AROMATASE DAN ENDOMETRIOSIS

AROMATASE DAN ENDOMETRIOSIS

Abstract

Aromatase P450 (P450arom) adalah enzym kunci untuk biosinthesis estrogen, dimana hal tersebut adalah merupakan hormon yang penting untuk kemunculan dan pertumbuhan endometriosis. Tidak terdapat aktifitas enzym aromatase yang dapat dideteksi pada endometrium normal; oleh sebab itu, estrogen tidak diproduksi secara lokal pada endometrium. Jaringan endometriosis, bagaimanapun, berisi enzym aromatase pada level yang sangat tinggi, yang mengarah pada produksi estrogen dalam jumlah yang signifikan. Lebih dari pada itu, salah satu mediator inflamasi dan rasa sakit yang terkenal, prostaglandin E2, menyebabkan lancarnya aktifitas enzym aromatase dan pembentukan dari estrogen lokal pada jaringan ini. Sebagai tambahan, estrogen itu sendiri menstimulasi cyclo-oxygenase-2 dan oleh sebab itu pembentukan prostaglandin E2 meningkat pada endometriosis. Kita bisa mendapatkan target siklus timbal balik positif ini pada endometriosis dengan menggunakan penghalang-penghalang aromatase. Bahkan, percobaan utama menunjukan bahwa penghalang aromatase dapat menurunkan rasa sakit pada pelvic yang dihubungkan dengan endometriosis.

Kata-kata kunci:

Aromatase, aromatase inhibitors (penghalang aromatase), endometriosis, endometrium, estrogen biosinthesis (Biosinthetis estrogen), pelvic pain (rasa sakit pada pelvic).

Endometriosis adalah satu dari masalah umum kesehatan yang paling menonjol di USA. Hal ini dikarakterisasikan oleh kehadiran kelenjar endometrial dan stroma diantara peritoneum pelvic dan tempat extrauterine lainnya serta dihubungkan pada rasa sakit dibagian pelvic dan ketidak suburan (infertility). Hal ini diperkirakan akan menyebabkan 5% dari para wanita yang berada pada kelompok usia reproduktif. Endometriosis adalah sebuah penyakit yang diwarisi secara polygenetic dari etiologi multifaktor yang rumit. Teori Sampson tentang transplantasi jaringan endometrial pada peritoneum pelvic melalui menstruasi retrogade adalah pendapat yang dapat diterima secara luas untuk pengembangan endometriosis pelvic karena meyakinkan keadaan dan bukti percobaan. Menstruasi retrograde yang dicontohkan tersebut telah diobservasi pada hampir seluruh siklus wanita, endometriosis di postulasikan untuk mengembangkan hasil ko-eksistensi dari sebuah kekurangan pada saat pembersihan menstrual efflux dari permukaan peritoneal pelvic, mungkin melibatkan system immune. Secara alternative, abrasi molecular pada penanaman endometrial pelvic, diajukan untuk memberikan kontribusi secara signifikan pada pengembangan endometriosis. Ekspresi penyimpangan aromatase, cytokinase tertentu dan metalloproteinase jaringan, defisiensi 17 Hydroxysteroid dehydrogenase (17 -HSD) jenis-jenis dan ketahanan terhadap aksi protektif progresterone, adalah beberapa ketidaknormalan molekular-molekular ini. Karena endometriosis adalah sebuah estrogen yang bergantung secara tidak teratur, ekspresi aromatase dan kekurangan 17 -HSD type 2 adalah hal yang sangat penting pada pathophysiology endometriosis. Aromatase menyebabkan akumulasi estrogen estradiol (E2) aktif secara biologis pada jaringan ini. 17 -HSD type 2 yang memetabolismekan E2 pada estrone (E1) berkurang pada endometriosis kombinasi dari 2 ketidaknormalan ini hadir untuk memperbaiki / menyeimbangkan level E2 yang tinggi pada jaringan endometriosis.

MEKANISME-MEKANISME BIOSYNTHESIS ESTROGEN

PADA JARINGAN MANUSIAEnzym aromatase mempercepat reaksi pergantian dari androstenedione dan testosterone menjadi estrone dan estradiol. Gen yang mengatur enzym ini diexpresikan pada beberapa jaringan manusia dan sel-sel seperti sel ovarian glanulosa, plasental syncytiotrophoblast, jaringan adipose dan skin fibroblast dan otak. Pada wanita usia produktif, ovary adalah tempat yang paling penting dari biosynthesis estrogen, dan mengambil tempat pada peragaan siklus. Diatas balutan follicle-stimulating hormone (FSH) pada penerima (receptor) pasangan protein 6 pada membran sel granulose, level-level intracellular cyclic adenosine monophosphate (cAMP) meningkat dan memperbesar balutan 2 faktor-faktor transkripsi kritis, [mis: steroidogenic factor-1 (SF-1) dan respon elemen cAMP yang membalut protein (CREB)], untuk ditempatkan proximal prometer II secara klasik dari gen aromatase. Hal ini, pada saat berlangsung, mengaktifkan ekspresi aromatase dan sekresi estrogen secara konsekuen dari follicle preovulatory.

Aromatase, pada wanita menopausal, pembentukan estrogen mengambil tempat pada jaringan-jaringan ekstragrandular seperti jaringan adipose & skin. Berbeda dengan aturan ekspresi aromatase pada ovary, ini dikontrol secara primer oleh cytokinesis [Interleukin (IL)-6, IL-11, tumor nekrosis factor alpha (INF)] dan glucocorticoids melalui penggunaan promoter I.4 alternatif dijaringan adipose dan fibroblast skin. Pengurangan aromatase utama pada jaringan adipose dan kulit adalah androstenedione adrenal origin. Pada wanita postmenopausal, 22% dari perputaran androstenedione digantikan dengan estrone, yang lebih jauh digantikan dengan estradiol pada jaringan-jaringan peripheral ini. Hal ini dapat meningkatkan tingkat-tingkat kemampuan serum estradiol sampai dengan signifikan yang menyebabkan hyperplasia endometrial atau bahkan carcinoma.

AROMATASE PADA ENDOMETRIOSIS

Endometrium dan myometrium barisi tingkat-tingkat penerima estrogen yang sangat tinggi dan juga adalah target utama estrogen. Sampai saat ini, aksi estrogen telah diperlihatkan secara klasik, terjadi hanya melalui mekanisme endocrine ; dengan kata lain, hal ini diperkirakan hanya memutar estradiol, apakah disekresikan oleh ovary atau dibentuk di jaringan adipose, dapat mempergunakan efek estrogenic setelah pengantaran sampai dengan jaringan-jaringan yang ditargetkan melalui aliran darah. Penelitian pada ekspresi aromatase pada kanker payudara memperlihatkan bahwa mekanisme paracrine memainkan peran penting pada aksi estrogen dijaringan ini. Estrogen diproduksi oleh aktifitas aromatase dijaringan adipose payudara, fibroblast diperlihatkan untuk menaikan pertumbuhan sel ephythel payudara yang merugikan secara berdampingan. Pada akhirnya, kami memperlihatkan sebuah dampak Intracrine pada estrogen di leiomyomas uterine dan endometriosis. Estrogen dihasilkan oleh aktifitas aromatase pada sel otot cytoplasm leiomyoma yang halus atau sel endometriotic stromal dapat menggunakan efek-efeknya dengan membalut penerima nuclearnya diantara sel yang sama. Endometrium dan myometrium bebas penyakit, sebaliknya, tidak mempunyai ekspresi aromatase.

A

E1Figure 1.

Mekanisme-mekanisme produksi estrogen. Estradiol (E2) juga secara langsung disekresikan oleh ovary atau diproduksi pada tempat pheripheral (jaringan adipose & skin). Pengurangan secara prinsip untuk aktifitas aromatase grandular pada wanita ovulatory adalah androstenedione (A) adrenal dan ovarian origins. Pada para wanita yang menerima hormon pelepasan gonadotropin (GnRH). Penderita adalah para wanita postmenopausal, Bagaimanapun, adrenal diingatkan sebagai sumber androstenedione primer. Androstenedione digantikan oleh aromatase sampai estrone (E1) pada jaringan adipose dan fibroblast kulit. Estrone lebih jauh digantikan sampai estradiol oleh 17 hydroxysteroid dehydrogenase (17 -HSD) (Reductase) aktifitas pada jaringan-jaringan peripheral ini. Kemudian pengaromatisasian peripheral adalah sumber utama untuk memutar estradiol pada periode postmenopausal atau selama penekanan ovarian.

Diantara ketidakteraturan responsive estrogen pelvic, ekspresi aromatase diteliti pada detil yang sangat besar pada endometriosis. Kedua, pendapatan sel stromal pada pemeliharaan inkubasi pada sebuah analog cAMP ditampilkan pada tingkat aktifitas aromatase yang luar biasa tingginya, dapat dibandingkan dengan hal yang sama pada cyncytiothophoblast plasental. Penemuan-penemuan menarik ini membawa kita pada pengujian sebuah bateray dari faktor-faktor pertumbuhan cytokines, dan substansi lain yang dapat menyebabkan aktifitas aromatase melalui sebuah jalur cAMP yang bergantung pada endometriosis. Prostaglandins E2 (PGE2) ditemukan untuk menjadi penyebab paling kuat diketahui dari aktifitas aromatase pada sel-sel stromal endometriotic. Bahkan efek PGE2 ini ditemukan untuk dijadikan mediasi melalui cAMP, menyebabkan penerima sub type EP2 (observasi kami yang tidak dipublikasikan). Lebih jauh lagi, estrogen dilaporkan meningkatkan pembentukan PGE2 dengan menstimulasi enzym cycloogxigenase type 2 (COX-2) pada pemeliharaan sel stromal endometrial. Lalu, timbal balik positif melingkar untuk lanjutan produksi estrogen dan prostaglandins (PGS) local dihadirkan, untuk mendukung karakteristik perkembangbiakan dan inflammatory dari endometriosis. (Fig.2). Sebagai tambahan, aromatase mRNA juga terdeteksi pada contoh endometrial eutopic pada para wanita dengan endometriosis albeit yang cukup hingga jarang (tetapi tidak pada para wanita yang bebas penyakit) pada jumlah yang jauh lebih kecil dibandingkan dengan yang ditanami endometriotic. Hal ini mungkin sugesti dari kekurangan genetic pada para wanita dengan endometriosis, dimana diwujudkan dengan penemuan yang sukar dipahami pada endometriotic eutopic. Kami berharap bahwa, pada saat kekurangan endometrium dengan tingkat penyimpangan expresi aromatase yang rendah mencapai peritoneum pelvic dengan menstruasi retrograde, hal ini menyebabkan terjadinya sebuah reaksi inflammatory yang meningkatkan aktifitas aromatase lokal secara eksponensial (mis: pembentukan estrogen) disebabkan secara langsung atau tidak secara langsung oleh PGS dan cytokines. Hal ini bisa menjadi sangat naf untuk mengajukan penyimpangan expresi aromatase tersebut adalah satu-satunya mekanisme molecular yang paling penting pada pengembangan dan pertumbuhan endometriosis pelvic. Mungkin masih ada mekanisme molecular lainnya yang mendukung pengembangan endometriosis; expresi abnormal dari enzym jenis proteinase yang mengulang contoh jaringan-jaringan atau penghalang-penghalangnya (matrix metalloproteinase, penghalang jaringan metalloproteinase-1), cytokines tertentu (IL-6, RANTES [diatur saat pengaktifan, sel T normal diexpresikan dan disekresikan]) dan faktor-faktor pertumbuhan (faktor pertumbuhan epidermal) mewakili beberapa mekanisme. Secara alternatif, kekurangan sebuah system immune yang gagal membersihkan permukaan peritoneal dari efflux menstruasi retrograde telah diajukan pada pengembangan endometriosis. Pengembangan endometriosis pada seorang individu wanita mungkin membutuhkan wujud dari permulaan angka penyimpangan-penyimpangan ini. Tidak satupun kepentingan secara klinis berkenaan dengan expresi aromatase karena kami dapat merawat endomatriosis menggunakan penghalang aromatase.

+

FIGURE 2.

Sebuah siklus timbal balik positif untuk pembentukan estrogen dan prostaglandin. Estradiol (E2) pada sebuah lesi endometriotik muncul dari beberapa bagian tubuh. Pada seorang wanita ovulatory, estradiol disekresikan secara langsung pada ovary pada sebuah peragaan siklus. Diawal fase follicular dan setelah menopause, jaringan-jaringan peripheral (adipose & skin) adalah sumber-sember yang sangat penting untuk menghitung secara sirkulasi estradiol. Estradiol juga diproduksi secara lokal pada penanaman endometriotic itu sendiri dikedua wanita ovulatory dan postmenopausal. Hal yang paling penting tentang tanda atau hal yang akan datang, adrostenedione (A) dari adrenal origin, menjadi terganti oleh estrone (E1), dimana pada saatnya berkurang hingga estradiol pada jaringan-jaringan peripheral dan penanaman endometriotic. Kami menampilkan tingkat-tingkat signifikan dari expresi 17(-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (reductase) pada endometriosis, yang mengangkat pergantian estrone hingga estradiol. Kedua estradiol, langsung dan tidak langsung (melalui cytokines) menyebabkan cyclo-oxygenase-2 (COX-2) yang mana memberikan peningkatan pada konsentrasi prostaglandin E2 (PGE2) yang meningkat pada endometriosis. PGE2 pada saat ini, adalah stimulator aromatase yang sangat potensial dikenal pada sel-sel stromal endometriotic. Hal ini menghadirkan lingkaran timbal balik yang positif pada dukungan terhadap lanjutan pembentukan estrogen pada endometriosis.

SUSUNAN EXPRESI AROMATASE PADA SEL-SEL STROMAL ENDOMETRIOTIC.

PGE2 menyebabkan aktifitas aromatase secara langsung dengan meningkatkan level cAMP pada sel-sel stromal endometriotic. Sebaliknya, tidak keduanya, analog cAMP atau PGE2, mampu menstimulasi beberapa aktifitas aromatase yang dapat dideteksi pada sel-sel stromal endometriotic eutopic. Pertanyaan yang jelas kemudian mengalamatkan perbedaan-perbedaan molecular yang memberikan peningkatan pada expresi aromatase pada endometriosis dan penghalang-penghalangnya diendometrium eutopic. Untuk menjelajahi hal ini, kami pertama-tama memutuskan bahwa yang dapat menyebabkan cAMP promoter II digunakan untuk expresi aromatase VIVO pada jaringan endometriotic. Kemudian faktor transkripsi stimulatory, SF-1, dan sebuah faktor penghalang, Chicken Ovalbumin Ubstream Promoter transcription factor (COUP-TF), ditemukan untuk melengkapi bagian balutan yang sama pada aromatase promoter II. COUP-TF berada dibeberapa tempat sekaligus dinyatakan pada keduanya, endometrium eutopic dan endometriosis, dimana SF-1 telah dinyatakan, secara spesifik pada endometriosis tapi tidak pada endometrium eutopic dan membalut aromatase promoter lebih secara berniat dari pada COUP-TF. Lalu SF-1 dan faktor-faktor transkripsi lainnya (mis: CREB) mengaktifkan transskripsi pada endometriosis Sedangkan COUP-TF yang bekerja pada bagian yang sama dengan DNA pada endometrium eutopic, menghalangi proses ini (Fig. 3). Pada kesimpulannya, satu dari pergantian-pergantian molecular mengarahkan pada expresi aromatase lokal pada endometriosis tetapi tidak pada endometrium normal, adalah penyimpangan yang memproduksi SF-1 pada sel-sel stromal endometriotic, yang masuk melalui perlindungan penghalangan yang diperbaiki secara normal oleh COUP-TF pada endometrium eutopic.

PGE2 (( EP2-R

cAMP NORMAL ENDOMETRIUM

PGE2 (( EP2-R

cAMP NORMAL ENDOMETRIUM

Figure 3.

Mekanisme molecular dari penyimpangan expresi aromatase pada endometriosis. Secara normal, aromatase tidak di expresikan pada endometrium. Lalu tidak ada pembentukan estrogen lokal. Hal ini diperbaiki oleh protein-protein yang menghalangi yang membalut DNA pada wilayah gen promoter P450arom. Faktor-faktor penghalang ini secara langsung membalut DNA pada wilayah promoter (penghalang 1 & 2) atau membalut faktor-faktor transkripsi dan menekan aktifitas-aktifitas mereka melalui protein interaksi-interaksi protein (corepressor 1 & 2). Pada endometriosis, bagaimanapun, penghalang-penghalang dan penekan-penekan menurun atau tidak ada sama sekali. Melainkan mereka digantikan oleh adanya protein yang membalut promoter P450arom dan mengaktifkan transkripsinya. Lagi, protein-protein Ini juga secara langsung membalut DNA sebagai faktor-faktor transkripsi klasik (stimulator 1 & 2) atau berinteraksi dengan DNA-balutan protein-protein dan memperbesar aktifitas transkripsi mereka (coactivators 1 & 2). PGE2, prostagladins E2, EP2-R, receptor type 2 untuk PGE2; cAMP, cyclic adenosine monophosphate; P450arom, aromatase P450.

GnRH analog

Figure 4.

Aturan penghalangan aromatase pada perawatan endometriosis. Pembentukan estrogen mengambil tempat melalui mekanisme-mekanisme yang berbeda-beda pada pasien endometriosis. (1) Pengantaran dari jaringan ovary dan peripheral melalui sirkulasi dan (2) Biosinthesis lokal pada endometriosis. Analog gonadotropin-releasing hormone (GnRH) akan menghapuskan estradiol yang di sekresikan oleh ovary dengan menurunkan aturan unit hypothalamic-pituitary. Pada banyak kasus, ketahanan perawatan dengan para penderita GnRH atau pada endometriosis menopausal, penggunaan penghalang-penghalang aromatase untuk merintangi pembentukan estrogen pada jaringan pheripheral sama baiknya dengan pada sel stromal endometriotic dapat saja kritis dalam mengendalikan pertumbuhan endometriosis.

RATIONALE UNTUK PERAWATAN ENDOMETRIOSIS DENGAN PENGHALANG-PENGHALANG AROMATASE

Endometriosis secara sukses ditekan oleh penghalang estrogen dengan analog GnRH atau induksi pembedahan menopause. Pengendalian rasa sakit pada pelvic menggunakan hormon pelepas genadotropin (GnRH), para penderita biasanya berhasil selama dan setelah perawatan. Sedangkan rasa sakit dihubungkan dengan kembalinya endometriosis sampai dengan 75% dari para wanita tersebut. Terdapat banyak alasan-alasan yang bermacam-macam untuk gagalnya perawatan endometriosis GnRH penderita. Satu penjelasannya adalah kehadiran dari produksi estradiol yang signifikan yang berlanjut pada jaringan adipose, kulit dan penanaman endometriotic per se selama perawatan GnRH. (Fig.4). Oleh karena itu, penghalangan aktifitas pada bagian-bagian extraovarian ini dengan sebuah penghalang aromatase dapat menjaga jumlah pasien yang lebih banyak dalam hal meringankan rasa sakit untuk periode waktu yang lebih lama. Bukti yang paling mengena untuk kepentingan dari produksi estrogen extraovarian adalah pengulangan aliran endometriosis setelah berhasil melengkapi hysterectomy dan salpingo-oophorectomy bilateral pada beberapa wanita. Jaringan endometriotic pada sebuah kasus agresif seperti ini telah ditemukan untuk mengexpresikan tingkat mRNA aromatase yang lebih tinggi dibandingkan dengan endometriosis premenopausal. Kami melaporkan perawatan dari wanita berusia 57 tahun dengan kelebihan berat badan yang melakukan pengulangan aliran beberapa endometriosis setelah hysterectomy dan salpingo-oophorectomy bilateral. Dua laporotomy tambahan ditampilkan memiliki beberapa rasa sakit pada pelvic yang bertahan dan rintangan urateral bilateral yang mengarah kepada athrophy renal kiri dan hydronephrosis kanan. Perawatan dengan megestrol acetate tidak lagi efektif. Lebar dari lesi endometriotic vaginal (3cm) berisi tingkat mRNA aromatase yang tinggi, tidak seperti biasanya. Pasien diberikan anastrozole (sebuah penghalang aromatase) selama 9 bulan. Meskipun penambahan kalsium dan alendronate (sebuah penghalang non steroidal dari resorpsi tulang), kepadatan tulang pada lumbar tulang belakang menurun dengan 6.2%. Terjadinya kehilangan tulang yang signifikan pada kasus tertentu seperti ini harus dipelajari lebih jauh. Penghalangan rasa sakit yang dramatis dan kemunduran lesi endometriotic vaginal diobservasi diantara perawatan bulan pertama. Pada saat yang sama, tingkat estradiol yang sedang bersirkulasi menurun nilai garis dasarnya hingga 50%. Tingkat pra perawatan mRNA aromatase ditandai secara tinggi secara tinggi pada jaringan endometriotic menjadi tidak dapat terdeteksi pada pengulangan biopsy 6 bulan kemudian, dan lesi hampir menghilang setelah terapi selama 9 bulan. Dua mekanisme yang potensial dapat dihitung untuk sukses secara tepat ini. Pertama, terdapat bukti penekanan terhadap peripheral (mis: jaringan adipose dan skin) pada aktifitas aromatase, memberi peningkatan pada penurunan yang signifikan ditingkat serum estradiol. Kedua, tingkat expresi aromatase yang tinggi tidak seperti biasanya pada lesi endometriotic menghilang setelah perawatan dengan penghalang aromatase, anastrozole. Disamping itu, penghalangan terhadap aktifitas aromatase diharapkan secara langsung, pada endometriosis oleh anastrozole, menghilangnya expresi mRNA aromatase pada lesi mungkin dapat dijelaskan dengan penyangkalan estrogen yang dikenal untuk menstimulasi biosinthesis PGE2 lokal, dimana, saat ini, menstimulasi expresi aromatase (Fig. 2).

PENGERTIAN-PENGERTIAN

Persiapan artikel ini didukung sebagian oleh NIH grants HD 38691 dan TW 01339.

circulation

E2

aromatase

ADRENAL

OVARY

E1

ADRENAL

OVARY

Peripherial tissues

A

E1

E2

PGE2

AA

+ COX-2

+

Cytokines and growth factors

P450arom

ENDOMETRIOSIS

Corepressor 1

Inhibitor

1

Inhibitor

2

Corepressor 2

DNA

Binding Site 1 Binding Site 2 TATA

P450arom Gene

Corepressor 1

Stimulator

2

Inhibitor

1

coactivator

2

P450arom Gene

DNA

Binding Site 1 Binding Site 2 TATA

TRANSCRIPTION

OVARY

ADRENAL

P450arom

E2

E1

A

E2

Peripherial tissues