan eliminasi obat dari kompartemen 1. 4.ModelIarmakokinetikdisajikandalammerupakanobatyangdihilangkandenganekskresi ginjal,ekskresiempedu,danmetabolismeobat.Distribusimetabolitdigambarkanolehmodel satu-kompartemen terbuka. Pertanyaan-pertanyaan berikut berkaitan dengan. a.Berapabanyakparameteryangdiperlukanuntukmenggambarkanmodeljikaobatini disuntikkan intravena (yaitu, tingkat penyerapan obat dapat diabaikan)? b. Yang kompartemen (s) dapat dicicipi? c.Apayangakanmenjadilajueliminasikeseluruhankonstanuntukeliminasiobatdari kompartemen 1? d.Menulissebuahekspresiyangmenggambarkanlajuperubahankonsentrasiobatdalam kompartemen 1 (dC 1/dt). Gambar 1-10. Farmakokinetikobatmodeluntukdihilangkandenganekskresiginjaldanempedudan metabolismeobat.Kmtingkatkonstanuntukmetabolismeobat;kulajukonstanuntuk ekskresi urin metabolit; kb laju konstan untuk ekskresi empedu obat, dan ke tingkat konstan untuk ekskresi obat kemih. 5. Berikan dua alasan untuk pengukuran konsentrasi obat dalam plasma, C p dengan asumsi (a) p CberhubunganlangsungdenganaktivitasIarmakodinamikobatdan(b)pC tidakberhubungan dengan aktivitas Iarmakodinamik obat. 6. Pertimbangkan dua kompartemen biologis dipisahkan oleh sebuah membran biologis. Obat A ditemukandalamkompartemendalamkompartemen1dan2dalamkonsentrasic1danc2, masing-masing. a. Apa kondisi atau situasi yang mungkin akan mengakibatkan konsentrasi c 1~ c 2 pada kondisi ekuilibrium? b. Bagaimana Anda eksperimental menunjukkan kondisi yang diberikan di atas? c. Dalam kondisi apa c 1 c 2 pada kondisi ekuilibrium? d.JumlahtotalObatAdisetiapkompartemenbiologisadalahA1danA2,masing-masing. Menggambarkan kondisi di mana A 1~ A 2, tapi c 1 c 2 pada kesetimbangan. SertakandalamdiskusiAnda,bagaimanasiIatIisikokimiaobatAatausiIatbiologisdarisetiap kompartemen dapat mempengaruhi kondisi ekuilibrium. ReIerensi BenowitzN,RForsyth,MelmonK,RowlandM:kinetikadisposisiLidokaindimonyetdan manusia. Clin Pharmacol Ther15 :87-98, 1974 ConeEJ,DarwinWD,WangWL:Terjadinyakokain,heroindanmetabolitdalamrambut penyalahguna obat. Forensik Sci Int63 :55-68, 1993 |PMID: 8138234| LealM,YacobiA,BatraVJ:Penggunaanprinsip-prinsiptoxicokineticdalampengembangan obat:Menjembatanistudipraklinisdanklinis.DalamYacobiA,SkellyJP,ShahVP,BenetLZ (eds), Integrasi Farmakokinetik, Iarmakodinamik dan Toxicokinetics dalam Pengembangan Obat Rasional. New York, Tekan Pleno, 1993, pp 55-67 Sebuahpalu,MentreF,SteimerJL,LokiecF:Pharmacometrics:Nonparametrikkemungkinan maksimumestimasiuntukpopulasiIarmakokinetik,denganaplikasiuntuksiklosporin.JPharm Biopharm16 :311-327, 1988 |PMID: 3065480| PippengerCEdanMassoudN:pemantauanobatterapeutik.DalamBenetLZ,dkk(eds). Farmakokinetik Dasar untuk Pengobatan Obat. New York, Raven, 1984, bab 21 RodmanJHdanEvansKAMI:Targetpaparansistemikuntukterapikankerpediatrik.Di D'Argenio DZ (ed), Metode Lanjutan Analisis Sistem Iarmakokinetik dan Iarmakodinamik. New York, Tekan Pleno, 1991, pp 177-183 Sawada Y, Hanano M, Y Sugiyama, Iga T: Prediksi disposisi dari sembilan obat asam lemah dan enam dasarmingguan padamanusia dari parameter Iarmakokinetik pada tikus. J Pharmacokinet Biopharm13 :477-492, 1985 |PMID: 3938813| Sheiner LB dan Beal SL:individualisasi Bayesian Iarmakokinetik. Sederhanaimplementasi dan perbandingan dengan metode nonBayesian. J Pharm Sci71 :1344-1348, 1982 |PMID: 7153881| SheinerLBdanLuddenTM:PopulasiIarmakokinetik/dinamika.AnnuRevPharmacol Toxicol32 :185-201, 1992 |PMID: 1605567| BibliograIi Benet LZ: pengobatan Umum model linier mamiliari dengan eliminasi dari kompartemen seperti yang digunakan dalam Iarmakokinetik. J Pharm Sci61 :536-541, 1972 |PMID: 5014309| BischoII K dan Brown R: Obat distribusi di mamalia. Chem Eng Med62 :33-45, 1966 BischoIIK,RDedrick,ZaharkoD,LongstrethT:MetotreksatIarmakokinetik.JPharmSci60 :1128-1133, 1971 |PMID: 5127083| ChiouW:Penghitungandarihatidanparupertama-passeIekdanimplikasinyadalamstudi Iarmakokinetik, saya:Farmakokinetik kloroIorm dalammanusia. J Pharm Biopharm3 :193-201, 1975 |PMID: 1159623| ColburnWA:KontroversiIII:Untukmodelatautidakuntukmodel.JClinPharmacol28:879-888, 1988 SebuahCowles,BorgstedtH,GillesJ:Jaringanbobotdantingkatalirandarahdalammanusia untukprediksiserapananestesidandistribusi.Anesthesiology35:523-526,1971|PMID: 5098704| DedrickR,ForresterD,CannonT,etal:Farmakokinetikdari1--d-arabinoIurinosulcytosine (ARA-C) deaminasi pada beberapa spesies. Biochem Pharmacol22 :2405-2417, 1972 Gerlowski LE dan Jain RK: pemodelan Iarmakokinetik berbasis Iisiologis: Prinsip dan aplikasi. J Pharm Sci72 :1103-1127, 1983 |PMID: 6358460| GibaldiM:BiopharmaceuticsdanFarmakokinetikKlinik,3rded.Philadelphia,Lea&Febiger, 1984 Gibaldi M: Estimasi parameter Iarmakokinetik dari model dua kompartemen terbuka dari pasca-inIus data yang konsentrasi plasma. J Pharm Sci58 :1133-1135, 1969 |PMID: 5346080| HimmelsteinKJ dan Lutz RJ: Sebuah tinjauan dari aplikasi pemodelanIarmakokinetikberbasis Iisiologis. J Pharm Biopharm7 :127-145, 1979 LutzRdanDedrickRL:IarmakokinetikIisiologis:Relevansiuntukpenilaianrisikomanusia. DalamLiAP(ed),ToksisitasPengujian:AplikasiBarudanAplikasidalamPenilaianRisiko Manusia. New York, Raven, 1985, pp 129-149 LutzR,RDedrick,StrawJ,etal:Kinetikadistribusimetotreksatdilymphosarcomaanjing spontan. J Pharm Biopharm3 :77-97, 1975 |PMID: 1173821| MetzlerCM:EstimasiparameterIarmakokinetik:pertimbanganstatistik.PharmacolTher13 :543-556, 1981 |PMID: 7025040| MontandonB,RobertsR,LFischer:KomputersimulasisulIobromophthaleinkinetikadalam tikusmenggunakanaliranterbatasmodeldenganekstrapolasikepadamanusia.JPharm Biopharm3 :277-290, 1975 |PMID: 1185525| RescignoAdanBeckJS:Penggunaandanpenyalahgunaanmodel.JPharmBiopharm15:327-344, 1987 |PMID: 3668807| RitschelWAdanBanerjeePS:modelIarmakokinetikIisiologis:Aplikasi,keterbatasandan pandangan. Meth Clin Exp Pharmacol8 :603-614, 1986 |PMID: 3537589| RowlandM,ThomsonP,GuichardA,MelmonK:kinetikaDisposisilidokainpadasubjek normal. Ann NY Acad Sci179 :383-398, 1971 |PMID: 5285383| Rowland M dan Tozer T: Konsep Klinis Farmakokinetik-dan Aplikasi, 3rd ed. Philadelphia, Lea & Febiger, 1995 SegreG:Farmakokinetik:representasiCompartmental.PharmTher17:111-127,1982|PMID: 6764811| TozerTN:prinsip-prinsipyangrelevanuntukstudiIarmakokinetikbioavailabilitas.Dalam Blanchard J, Sawchuk RJ, Brodie BB (eds), Prinsip dan PerspektiI dalam Bioavailabilitas Obat. New York, S Karger, 1979, pp 120-155 Wagner JG: Apakah Anda membutuhkan model Iarmakokinetik, dan, jika demikian, yang mana? J Pharm Biopharm3 :457-478, 1975 |PMID: 1206481| Welling P dan Tse F: Farmakokinetik. New York, Marcel Dekker, 1993 Winters ME: Farmakokinetik Klinik Dasar, 3rd ed. Vancouver, WA, Terapan Therapeutics, 1994