MAKALAH BIOFARMASETIKA

`` RUTE PEMBERIAN OBAT SECARA INHALASI ``

Dosen :

Dra. Idajani Hadinoto. MS., Apt

KELOMPOK V

Nama Kelompok :

1. Yonathan Mieky S NRP 2443008008

2. Roy Karyadi Ruslim NRP 24430080

3. Putu Ayu Irmalia S NRP 2443008043

4. Fandy Susanto NRP 2443008044

5. Edwin Yanuar Singgih NRP 24430080

6. Ni Luh Putu Suryani NRP 2443008057

7. Rizky Ermantoro Salim NRP 24430080

8. Ida Ayu Andri Parwitha NRP 2443008063

9. Riza Nopianti Waluyo NRP 2443008069

FAKULTAS FARMASI

UNIVERSITAS KATOLIK WIDYA MANDALA

SURABAYA

BAB I

TINJAUAN PUSTAKA

1.1 Tinjauan Tentang Inhalasi

Saluran nafas merupakan satu-satunya organ tubuh yang berhubungan langsung dengan

lingkungan luar dan lingkungan dalam tubuh. Jika senyawa yang terhirup kurang bersih atau

tidak bersih, maka senyawa akan tertahan dan bila senyawa tersebut toksik maka akan timbul

efek patogenik dan jika senyawa tersebut memasuki peredaran darah maka akan memberikan

efek sistemik. Seiring dengan meningkatnya pencemaran udara, para ahli kesehatan menyadari

perlunya suatu bentuk terapi spesifik melalui saluran nafas. Hal tersebut melahirkan suatu

generasi baru dalam pengobatan yang disebut dengan aerosol. Aerosol merupakan kabut yang

dibentuk oleh partikel-partikel padat atau cairan yang terdispersi dalam udara atau dalam gas,

dan partikel tersebut cukup halus hingga tetap tersuspensi dalam waktu singkat.

Keuntungan dari pemberian obat melalui saluran nafas:

1. Terhindarnya obat dari pengaruh cairan lambung yang kadang dapat

menyebabkan peruraian bahan aktif yang peka.

2. Obat yang khusus bekerja pada saluran nafas maka obat dapat bekerja langsung.

3. Senyawa tertentu yang diberikan lewat saluran nafas dapat memasuki system

peredaran darah dengan sangat cepat, sehingga kadang-kadang aerosol memberikan

kesetaraan yang sama dengan bila bahan diberikan secara intravena.

1.2 Tinjauan Tentang Anatomi dan Fisiologi Saluran Napas

1.2.1 Anatomi

Saluran napas dapat dibagi dalam dua daerah yang berbeda yaitu daerah

konduksi dan daerah pertukaran.

Keterangan:

BT = bronchiolus terminalis

BR1, BR2, BR3 = bronchioles respiratorius tingkat 1,2, dan 3

CA = kanal alveoli ( ductuli alveolaris)

SA = saccus alveolaris

1.2.1.1 Daerah Konduksi

Daerah konduksi merupakan saluran udara dari trakea sampai bronchioles terminalis, yang berperan pada transfer gas ke daerah pertukaran. Diameter bronkus akan menciut kea rah distal dan selanjutnya secara berturutan terbagi atas:

- bronkus besar yang bercabang dua yait segnentum extrapulmonari dan berdiameter lebih dari 1,5

- bronkus distribusi, berdiameter antara 1,5-0,5 cm

- bronkus interlobular, berdiameter antara 5 dan 1,5 mm, yang berakhir pada bronchus sub-lobulair di pusat lobuler

1.2.1.2 Daerah Pertukaran

Daerah pertukaran berhubungan dengan struktur acinus pulmonalis yang

sebagian atau seluruh strukturnya beraveoli. Daerah tersebut berupa kanal-kanal

(bronchioles respiratorius BBR1, BR2, BR#, dan kantong alveolar SA). Struktur

tersebut bertugas melaksanakan pertukaran udara antara alveolus dan pembuluh

darah.

1.2.2 Fisiologi

1.2.2.1 Daerah Konduksi

Hidung

Hidung menjamin proses pelembaban, penyaringan, dan

penghirupan udara. Lubang hidung berhubungan dengan nasopharynx

dan dibatasi oleh membrane mukosa. Pada jalan masuk epitelnya tebal,

berlapis-lapis dan mengandung kelenjar sebaceous dan bulu-bulu yang

keras. Pada pusat lubang terdapat epitel yang menyerupai kanal

bertumpuk, rambut getar (silia) dan sel-sel goblet.

Struktur yang berbeda ini sangat penting untuk pertahanan saluran

napas : bulu dan epitel rambut getar berfungsi menyaring partikel-

partikel yang masuk ke dalam hidung sedangkan mukosa akan menahan

partikel-partikel tersebut melalui tumbukan atau pengendapan sehingga

alveolus selalu berada dalam keadaan steril. Penolakan cemaran yang

dilakukan oleh gerakan hidung terjadi secara spontan dengan kecepatan

7mm/detik atau dengan cara bersin, pembuangan ingus, atau dengan

penelanan; dan hal tersebut dapat diperburuk oleh adanya kogesti

mukosa, misalnya akibat reaksi alergi.

Udara yang dihirup dipengaruhi oleh perpindahan panas dan uap

air pada hidung bagian superior yang menyempit dan peranannya

didukung oleh adanya pengaliran darah yang cukup. Sementara itu, pada

keadaan yang kurang menguntungkan, misalnya cuaca yang dingin atau

kering terjadi dehidrasi pada saluran napas.

Mulut

Mulut merupakan tempat persimpangan pharyngolaryx dan

merupakan jalur kedua yang digunakan untuk proses penghirupan.

Penghirupan melalui mulut mempunyai efek samping terutama bila udara

mengandung partikel, sebab di mulut tidak ada penyaringan partikel-

partikel baik secara tumbukan atau pengendapan.

Trakea

Trakea terdiri dari 16 atau 20 cartilago hyaline, yang pada

permukaannya terdapat banyak sel kelenjar dan selanjutnya trakea

bercabang dua menjadi bronkus kanan dan kiri.

Bronkus

Bronkus tertutup oleh lapisan epitel yang terdiri dari :

Lapisan mukosa

Silia (bulu getar)

Cairan berair yang membasahi silia

Sel silia yang dipisahkan oleh sel-sel goblet pada mukosa

Sel basal

Membrane

Keseluruhan bagian-bagian tersebut sangat berperan pada proses

pengeluaran (gambar 2)

Gambar 2 : Irisan membujur epitel bronchus

Ketebelan tiap bagian tersebut beragam tergantung pada letak, usia dan

keadaan individu.

Jadi perlu ditekankan fisiologi saluran napas pada gerakan silia dan

pengeluaran getah.

Silia

Silia epitel berperan penting dalam pertahanan saluran napas dan

silia tersebut mengeluarkan getah bronkus dan cairan alveolar, secara

keseluruhan sel epitel menyerupai tangga berjalan atau permadani

mukosilier yang berombak (gambar 2).

Gerakan silia terdiri atas gerakan aplastis yang diikuti dengan

gerakan tiba-tiba kembali ke posisi tegak lurus sel dan silia membelok

dipermukaan sel. Selanjutnya terjadi gerakan yang tiba-tiba kembali ke

posisi tegak lurus, hal tersbut merupakan denyutan silier yang efektif

sehingga memungkinkan terjadinya penggeseran lapisan superficial

mukosa yang kental.

Gerakan awal hanya merupakan gerakan relaksasi silia yaitu

kembali ke keadaan semula (gambar 3).

Gambar 3 : Mekanisme gerakan silier

Sifat-sifat yang elastic diperlukan untuk aktivitas silier. Perubahan

sifat visko-elastik akan mengubah sifat aliran, sehingga pengeringan atau

pelembaban yang tidak cukup akan menyebabkan kerja bulu getar

menjadi tidak efektif.

Adanya iritasi akibat menghisap tembakan, gas beracun dan karena

virus dapat mengganggu fungsi bulu getar. Pada penderita bronchitis

kronis terjadi degenerasi system silia.

Dalam lubang hidung, aksi bulu getar akan menghasilkan gerakan

dari depan mundur ke belakang menuju pharynx pada trachea-bronchus,

perpindahan dari bronkus menuju pharynx terjadi secara spiral dan searah

jarum jam. Diperkirakan terjadi 600 denyutan per menitnya.

Proses perpindahan berlangsung dengan cepat, misalnya debu

memerlukan waktu 10-30 menit untuk pindah dari alveolus ke larynx.

Sementara itu, pembersihan dalam trakea dan saluran besar bronkus

memerlukan waktu 3-4 jam dan pada saluran napas yang lebih dalam

memerlukan waktu 30 jam. Gerakan silia tersebut sangat peka terhadap

suhu dan pH.

Gerakan lapisan silia juga menyebabkan pengeluaran secret

normal. Aliran udara pernapasan juga merupakan gerakan untuk

pengeluaran. Mekanisme ini terjadi tanpa disadari dan hal ini terlihat dari

adanya gerakan pada kerongkongan, pengeluaran udara napas yang akan

mendorong tumpukan mucus untuk dibawa serta ke persimpangan

aeropharynx atau tertelan.

Ekspektoran yang baik dapat merupakan penyegar dan ini

merupakan dasar laithan pengeluaran dahak pada program pelatihan

napas. Bila mekanisme tersebut tidak cukup, batuk merupakan salah satu

mekanisme pengeluaran benda asing.

Getah bronkus

Pada subyek sehat, studi tentang getah bronkus relalif tidak

memungkinkan. Pada keadaan normal, setiap lapisan mukosa

mengeluarkan 100 ml getah. Terdapat banyak factor (termasuk iritasi

karena pengambilan cuplikan pada endoskopi) yang dapat menyebabkan

timbulnya hipersekresi bronkus.

Setiap 100 g getah bronkus “normal” dari laryngectomi, terdiri atas

94,79% air dan 1,13% sisa abu. Kadar asam desoksiribonukleat (DNA)

0,028%, glusida 0,951%, protein 1,00% dan lipida 0,840%. Bagian

bukan air sekitar 5% akan meningkat jika terjadi peradangan.

Getah bronkus bersifat hiperosmotik, terdiri dari elektrolit yang

larut dalam air dengan konsentrasi yang dinyatakan dalam mm/g yaitu :

Na:211, Cl:157, K:16,6, Ca:2,45.

Jika ditambahkan 2 bagian air suling kedalam 1 bagian dahak segar

lalu dipusingkan maka akan terjadi pemisahan cairan dalam tiga fase,

seperti yang terlihat pada gambar 4 :

Fase paling atas berupa busa, banyak mengandung surfaktan lipida dan

lesitin-dipalmitat. Senyawa tersebut merupakan penurun tegangan

permukaan alveoli atau yang disebut juga surfaktan yang berada dalam

keadaan bebas dan hampir murni.

Fase air, hasil penelitian dengan elektroforesis membuktikan bahwa fase

tersebut mengandung banyak protein, komponen darah, hasil urai musin,

senyawa dari saliva (misalnya amilase), enzim-enzim (lisosom, protease,

enzim-enzim bakteri).

Fase berbentuk gel yang tidak larut dalam air dan merupakan struktur

berbentuk serabut (fibril) yang dapat diwarnai dengan toluidine biru.

Dengan mikroskop electron, White & Elmes membuktikan

adanya 3 sistem serabut di dalam dahak penderita asmatik yaitu

mukroprotein, mukopolisakarida (MPS), dan asam desoksiribonukleat

(DNA).

Susunan kimia dari fase fibril tersebut telah diteliti secara

degradasi progresif dan mukolisis. Hasil penelitian membuktikan bahwa

fase fibril terutama terdiri atas musin bronkus yang mengandung 60-70%

komponen mucus fibriler, bobot molekulnya sekitar 500.000 dan

mengandung 80% glusida. Molukel musin merupakan kerangka peptidik

dengan sejumlah rantai glukosamino-glukan.

Gambar 4. Tiga Lapisan Cairan Dahak

Aktivitas fungsional musin ditentukan oleh gugus glukan di

perifer. Terdapat 3 tipe glukan yaitu sulfat, sialoglukopeptida

( mengandung asam N-asetil-neuraminat), dan glukoprotida netral.

Perbandingan susunan ketiga gugus utama musin, sulfomusin,

sialomusin, dan fusomusin tergantung pada sifat jaringan fibril

khususnya kapasitas pembasahan, sifat reologi dan kesetimbangan ion

setempat.

Pada molekul mukoprotein terikat berbagai protein lain dan

glukoprotein yang memberikan aktivitas biologik spesifik yaitu

laktoferin, gammaglobulin, kaliorin, lisosom, dan surfaktan. Ikatan antara

protein dan musin terjasi secara kohesi dalam sistem fibril dan fungsi

yang sempurnadari lapisan silia.

Sumber getah bronkus adalah kelenjar bronkus yang terdapat pada

trakeadan bronkus besar. Disini terdapat sel mukus yang tegang dan

menggelembung serta sel serosa yang lebih kecil dan mengandung

bentukan Golgi yang berisi banyak granul getah (sel serosa). Pengeluaran

getah oleh kelenjar bronkus terjadi bila ada rangsangan vague akibat

reflek akson (antara epitel dan kelenjar sub-junction), dan sel goblet akan

mengeluarkan hetah bila terjadi iritasi langsung.

1.2.2.2 Daerah Pertukaran

Daerah pertukaran dimulai dari daerah transisi bronchiolus

terminalis, dilanjutkan dengan bronchiolus respiratorius dan kanal alveoli

(ductulu alveolaris pediculi) dan kantong alveolus (saccus alveolaris),

yang bersama-sama membentuk satu unit fungsional acinus (jamak

acini), kemudian membentuk suatu lobulus. Ductuli alveolaris,

panjangnya 2-3 mm memiliki suatu celah yang dibatasi oleh lubang

alveoli.

Alveoli pulmonalis yang berjumlah 300.106, merupakan kantong

kecil poliedrik berdiameter 0.1-0.3 mm, yang bermuara pada kanal

alveoli melalui suatu daerah insersi yang tebal atau bourrelet alveoler.

Volumenya sekitar 1.05 105 ml (60% dari olume udara

bronchopulmonaire total: 3150-4880 ml), dengan ruang batas udara-

jaringan 27.104 cm2 (permukaan total 70-95 m2).

Dinding alveoli yang memisahkan alveoli dari kapiler pembuluh

darah sering dipertimbangkan sebagai konsep membran alveoli, dengan

kata lain keseluruhan struktur mengandung morfologi untuk transfer

udara dalam saluran napas dan hemoglobin dalam peredaran darah

kapiler yang berdekatan dengan alveoli.

Penyerapan zat aktif pada saluran napas secara nyata bertumpu

pada perlintasannya melalui sawar yang tebalnya 0.2-10 mikrometer,

yang terdiri dari 3:

1. Sel penutup, (4-7 alveoli) yang terdiri atas 2 tipe:

- Sel-sel kecil atau pneumosit membranus ( sel tipe A atau sel I) yang

merupakan kelanjutan sitoplasma atau lapisan penutup permukaan

alveoli

- Sel-sel besar atau pneumosit granuler (sel B atau sel II) yang jumlahnya

sedikit, terletak diantara sel-sel kecil sitoplasma yang bersifat

fosfolipida alam dan merupakan pusat aktivitas enzimatik.

Diantara pneumosit yang berada bebas di dalam liang alveoli terdapat

makrofag alveoler yang mengandung banyak lisosom dan merupakan

fagosit terhadap bahan asing.

2. Anyaman kapiler sebagai kelanjutan dari iang alveoli dipenuhi oleh

sel-sel endotelial jointives.

3. Kerangka, terdiri dari bahan dasar dan berupa serabut kolagen atau

membran basal.

4. Penyelubung alveoler, merupakan lapisan film yang menyelubungi

alveoli dan sukar diamati, mempunyai ketebalan 10-50 nm,

mengandung surfaktan yang dihasilkan oleh sel B. Lapisan tersebut

berupa film yang bagian atasnyamengandung fosfolipida dan bagian

dalam terdiri dari mukopolisakarida dan protein dan keseluruhan

sistem merupakan struktur cair atau gel dan selal diremajakan oleh

basis.

Surfaktan tersebut terutama terdiri dari lesitin dipalmitat, kolesterol,

trigliserida, dan asam lemak bebas memiliki waktu paro 14 jam.

Sifat utama dari surfaktan adalah menurunkan tegangan permukaan,

sehingga paru dapat bergabung dengan sistem gelembung (alveoli) yang

ukurannya tidak sama, dan berhubungan dengan cabang-cabang bronkus.

Pada batas permukaan, surfaktan akan menurunkan tegangan permukaan

antara bola udara dan cairan, dan selanjutnya cenderung terjadi

penurunan luas peermukaan dan volume gelembung. Tegangan

permukaan ini akan bertambah besar jika jari-jari gelembung bola

bertambah kecil dan hal ini memudahkan pengosongan udara dalam

gelembung yang paling kecil kedalam gelembung yang lebih besar.

Pada keadaan seimbang, tekanan udara dalam gelembung mengikuti

hukum LAPLACE

Gambar 5. Hukum Laplace

Surfaktan secara nyata menurunkan tagangan permukaan (40 mg

senyawa murni menurunkan tegangan 8 dyne/cm). Hal ini juga

dimaksudkan untuk mencegah pengosongan udara dari alveoli yang lebih

kecil ke dalam alveoli yang lebih besar. Selain itu juga untuk mencegah

perbedaan tegangan permukaan intraalveoler antara inspirasi dan

ekspirasi. Tanpa faktor ini, akan terjadi kolaps dan atelektasis.

Surfaktan juga berfungsi mengecilkan usaha muskular yang diperlukan

untuk memberikan udara segar ke paru dan menjaga pengisian udara.

Pada keadaan patologi, banyak ditemukan gangguan pada surfaktan

alveoler, tapi jarang dijumpai adanya perubahan kemampuan surfaktan

dikarenakan oleh ketidakmampuan fungsi atau tidak terbentuknya

surfaktan tersebut.

Keadaan patologi tersebut terutama adalah :

Penyakit membran hyalin pada bayi

Emboli paru

Asidosis paru

Oedema paru

Inhalasi cairan lambung (sindroma mandelson) atau gas toksik

Influensa

Penyumbatan arteri paru dari bronkus

Inhalasi detergent

Epitel alveoli secara terus-menerus menjaga integritas alveoli. Batas

interstitiumnya berupa membran basales endotel dan epitel yang

diantaranya terdapat senyawa untuk pertumbuhan. Meskipun terjadi

kerusakan struktur reguler, interstitium tetap memelihara kantong

alveoler dan kapiler pada bagian permukaan melalui pembentukan

kerangka fibril tiga dimensi melekat alveoli dan kapiler. Proses

penggantian gas dan penyerapan senyawa terjadi pada permukaan yang

interstitiumnya sangat halus (80nm) dengan lapisan surfaktan terdapat

interstitium yangh sangat tipis 15 nm.

1.3 Tinjauan Tentang Vaskularisasi dan Inervasi Paru

1.3.1 Vaskularisasi

Pada jalan masuk lobule, arteriol paru terbagi menjadi 2 sesuai dengan

percabangan bronkus. Percabangan tersebut semakin lama semakin menyatu

dengan jaringan kapiler pada permukaan dinding alveoli. Jaringan tersebut

terdiri dari 200-300 unit (dengan luas permukaan 60-80 m2, mengandung 100-

200 ml darah), berperan pada transpor senyawa untuk menerobos sawar sangat

besar pelarutannya yang sempurna. Waktu-lewat darah dalam jaringan ini hanya

beberapa detik dan peredaran balik terjadi di lobule perifer.

Vaskularisasi getah bening sering dengan arteriole intralobulairis, tetapi

tidak sampai ke dinding alveoli. Vaskularisasi terdiri dari 2 jaringan sub-pleural

dan intra parenkimatik, satelit arteri pulmonalis dan bronkus sampai ke kanal

alveoli.

1.3.2 Persarafan

Persarafan dalam paru meliputi:

- Serabut saraf simpatik dan parasimpatik menuju otot polos dari pembuluh

darah dan bronkusseperti kelenjar bronkus.

- Serabut saraf aferent, terutama peka pada permukaan selaput dada dan

bronkus.

1.4 Tinjauan Tentang Kelainan dan Kerusakan Saluran Napas

Banyak senyawa sintetis atau senyawa metabolit normal yang mempunyai aksi tertentu

pada paru (terutama senyawa amina).

Telah dibuktikan bahwa beberapa hal yang mempengaruhi pernapasan dapat

mengganggu anatomi dan fisiologi paru, sehingga menyebabkan terjadinya perubahan aktivitas

obat dalam sediaan aerosol. Obat-obat tersebut misalnya yang digunakan dalam pengobatan

mikroba, tuberkulosa, kanker, tumor, penyakit obstruktif, alergi, dan lain-lain.

1.5 Tinjauan Tentang Aerosol

Seperti yang tercantum dalam farmakope perancis edisi IX, aerosol merupakan dispersi

butiran cairan yang sangat halus di dalam udara dan berdiameter rata-rata 5µm. Terdapat pula

aerosol alami, misalnya awan atmosfer yang diameter pertikelnya 0,2-15µm

Aerosol larutan obat diperoleh dengan disperse mekanik menggunakan alat generator yang

terdiri dari elemen-elemen:

Sumber gas (kompresor atau gas mampat)

Generator pendispersi larutan dalam gas dan alat pencegah pembentukan pertikel

yang sangat voluminous;

Pemanas untuk memberikan keadaan isoterm pada partikel-partikel, karena

pelepasan gas dapat menyebabkan pendinginan sebagian.

Terdapat dua ejnis alat pendispersi sediaan yaitu: alat aerosol klinis (dalam

farmakope disebut aerosol obat), dan alat yang berisi gas pendorong atau pseudoaerosol

atau yang disebut juga bentuk sediaan farmasetik bertekanan. Walaupun kedua jenis alat

tersebut mempunyai elemen-elemen yang sejenis, namun dispersi yang dihasilkan

mempunyai sifat fisika-kimia dan efektivitas klinik yang berbeda.

Ditinjau dari sudut sistemnya, aerosol merupakan suatu sistem disperse yang terdiri

dari 2 fase, yaitu:

Fase pendispersi (fase penyebar), berupa campuran udara dan gas

Fase terdispersi (fase yang tersebar), umumnya berupa larutan dalam air dan

kadang-kadang berupa serbuk, walau tidak tercantum dalam Farmakope.

Seperti pada semua system disperse, sediaan aerosol harsu stabil, pertikel-partikel

tidak boleh membasahi dinding dan tidak boleh melarut secara tak beraturan dalam

cairan pendukungnya.

Stabilitas sediaan aerosol dipengaruhi oleh 4 faktor yaitu:

Muatan partikel : tiap partikel aerosol memiliki muatan listrik bertanda sama,

dengan demikian partikel-partikel tersebut akan saling tolak menolak.

Kehalusan pertikel : aerosol harus berbentuk kabut halus yang kering dan

memiliki gerak brown;

Penyebaran ukuran partikel

Perbandingan bobot jenis gas/cairan

Terdapat dua tipe aeraosol yaitu:

Aerosol sejati atau aerosol monodispersi, teridiri dari partikel-partikel yang

sangat halus, berdiameter sekitar 1µm, dengan penyebaran ukuran partikel yang

merata. Karena adanya gerak brown maka aerosol jenis monodispersi sanagt

homogen. Jumlah zat aktif yang terkandung dalam aerosol tersebut sanagt kecil

untuk dapat memberikan efek sistemik setelah penyerapan melalui paru, tetapi

karena penyebaran dan penembusan partikel segera terjadi maka efek pada organ

yang bersangkutan segera terjadi.

Aerosol polidispersi, terdiri dari partikel-partikel dengan ukuran yang lebih besar

dan beragam. Aerosol tipe ini lebih kurang stabil karena partikelnya berat dank

arena fenomena koalesen antara partikel-partikel kecil dengan yang besar.

Penembusan dan penahanan pertikel ini hanya terjadi pada saluran napas bagian

atas, dan dalam hal ini jumlah pembawa zat aktif sangat berpengaruh, dan setelah

terjadi penyerapan setempat maka obat dapat memberikan efek sistemik.

Aerosol sejati dilengkapi dengan alat penyemprot klinis, sedangkan aerosol polidispersi

dikemas dalam wadah gelas dengan bahan pendorong gas.

1.6 Tinjauan Tentang Evaluasi Biofarmasetik Sediaan Aerosol

1.6.1 Perjalanan Aerosol DalamTubuh

Dengan alat penyemprot, partikel-partikel aerosol akan menempuh jalur tertentu yang

berbeda dengan jalur perjalanan zat aktif yang diberikan dengan cara lainnya dan jalur

tersebut tergantung pada cara pemberian aerosol (partikel yang dihirup). Zat aktif akan

bergerak menuju tempat aksi (bersama dengan aliran udara yang dihirup), dan ebraksi

selama ada kontak (kadang sangat terbatas) dan dengan dosis yang umumnya sangat

kecil.

Oleh sebab itulah penelitian sediaan aerosol terdiri atas 2 jenis yaitu penelitian

pertama berkaitan dengan perjalanan partikel-partikel dari alat generator sampat tempat

fiksasi di dalam saluran napas (dengan kemungkinan kembali ke lingkungan luar), dan

penelitian kedua meneliti transfer zat aktif yang terkandung dalam partikel aerosol sejak

dari tempat depo sampai dikeluarkan dari tubuh.

Keseluruhan proses tersebut dirangkum dalam diagram berikut ini yang dkutip

dari Gormann. Kolom pertama menunjukkan jalur utama yang dilewati partikel setelah

penghirupan. Tetapan K1 sampai K5 menyatakn kecepatan dan jumlah partikel yang

melewati permukaan atau kompartemen paru. Tetapan K7 sampai K9 lebih

mencerminkan jalur perpindahan zat aktif yang terlarut daripada perpindahan partikel itu

sendiri. Tetapan K6 menyatakan jumlah partikel tersuspensi yang tidak tinggal dalam

alveoli dan dikeluarkan melalui hembusan udara ekspirasi. Amplitude nilai ini tercermin

pada tetapan bolak-balik K5,K4,K3. Sedangkan jumlah partikel yang tertahan di saluran

napas dinyatakan dalam tetapan depo K5p, K4p, dan K3p.

Perjalanan aerosol yang panjang tersebut dapat disingkat menjadi :

1. Transit atau penghirupan

2. Penangkapan atau depo

3. Penahanan atau pembersihan

4. Penyerapan

1.6.1.1 Penghirupan atau Perpindahan

Aerosol memulai perjalanan dari alat generator sampai titik fiksasinya di

epitel pernapasan. Tetesan Aerosol mula-mula mencapai cavum bucallis,

kemudian menuju trakea, bronkus, bronkiolus, kanal alveoli dan akhirnya ke

aveoli paru. Faktor-faktor yang mempengaruhi perpindahan partikel adalah ukuran

partikel, pernapasan dan meuju pengaliran udara, jenis aliran, kelembaban suhu

dan tekanan.

1.6.1.1.1 Ukuran Partikel

Skema pada gambar 6 menunjukan jalur penembusan partukel pada

berbagai tahap yang berbeda di percabangan saluran napas berdasarkan

ukuran partikel. Partikel-partikel yang ukurannyalebih kecil dari 1,2 m

tidak mengalami hambatan di dalam saluran bronkus, dan yang berdiameter

kurang dari 0,2 m dapat mencapai daerah aveoli

Partikel-partikel yang memiliki koefisien di fusi rendah dan yang

keterendapan gravitasnnya rendah akan mengikuti perjalanan udara

pensuspensinya. Partikel semacam ini tergantung pada volume udara yang

beredar tetapi tidak pada setiap inspirasi dan udara residu di dalam paru.

Partikel yang mempunyai koefisien difusi rendah mampu menembus paru

sampai daerah volume edar yang mengalir dan volume kamulasi aliran

udaranya sama.

Dalam satu inspirasi tunggal, aveoli yang terletak setelah daerah

tersebut(dimana volume udara yang mengalir dan volume kumulasi

udaranya sama) tidak menerima satu partikel pun, selain itu volume udara

yang di hirup dan di hembuskan selama 1 daur penapasan tidaklah sama.

Altshuler dkk membuktikan bahwa sekitar 25% volume udara yang di hirup

di pindahkan ke udara intrapulmoner dalam satu daur pernapasan dan udara

intrapulnomer dalam jumlah yang sama di pindahkan ke volume edar.

Untuk mencapai tempat tujuan. Pada akhir satu daur pernapasan sederhana,

udara intrapulnomoner akan terisi lagi oleh sejumlah partikel-partikel yang

susah masuk selama inspirasi sebelumnya. Pada inspirasi berikutnya,

partikel memasuki bagian paru yang lebih dalam dan selama respirasi stabil,

partukel tersebut akan menembus sampai aveoli yang paling jauh dan di

timbun secara di fusi. Di dalam paru, partikel=partikel tersebut tidak

sepenuhnya mengikuti aliran gas dan sejumlah senyawa berkurang karena

terjasinya penimbunan di permukaan paru dan jarang ada konsentrasi yang

sama di seriap permukaan unit paru terminal.

1.6.1.1.2 Cara Pernapasan dan Laju Pengaliran Udara

Pernapsan normal terjadi antara 12-15 daur per menit dan volume

udara inspirasi dan ekpirasi adalah sekitar 500 ml (22,33) dengan laju

pengaliran 22-25 liter/ menit. Peningkatan laju inspirasi dapat membawa

serta partikel-partikel berukuran besar ke dalam aveoli pulnomer yang

secara normal telah di hentikan dalam saluran napas bagian atas dan hal itu

terjadi akibat perubahan tubulansi arus dan gerak partikel. Sebaliknya

perlambatan ritme napas akan memperbesar waktu tinggal partikel dan

akibatnya terjadi peningkatan retensi aerosol .

1.6.1.1.3 Aliran Gas

Aliran gas yang melalui saluran pernapasan mungkin berbentuk laminar

atau tubule. Aliran laminar dari suatu cairan dalam tabung berdiameter

kecil dapat di nyatakan dengan persamaan hokum POISEUILLE yaitu :

Pada persamaan ini, t merupakan waktu (detik) yang di perlukan

sejumlah volume V (ml) dengan kekentalan cairan (Pada Po) untuk

mengalir melalui tabung yang panjangnnya 1(cm), jari-jari r(cm) dan

dengan tekanan P (dyne cm-2).

Jika ukuran tabung di anggap tetap maka laju pengaliran cairan akan

berbanding lurus dengan kekentalan. Pada keadaan aliran laminar. Semua

cairan bergerak seperti gerakan piston dalam silinder. Dengan laju

pengaliran yang sedang, partikel-partikel aerosol dalam aliran laminar di

kendalikan dengan mengatur laju pengaliran dan mengrangi pengendapan

partikel.

Jika cairan di beri gaya yang cukup ntuk melewati saluran yang penuh

dengan kelokan dan rintangan, makka aliran laminar akan berubah menjadi

aliran tubulensi, cairan akan berputar dan arah gerakan malekuler akan

selalu berubah. Dalam silinder terpisah, aliran cairan meruapakan fungsi

dari bilangan Reynolds. Seperti pada persamaan berikut ini :

d adalah diameter tabung (cm), v laju pengaliran (cm/detik)

bobot jenis (g/cm-3) dan kekentalan (cm2/ detik).

Jika harga bilangan reylond lebih dari 200, maka aliran bersifat

turbulen. Mead menyatakan bahwa bilangan reylond selama respirasi

tenang (v=0,33 l/detik) ternyata lebih rendh dari 2000 pada sebagian besar

permukaan saluran. Selama pernapasan sedang atau dengan kekuatan

(v=3,3 l/detik), bilangan reylonds lebih dari 2000 dalam lubang hidung,

pharlynx, glottis, trakea dan sebagian besar bronkus, tapi tidak dalam

bronkiolus untuk melewati daerah ini, aliran udara harus bersifat turbulen

dan pada kondisi ini bobot jenis sediaan lebih berpengaruh di bandingkan

kekentalannya. Suatu turbulensi yang kuat akan memperlambat pengaliran

gas baik dibagian dalam meupun bagian luar paru, dengan demikian terjadi

penimbunan partikel yang lebih dini di dalam saluran pernapasa bagian

atas. Tubulensi dalam saluran napas (dapat berisi mucus, eksudat, tumor

bahan asing), pada bagian penutup glottis dapat terjadi suatu kombinasi

aliran laminar dan turbulen. Sebaliknya di mungkinkan meningkatkan

penembusan aerosol untuk mengurangi keadaan turbulansi yaitu dengan

melakukan irama pernapasan yang perlahan..

1.6.1.1.4 Kelembapan

Udara di bagian paru yang lebih dalam umumnya mengandung

air sejumlah 44 g/m3 . Udara atau aerosol dalam paru memiliki derajat

kelembaban yang setara dengan kejenuhan pada suhu tubuh. Udara

ekspirasi normal pada suhu 32oC mempunyai kejenuhan air (34g/m3).

Aerosol mengandung kurNg dari 44 g/m3 air dan sejumlah unu akan

bertambah saat penghirupan dan akan menguap sesampainya di mukosa

hingga tercapainnya keseimbangan. Alat aerosol pada umumnnya,

kecuali nebulizer ultrazon (31,32), akan membawa partikel-partikel yang

kadar airnya kurang dari 30 g/m3, Partikel selanjutnya akan menyerap air

dalam jumlah yang di pengaruhi oleh suhu, kelembaban relatif dan sifat

senyawa. Sejumlah persamaan di buat untuk menerangkan pertumbuhan

partikel sebagai fungsi dari kelembaban dan dari persamaan tersebut

terlihat bahwa peningkatan partikel secara maksimal terjadi pada senywa

dengan bobot molekul dan bobot jenis yang kecil.

Partikel-partikel yang berdiameter lebih kecil dari 0,2μm dapat

melintasi trakea lebih cepat sebanding partikel-partikel berdiameter 0,5-

0,8 μm. Prostendorfer mengamati pengaruh perubahan ukuran partikel

aerosol pada 10-22oC dan dengan suatu kelembaban relatif pada suhu 40-

100%. Hasil penelitian membuktikan bahwa aerosol dengan partikel

yang tidak larut (SiO2 misalnya) tidak di pengaruhi oleh kelembaban,

sedangakan aerosol denga partikel yang sedikit larut (latex atau asap

rokok) diameternya dapat membesar menjadi 1,35-1,55 kali dan aerosol

yang larut (NaCl) diameternya membesar 3-7 kali.

1.6.1.1.5 Suhu

Dalam suatu system yang dapat mengalami perubahan suhu, maka

partikel akan bergerak dari bagian yang lebih panas ke bagian yang

dingin. Gerakan tersebut berbanding lurus dengan perubahan suhu

dan diameter partikel; bila system memiliki amplitudo yang lemah,

maka dalam waktu singkat partikel tidak dapat terhirup karena suhu

paru lebih panas dibandingkan suhu aerosol.

Penting karena aerosol yang dihirup pada suhu lebih rendah

dibandingkan suhu tubuh maka terlebih dahulu partikel harus

dipanaskan dan dilembabkan oleh tubuh, dengan akibat makin

besarnya ukuran partikel. Sebaliknya, jika suhu aerosol dihirup pada

suhu yang lebih tinggi dibandingkan suhu tubuh, maka partikel akan

didinginkan dulu dan air yang terkandung akan terkondensasi pada

permukaan epitel.

1.6.1.1.6 Tekanan

Aliran turbulen atau laminer dari suatu cairan yang melewati

saluran nafas tergantung pada tekanan pada setiap bagian saluran

yang dilewati aerosol. Tekanan total pada permukaan trakea sama

dengan tekanan atmosfer. Selama inspirasi tekanan pernapasan

maksimal dalam paru turun menjadi 60-100mmHg dibawah tekanan

atmosfer hingga menyebabkan masuknya aliran udara atau aerosol

atau aerosol.

Penggunaan tekanan buatan, baik positif maupun negatif dapat

memperbesar perbedaan tekanan tersebut yang berakibat pada aliran

dan penembusan partikel aerosol. Pemakaian tekanan positif pada

bagian alat aerosol dapat memperbesar perbedaan tekanan inspirasi

hingga 4-22mmHg. Pada pengamatan yang lebih teliti yaitu saat

pernapasan yang dalam akan terlihat dilatasi bronkus dengan

penembusan udara atau aerosol ke tempat yang secara normal

terhalang atau berkontraksi.

Dengan tujuan yang sama, dimungkinkan menghindari efek

tekanan intrapulmoner dengan memanfaatkan sifat vibrasi suara.

Difusi gas atau partikel-partikel yang sangat halus (lebih kecil dari

3µm) dipercepat oleh vibrasi ultrasonik yang menyusup dalam

lintasan, seperti yang ditempatkan pada alat aerosol tertentu (aerosol

ultrasonik).

Sediaan aerosol dibuat sedemikian agar saat dihirup tidak

menyebabkan perubahan tekanan pada permukaan paru (*).

Sementara itu, terlihat pula adanya efek setempat tertentu jika gas

dihirup sebelum penguapan total dosis yang diberikan.

Seperti yang telah diteliti, banyak faktor-faktor yang dapat

mempengaruhi perjalanan partikel, namun yang lebih penting adalah

ukuran partikel. Ukuran partikel dapat dievaluasi dengan berbagai

metode yang teliti.

(*)50µl campuran gas zat aktif film, jika menguap hanya membentuk

5-10 ml uap tambahan dalam 500 ml volume pernapasan.

1.6.1.2 Penahanan atau Depo

Pada tahap kedua dimana terjadi penahanan atau depo, partikel aerosol

ditahan oleh epitel broncho-alveoli. Hanya sebagian partikel yang

diteruskan sedangkan bagian lainnya ditolak.

Sekali partikel tertahan, maka zat aktif yang terlarut akan memberikan

efek. Tahap ini merupakan hal yang paling penting ditinjau dari sudut

penggunaan praktis aerosol obat, dan terdapat banyak mekanisme cara

penahanan.

1.6.1.2.1 Cara Penahanan

Mekanisme yang mengatur penahanan atau depo partikel pada berbagai daerah konduksi dan daerah pertukaran terdiri dari 3 (tiga) cara yaitu: 1. Tumbukan karena kelembaman 2. Pengendapan karena gaya tarik bumi 3. Difusi (gerakan brown)

1. Tumbukan karena kelembaman Tumbukan karena kelembaman terjadi pada partikel-partikel yang bergerak, berdiameter 0,5-50 µm dan peka pada perubahan arah dan kecepatan aliran. Dikotomi (percabangan dua) yang berturutan dari saluran napas menyebabkan terjadinya perubahan mendadak arah aliran udara yang dihirup. Karena kelembamannya partikel-partikel cenderung mengikuti arah lintasan semula dan selanjutnya membentur dinding saluran napas. Tumbukan terutama terjadi di permukaan hidung, pharynx dan segmen trakeo-bronkus yang banyak percabangannya. Kemungkinan terjadi depo akibat tumbukan dinyatakan oleh persamaan berikut:

I = Ut . U . sin θ .............................................................(persamaan 1)

g R

U = laju pengaliran udara Ut = laju partikel θ = sudut bengkokan bronkus R = jari-jari bronkus g = gaya tarik bumi

Persamaan ini pada hakekatnya menunjukkan kemungkinan terjadinya tumbukan oleh kelembaman yang semakin meningkat dengan bertambahnya diameter partikel, laju

pengaliran udara, sudut lekukan dan penurunan jari-jari bronkus; tumbukan tidak terjadi di alveoli yang laju pengaliran gas adalah nol.

2. Pengendapan karena gaya tarik bumiDepo yang terjadi karena pengendapan akibat gaya tarik bumi

terjadi pada bagian akhir dari bronkus (dimana laju pengaliran gas tinggal beberapa millimeter sampai satu atau dua sentimeter tiap detik). Keadaan ini sangat berarti bila debit antara inspirasi dan ekspirasi menjadi nol. Hal tersebut juga berpengaruh pada saluran atas dan alveoli untuk partikel berdiameter antara 0,1 dan 50 µm. Proses penahanan bekerja dibawah rangsangan yang merupakan fungsi dari laju perpindahan partikel, lamanya melewati saluran dan inklinasi sudut saluran. Laju pengendapan partikel dapat dihitung menurut persamaan berikut ini:

Ut=σ . g . d 2 ……(persamaan 2)

18η

g = gaya tarik bumi d = diameter partikel σ = bobot jenis udara η = kekentalan udara

Jadi, pengendapan partikel berbanding terbalik dengan laju pengaliran udara dan berbanding lurus dengan bobot partikel.

3 Difusi (gerak brown)

Gerak brown dapat mempengaruhi aerosol. Gerak brown tersebut

timbul akibat tumbukan molekul gas dengan partikel yang

tersusupensi diudara. Gerkan ini akan mendorong patikel melintasi

aliran gas dan hal itu memeperbesar deponya.

Fenomena ini khususnya terjadi di bronchiolus terminalis dan

alveoli terhafdap partikel yang berukuran submikron (0,002-0,5).

Laju penahanan atau depo karena difusi yang disebabkan gerak

brown umumnya sebanding dengan jumlar partikel yang tersuspensi

dalm udara, luar permukaan, muatan ion, perubahan suhu, dan waktu

istirahat antar gerakan-gerakan pernapasan.

Efektivitas difusi berbanding terbalik dengan ukuran partikel dan

volume ruang penghirupan : partikel-partikel dengan ukuran 0,6

mikro meter atau lebih kecil, tidak mengendap dalam saluran yang

lebih besar dari kantong alveoli (saccus alveolares) dan saluran

alveoli (ductuli alveolares), tapi saat ia mencapai daerah ini, depo

dapat terjadi secar tiba-tiba dan dipercepat.

Laju penahanan partikel karena difusi mengikuti persamaan :

∆ = RT C 1/2

N 2π η d

∆= Laju perpindahan partikel

R= tetapan gas murni

T= suhu mutlak

N= bilangan avogadro

C= faktor pembetulan cuningham

= kekentalan udara

d= diameter partikel

1.6.1.2.2 Faktor – faktor yang Memengaruhi Proses Penahanan Partikel

Berbagai cara penahanan partikel dapat dipengaruhi oleh berbagai faktor

yaitu:

A. Anatomi dan fisiologi saluran nafas

Ditinjau dari sudut anatomi, penahanan partikel tersebut

berkaitan dengan ukuran saluran napas yang secara bertahap

semakin mengecil; frekwensi pembagian, jumlah dan

besarnya sudut percabangan yang dapat mempengaruhi depo.

Keadaan anatomi sangat penting dalam pemahaman tentang

depo partikel. Jadi luas permukaan total dari saluran udara

meningkat secara bermakna mulai dari saluran udara

meningkat secara bermakna mulai dari trakea sampai

bronchiolus terminalis hingga mencapai perbandingan 1:60.

Secara skematik hal tersebut digambarkan seperti corong

dengan puncak trakea (luas permukaan 2 cm persegi) dan

bronchiolus terminalis sebagai dasarnya (luas permukaan

100-120 cm persegi)

Geometrik ini menerangkan bahwa hambatan pada aliran

udara dan laju pengaliran berkurang sedikit demi sedikit saat

mendekati daerah difusi. Kecepatan aliran udara yang besar

dalam saluran konduksi yang besar menyebabkan terjadinya

depo partikel secara tumbukan kelembaman. Pada permukaan

hidung, larynx, trakea, dan bronkus besar, laju pengaliran

akan sangat berkurang atau nol dalam saluran yang kecil

sehingga tidak menyebabkan terjadinyadepo kecuali depo

yang disebabkan oleh adanya daya tarik bumi atau difusi;

depo pada daerah tersebut dipermudah oleh ukuran saluran

udara yang kecil.

Seperti diketahui saluran napas pada berbagai jenis hewan

berbeda tapi pada individu sejenis terdapat keragaman dalam

ukuran saluran terutama volume paru, usia dan proses

patologi. Dalam hal trakir, perlu dicatat adanya pengaruh

penyempitan saluran, perubahan sistem aliran yang laminer

menjadi turbulen, depo maksimum karena kelembaman pada

keadaan penyempitan (stenosis), dan selain itu juga

menyebabkan penyebaran kembali gas yang dihirup menuju

daerah yang sehat, yang lebih segar. Hal ini dapat merugikan

apabila aerosol mengandung bahan toksis seperti cemaran.

Ditinjau dari sudut fiologik, perubahan irama pernafasan,

kapasitas vital, volume aliran, datau adanya aliran bronkus

merupakan parameter yang juga berpengaruh pada

pembentukan depo. Peningkatan volume aliran 450-1350 ml

pada laju yang tetap 300 ml/detik akan memperbesar depo

pada berbagai permukaan saluran napas pada partikel yang

berdiameer ntara 0,2 dan 20 mikrometer. Jika peningkatan

volume ini disertai dengan peningkatan irama pernapasan

maka depo akan semakin kecil karena waktu transit

dipersingkat.

Pentingnya waktu istirahat pada peningkatan depo dalam

saluran nafas bagian bawah terlihat nyata secara klinik.

Pemberian bebearap bentuk sediaan farmasetik di saat

pernafasan tenang akan menunjukan efektivitas yang lebih

baik. Selain itu, pernafasan perlahan akan meningkatkan

secara nyata waktu istirahat pada saluran nafas bagian bawah.

b. Faktor fisiko-kimia partikel

Ukuran partikel

Ukuran partikel merupakan faktor yang sangat penting.

Pada aerosol monodispersi, partikel dengan ukuran 1-5mikro meter

dapat menembus dan mengendap dalam alveoli (dengan ruang

maksimum untuk partikel kurang dari 3 mikrometer) partikel yang

lebih kecil dari 1 mikrometer tidak akan mengendap dan keluar

saat ekspirasi.

1. Lubang hidung

2. Pharynix dan larynix

3. Bronkus dan bronkiolus

4. Alveoli

5. Partikel yang tidak mengendap

Depo karena kelembaman terjadi maksimal pada partikel dengan

ukuran tertentu (kemungkinannya 38 % untuk partikel dengan

ukuran 7 mikrometer, 20% untuk yang berukurn 5 mikrometer,

10% untuk berukuran 3 mikrometer dan 1% untuk yang berukuran

1 mikrometer.

Pengendapan berbanding lurus dengan kuadrat diameter partikel

dan bobot jenisnya. Pentingnya hubungan ini mendorong para

peneliti untuk menentukan diameter nyata partikel aerosol,

diameter aerodinamik efektif, kecepatan jatuh dari partikel sesuai

dengan yang diharapkan.

Difusi atau erak brown relatif tidak bermakna pada partikel yang

berdiameter lebih dari 1 mikrometer, tapi sangat penting untuk

partikel yang berdiameter antara 0,002 dan 0,1 mikrometer,

dimana tidak terjadi depo karena pengendapan. Depo karena difusi

akan meningkatkan seiring dengan pengecilan ukuran saluran

napas, karenanya jarak tempuh partikel kepermukaan menurun

secara nyata pada permukaan bronkus dan alveoli.

Simpangan kurva, menyatakan kebolehjadian depo karena

pengendapan atau karena difusi menurut ukuran, membentuk suatu

daerah kebolehjadian minimal partkel berdiameter sekitar 0,5

mikrometer, yaitu ukuran saluran bagian dalam dimana laju

partikel yang melintasi karena gerak brown adalah sama laju

pengendapan

.

Muatan partikel

Partikel bermuatan dengan mobilitas yang tinggi dan

menimbulkan muatan yang lemah pada partikel – partikel kecil

(0,1µm atau lebih kecil) atau muatan yang besar pada pada

partikel yang besar (1µm atau lebih).

Partikel – partikel yang kecil yang tidak bermuatan jarang

mengendap di permukaan hidung dan pharynx, namun bila

partikel tersebut bermuatan, akan menyebabkan terjadinya depo

pada lubang hidung dan hidung.

Depo yang disebabkan oleh penolakan muatan listrik dari

partikel berdiameter 0,7µm akan lebih kuat di alveoli

dibandingkan saluran nafas bagian atas, termasuk partikel

aerosol yang bermuatan sangat lemah. Pada keadaan dimana

koagulasi partikel aerosol meningkat terjadinya depo, maka

mungkin partikelnya bersifat bipolar, dan hal ini dapat

menyebabkan aerosol lebih efektif.

Bobot jenis partikel

Kedalaman penembusan dan depo partikel aerosol dalam

saluran berbanding terbalik dengan irama pernapasan, ukuran

partikel, dan bobot jenis partikel.

Stabilitas sediaan aerosol berkaitan erat dengan pengaruh bobot

jenis terhadap laju pengendapan. Suatu partikel dengan

diameter 0,5µm dan bobot jenis 10 g cm-3, memiliki laju

pengendapan yang sama dengan laju pengendapan partikel

berdiameter 2µm dan bobot jenis 1g/cm.

Aerosol untuk pengobatan umumnya memiliki bobot jenis 2 – 3

g cm-3. Senyawa dengan bobot jenis antara 1 dan 10 g cm-3

memiliki kurva depo yang sama jika ukuran partikelnya

dinyatakan dalam unit kesetaraan bobot jenis

Bobot jenis gas pendorong

Sediaan farmasi yang berbentuk semprot pada gas pendorongnya

mempunyai bobot jenis yang tinggi. Semakin tinggi bobot

jenisnya maka semakin nyata pengaruh pembawa gas terhadap

partikel yang tersuspensi, dan hal ini dapat mengakibatkan

penetrasi yang jauh ke dalam saluran. Partikel – partikel ini

kemudian menjadi pusat kondensasi kelembapan sehingga

memperbesar kemungkinan terjadinya depo.

Untuk menentukan jumlah total partikel yang di depo pada setiap

daur pernapasan, penyebarannya dalam percabangan brokus

termasuk keragaman diameter dan parameter ventilasi, maka di

usulkan sejumlah teori perhitungan. Bila diketahui ukuran

geometri percabangan bronkus, maka dengan

mempertimbangkan debit pernapasan dari mulut, konsentrasi

awal aerosol, mekanisme dan depo aerosol pada dinding organ,

selanjutnya dapat dihitung dengan cepat konsentrasi aerosol pada

percabangan depo setempat dan akhirnya dengan persamaan

spatio-temporelle dapat dihitung jumlah aerosol yang di depo.

1.6.1.3 Penahanan dan Pembersihan

Aktivitas partikel aerosol ditentukan oleh laju pelarutan dan difusi

melintasi selaput mukosa, oleh perubahan laju perjalanan dan peniadaanya dari

lapisan mukosa tersebut. Penangkapan partikel ke dalam mukus diikuti dengan

perjalanan menuju saluran napas bagian atas kecuali saluran dan kantong alveoli

dan alveoli. Hal ini disebabkan dalam kantong alveoli dan alveoli terdapat film

surfaktan yang berfungsi untuk membawa partikel – partikel menuju daerah

dimana akan bercampur dengan mucus.

Lamanya pembersihan sekitar 100 jam untuk partikel yang dibersihkan

oleh selaput mukosilia, 30-40% dikeluarkan pada 24 jam pertama. Mekanisme

pembersihan tergantung pada sistem aerosol. Yaitu pada aerosol yang larut dalam

air atau cairan biologis dan aerosol yang tidak larut dalam cairan biologis.

Dalam mekanisme yang pertama, cara pembersihan terjadi dengan

penyerapan oleh mukosa saluran napas. Dalam mekanisme yang kedua cara

pembersihan dinyatakan sebagai fungsi tempat fiksasi : pada saluran napas

bagian atas, pembersihan terjadi lebih awal dan cepat ( kurang dari 2 hari ), dan

ditampung pada mukosilier. Untuk aerosol yang tidal larut maka partikel

tersimpan dalam saluran napas bagian bawah, pembersihan terjadi lebih lambat

dan diperpanjang oleh pengaruh penahanan partikel dalam waktu yang berbeda –

beda sesuai dengan daerahnya.

Telah dijelaskan pula bahwa gerakan silia dipengaruhi oleh penyakit atau

keadaan yang kurang menguntungkan ( lingkungan tidak setara dengan

konsentrasi 0,9-2% NaCl, pH di luar rentang 6,2-7,2 ,suhu di luar rentang 28 –

35oC ) dan akibatnya pembersihan diperlambat

1.6.1.4 Penyerapan

Pada tahap penyerapan, sebagian bahan yang dihirup dalam bentuk

aerosol akan terikat dalam saluran napas dan selanjutnya diserap oleh mukosa

saluran. Penyerapan dapat terjadi pada berbagai tempat yang berbeda dan kadang

– kadang `selektif untuk beberapa zat aktif tertentu.

1.6.1.4.1 Penyerapan di Hidung

Luas permukaan penyerapan di hidung adalah 80cm2. merupakan

bagian yang paling sedikit menyerap dari seluruh permukaan saluran

napas. Aerosol yang diberikan melalui hidung sebagian ditahan oleh bulu –

bulu hidung dan mukosa permukaan. Pembersihan pada bagian tersebut

terjadi dengan pencucian mukosa dan penelanan, semua proses terjadi

dengan sangat cepat. Jika zat aktif dapat diserap maka ia harus terlarut dan

terdifusi dengan cepat melintasi selaput mukosa.

Sulfur anhidrida dan amoniak sangat cepat diserap di bagian hidung,

sedangkan histamina, nikotina,efedrina,epinefrina diserap sangat perlahan

pada bagian mukosa atas dan sangat cepat pada bagian mukosa yang luka.

Bahan – bahan lain yang juga diserap di bagian hidung adalah.: Sebuk post

hipofisa, tetrakosaktida, bahan organik pada asap rokok, antigen difteri

murni.

1.6.1.4.2 Penyerapan di Mulut

Luas permukaan penyerapan pada bagian dalam dari mulut dan

pharynx adalah sekitar 75cm2. Sebagian partikel aerosol yang tertinggal di

dalam mulut dapat tertelan , atau diserap melalui bukal setelah terlarut

dalam saliva. Mulut yang mempunyai mukosa berciri lipoid, penyerapan

zat aktif terjadi dengan difusi dalam bentuk tak terionkan. Misalnya :

nitrogliserin,testosteron, desoksi-kortikosteron,isoproterenol,alkaloid

dapat diserap dengan baik. Sebaliknya barbiturat, protein bermolekul

besar dan heparin sedikit sekali diserap.

1.6.1.4.3 Penyerapan di Trakea

Baik air maupun larutan garam (saline) tidak diserap pada daerah

trakea, demikian pula beberapa bahan larut lemak seperti barbital,

tiopental, striknin,kurare.

Efek pemberian aerosol suksinilkolin ternyata secara bermakna

lebih lambat tetapi lebih lamadibandingkan penyuntikan intravena;

pemberian aerosol larutan methoxamin 1-2 ml dengan kadar 20 mg/ml

menghasilkan efek yang sama dibandingkan dengan pemberian 1mg

melalui intravena. Pemberian penisilina dengan penetesan pada trakea

menghasilkan kadar dalam darah pada daerah terapetik dua kali lebih

lama dibandingkan pemberian intramuskular dan juga tampak efek depo.

Pembiusan setempat seperti tetrakaina diserap dengan cepat di trakea dan

sedikit diserap di daerah esofagus dan lambung.

1.6.1.4.4 Penyerapan di Bronkus

Pada permukaan bronkus banyak terdapat otot polos yang sangat

peka terhadap beberapa senyawa iritan, sehingga dapat menyebabkan

aktivitas lokal bronkodilator. Saat pemberian senyawa vasodilator,

bronkus akan mengalami dilatasi sehingga efek sistemik dapat dihindari.

Hal ini dapat diterangkan bahwa sistem bronkus-paru memiliki 2 tipe

reseptor andrenergik yaitu reseptor α yang terdapat dalam pembuluh darah

bronkus dan reseptor β yang terdapat dalam otot bronkus. Kedua reseptor

ini dapat di aktifkan langsung oleh parasimpatomimetik dan secara tidak

langsung oleh pelepasan katekolamin. Kedua rangsangan tersebut terjadi

setiap ada hambatan saluran udara, dengan rangsangan reseptor α akan

terjadi vasokonstriksi dan dekongesti mukosa bronkus, sedangkan

rangsangan β menyebabkan relaksasi otot polos saluran udara. Obat

bronkodilator terutama bekerja terhadap reseptor β, kecuali epinefrina dan

efedrina yang merangsang kedua reseptor tersebut, atau fenilefrina yang

hanya bekerja pada reseptor α.

1.6.1.4.5 Penyerapan di Alveolar

Alveoli merupakan suatu tempat penyerapan yang sangat istimewa karena

permukaanya yang luas dan letaknya yang sangat dekat denga jaringan

yang penuh kapiler. Sementara itu tidak mungkin untuk menentukan

koefisien permeabilitas zat aktif karena luas permukaan total dari saluran

nafas tidak diketahui secara pasti, jumlah total aliran alveoli dan nilai

kedua parameter tersebut selalu berubah – ubah yergantung subyek.

Mekanisme perlintasan melalui dinding alveoli tidak dapat ditentukan

dengan pasti. Kini yang telah diketahui dengan baik adalah hal-hal sebagi

berikut.

1. gas bius dan gas pernapasan melintasi sawr alveoli dengan sangat cepat.

2. air juga dapat melintasi dinding alveoli dengan sangat cepat dan dalam

jumlah besar, larutan fisiologi NaCl diserap sangat perlahan

3. membran alveoli agak permeable terhadap sebagian besar senyawa

yang terlarut. Ion – ion dan molekul kecil yang larut diserap lebih lambat

dibandingkan air. Urea dan kalium diserap lebih baik dibandingkan

natrium

4. Amida dan alkilamina dengan bobot molekul yang besar lewat lebih

cepat dibandingkan dengan senyawa yang bobot molekulnya kecil.

5.tipe dan laju penyerapan protein kurang diketahui, walau demikian

diketahui bahwa albumin,globulin diserap dengan baik, sedangkan vaksin

para-influenzatipe 2 ternyata lebih efektif jika diberikan dalam bentuk

aerosol dari pada pemberian dalam bentuk sub-kutan.

6.Aerosol antibiotika juga digunakan untuk tujuan efek sistemik atau efek

setempat.kanamisina sedikit diserap pada daerah alveoli, sehingga

efeknya sangat terbatas.

7. pelintasan zat aktif yang terkandung dalam partikel aerosol terjadi

dengan beberapa cara berbeda tergantung pada keadaan tetesan bahan

yang terlarut, partikel terlarut atau tak terlarut.

1.6.1.4.6 Penyerapan di Saluran Cerna

Partikel yang berhenti di permukaan hidung atau mulut cenderung

menembus kedalam saluran cerna setelah penelanan pertama atau yang

kedua pada tahap epurasi paru.

Penyerapan terutama penting untuk aerosol tanpa air. Senyawa tertentu

(isoproterenol atau kromoglikat akan dimetabolisme dan ditiadakan dengan

cara yang sama. Hal ini memperlihatkan pentingnya penelanan partikel.

Sebaliknya penyerapan isoproterenol melalui trakea lebig bermakna

dibanding penyerapan melalui saluran cerna. Sulit untuk meramalkan

jumlah total yang diserap melalui saluran cerna setelah pemakaian aerosol,

dan sulit meniadakan kemungkinan adanya penyerapan saluran cerna.

Tergantung pada tempat penyerapan, diameter partikel aerosol yang sangat

berperan pada proses penyerapan.

Dautrebande, membuktikan bahwa aerosol murni dengan partikel yang

sangat halus dapat mengangkut bahan obat 30 – 40 kali lebih banyak

daripada aerosol polidispersi dan hanya dan hanya sejumlah kecil yang

dapat menimbulkan efek sistemik setelah perlintasan melewati paru.

Sebaliknya efek pengobatan pada permukaan yang ditimbulkan oleh

aerosol murni adalah 5 kali lebih kecil dibandingkan aerosol larutan

dengan volume 10x lebih besar.

Aerosol monodispersi dengan prtikel berukuran mikrometer

memberikan aksi pada permukaan paru yang lebih dalam; aerosol

polidispersi dapat menyebabkan efek sistemik dan efek setempat. Hal ini

telah dibuktikan oleh Deutrebande.

Subyek yang menghirup aerosol murni lalu aerosol polidispersi yang

masing – masing mengandung simpatomimetik secara bergantian dalam

jumlah pernapasan yang sama, maka cukup dengan beberapa hirupan

aerosol murni dapat menyebabkan bronkodilatasi dan segera mencapai efek

maksimum tanpai disertai perrubahan tekanan arteri atau irama jantung.

Sebaliknya volume yang sama dengan aerosol polidisperse memberikan

suatu manifestasi kardiovaskuler yang nyata dengan intensitas, sebanding

dengan volume yang dihirup, dengan jumlah bahan yang diserap oleh

mukosa saluran napas. Sehingga dapat disimpulkan, dengan aerosol murni

dimungkinkan untuk mempelajari paru hewan atau manusia secara in situ

seperti pada organ terpisah.