ANTIVIRUS

Bagian Farmakologi dan Terapeutik ,Fakultas Kedokteran

Universitas Sumatera Utara1

D. Saeful Hidayat

VIRUS • (VISHAM = racun )

• Mikroorganisme terkecil 20 – 30 mikron

• Prion – protein penyebab penyakit sapi gila bse dan Creutzfeld-

jacob ( 100 x lebih kecil)

• Tanpa struktur sel , tidak dapat hidup dan memperbanyak

secara mandirisecara mandiri

2

• Setiap virion hanya mengandung dna atau rna saja

• Disalut protein ( = capsid )

• Beberapa yg disalut lemak protein

• Virion mengandung enzim

STRUKTUR KIMIA VIRUS

INFEKSI VIRUS

• Pelekatan virus dan dinding sel

(dihidrolisa oleh enzim virus)

• DNA/RNA masuk ke dlm sel sedang capsid tidak• DNA/RNA masuk ke dlm sel sedang capsid tidak

• Virus sebagai parasit, menggunakan proses asimilasi sel

� virion baru

• ( Perbanyakan virion sampai puncak � gejala penyakit )

3

PENGGOLONGAN VIRUS

• VIRUS DNA :

Herpes Simplex, Herpes Zoster & Varicella Zoster .

Virus Epstein Barr. Parvo-virus, adeno-virus, variola ,

cytomegalo-virus (CMV) Humanpapiloma-virus (HPV) cytomegalo-virus (CMV) Humanpapiloma-virus (HPV)

• VIRUS RNA:

HIV, Hepatitis, Rhinovirus, Polio-virus, virus Influenza,

rotavirus, virus rubella, paramixovirus, virus rubeola, virus

beguk (mumps), flavivirus ( Yellow fever, dengue)

4

RT

Proteins

RNA RNA

Viral protease

Reversetranscriptase

Viral zinc-fingernucleocapsid

proteins

Fusion inhibition

Provirus

DNA

RNA

DNA

DNA

RT

RNA

DNA

DNA

DNA

Viral regulatoryproteins

transcriptase

Viral integrase5

Penelitian OBAT ANTIVIRAL

• 1956, sejak virus dikembangkan dalam telor ayam yang sudah

dibuahi, pembuatan vaksin dan penalukan penyakit virus

penting. (cacar, polio, measles, rubella, mumps, hepatitis)

• Antivirus >>> selama dekade terakhir

• Dunia : 20 juta orang meninggal • Dunia : 20 juta orang meninggal

AIDS related disease

• Indonesia : prevalensi hepatitis A & B � > 8%

6

7

8

9

Klasifikasi Antivirus berdasarkan

Mekanisme Kerjanya

Menghalangi penetrasi γ Globulins

Menghalangi uncoating Amantadine & Rimantadine

Menghambat sintesis

protein awal

Formivirsen

Menghambat sintesis Analog purin & pirimidinMenghambat sintesis

asam nukleat (pada

herpes simplex & zoster

pada kulit dan selaput

lendir)

1. Analog purin & pirimidin

Acyclovir Sorivudine

Valacyclovir Trifluridine

Famciclovir Cidofovir

Penciclovir Vidarabine

Ganciclovir Ribavirine

Idoxurudine

2. Pyrophosphate anorganic

Foscarnet 10

3. NRTI

Zidovudine Lamivudine

Didanosine Stavudine

Zalcitabine Abacavir

4. NNRTI

Nevirapine, Delavirdine

Efavirenz

Menghambat sintesis protein

akhir

Inhibitor protease

Saquinavir RitonavirakhirIndinavir Nelfinavir

Amprenavir

Menghambat perakitan Rifampin

Menghambat rilis Inhibitor neuraminidase

Zanamivir, Oseltamivir

Menghambat penetrasi,

uncoating, sintesis mRNA,

translasi, perakitan,rilis

Interferon

11

MENGHALANGI PENETRASI

γ Globulins

Antibodi akan bekerja pada envelope virus dan menetralisasi beberapa

virus serta menghalangi perlekatan pada sel inang.

MENGHALANGI UNCOATING

12

13

MENGHAMBAT SINTESISPROTEIN AWAL AS. NUKLEAT

Formivirsen

mengikat mRNA

sintesis proteinsintesis protein

analog purin & pirimidin

14

15

Foscarnet

• Tidak perlu difosforilasi

• Berinteraksi langsung dengan DNA polimerase herpesvirus

& reverse transcriptase HIV

NRTI� memerlukan fosforilasi menjadi

bentuk aktif

secara kompetitif menghambat

NNRTI

� tidak memerlukan fosforilasi

awal� secara kompetitif menghambat

reverse transcriptase HIV

� menyebabkan terminasi rantai

DNA

� secara non kompetitif

menghambat

reverse transcriptase HIV

16

MENGHAMBAT SINTESIS PROTEIN AKHIR

Protease � pembelahan prekursor polipeptida

� protein struktural & enzim virus

Inhibitor protease � menghalangi infektifitas virus

MENGHAMBAT PERAKITAN

Rifampin

Rifampin menghambat perakitan partikel matur virus. Rifampin menghambat perakitan partikel matur virus.

Inhibisi terjadi pada tahap pembentukan envelope dan bersifat

reversibel jika obatnya dihilangkan.

MENGHAMBAT RILIS

Neuraminidase � berperan pada rilis virus

Inhibitor neuraminidase � menghambat rilis17

Rejimen ARV

• AZT : zidovudin

• 3TC : lamivudin

• NVP : navirapin

• d4T : Stavudine • d4T : Stavudine

• EFV : Efavirens

18

Rejimen ARV

• AZT + 3TC + NVP

• d4T + 3TC + NVP

• AZT + 3TC + EFV

• d4T + 3TC + EFV• d4T + 3TC + EFV

19

Pemantauan laboratorium dasar untuk rejimen ARV lini-I di

Layanan Kesehatan Dasar, dan Menengah

RejimenPenilaian laboratorium

dasar (pra-terapi)

Penilaian laboratorium selama

terapi

AZT + 3TC

+ NVP

• Diharuskan: Hb

• Perlu tapi tidak diharuskan:

DL, CD4

• Hb, Lekosit, fungsi hati (ALT/SGPT)

• CD4 setiap 6 -12 bulan, bila tersedia, untuk

memantau efikasi

• Diharuskan: Tes kehamilan,

AZT + 3TC

+ EFV

• Diharuskan: Tes kehamilan,

Hb

• Perlu tapi tidak diharuskan:

CD4, DL

• Hb, Lekosit � bila ada gejala

• CD4 setiap 6 -12 bulan, bila tersedia, untuk

memantau efikasi

D4T + 3TC

+ NVP

• Perlu tapi tidak diharuskan:

CD4

• Fungsi hati (ALT/SGPT) bila ada gejala

• CD4 setiap 6 -12 bulan, bila tersedia, untuk

memantau efikasi

d4T + 3TC +

EFV

• Diharuskan: Tes kehamilan

• Perlu tapi tidak diharuskan:

CD4

• Pemantauan toksisitas tergantung gejala

(tidak rutin)

• CD4 setiap 6 -12 bulan, bila tersedia, untuk

memantau efikasi 20

15

20

25

30

No therapy

Monotherapy

Dual therapy

0

5

10

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

Triple therapy

21

Alasan Mengganti Obat

• Toksis

• Gagal Terapi

22

Toksisisitas Obat

• Ketidak mampuan untuk menahan efek samping

�disfungsi organ yang cukup berat

• dapat dipantau secara klinis

– keluhan,

– pemeriksaan fisik pasien, atau

– hasil laboratorium– hasil laboratorium

• Bila obat atau rejimen dapat diidentifikasi dengan jelas

� ganti dengan obat yang tidak memiliki efek sampingserupa,

– AZT dengan d4T (untuk anemia), atau

– EFV diganti NVP

• Kombinasi ARV terbatas � tidak dianjurkan menggantiobat yang terlalu dini 23

Toksisitas ARV dan Penggantinya

Rejimen Toksisitas Obat Pengganti

AZT/3TC/NVP

Intoleransi GI o/k AZT atautoksisitas hematologis yang berat

Ganti AZT dengan d4T

Hepatotoksis berat o/k NVP

Ganti NVP dengan EFV

(kalau hamil ganti dengan NFV, LPV/r atau ABC)

NVP

Ruam kulit karena NVP Ganti NVP dengan EFV

Stevens-Johnson syndrome o/k NVP

Ganti NVP dengan PI

AZT/3TC/EFV

Intoleransi GI o/k AZT atau toksisitas hematologis yang berat

Ganti AZT dengan d4T

Toksisitas SSP permanen o/k EFV Ganti EFV dengan NVP

24

Toksisitas ARV dan Penggantinya

Rejimen Toksisitas Obat Pengganti

d4T/3TC/N

VP

Neuropati o/k d4T atau pankreatitis Ganti d4T dengan AZT

Lipoatrofi oleh karena d4T Ganti d4T dengan TDF atau

ABCa

Hepatotoksik berat o/k NVP

Ganti NVP dengan EFV (kalau

hamil ganti dengan NFV, LPV/r

atau ABC)VP

Ruam kulit o/k NVP Ganti NVP dengan EFV

Stevens-Johnson syndrome o/k NVP Ganti NVP dengan PIb

d4T/3TC/E

FV

Neuropati o/k d4T atau pankreatitis Ganti d4T dengan AZT

Lipoatrofi oleh karena d4TGanti d4T dengan TDF atau

ABCa

Toksisitas SSP o/k EFV Ganti EFV dengan NVP25

Kegagalan Terapi

• Dinilai dari perkembangan penyakit

– imunologis � CD4

– virologis � viral-load.

• bedakan dengan sindrom pemulihan kekebalan tubuh (IRIS)

• viral load tidak selalu ada � gunakan definisi klinis, bila• viral load tidak selalu ada � gunakan definisi klinis, bila

mungkin gunakan kriteria CD4

• Tes resistensi obat rutin � tidak dibahas

• Bila dipakai kriteria klinis dan/atau kriteria CD4 saja

� telah ada mutasi yang resisten sebelumnya, dan menutup

kemungkinan penggunaan komponen NRTI dari rejimen

alternatif, karena ada resistensi silang dalam satu golongan obat

(drug class cross-resistance) 26

Pertimbangan sebelum mengubah

rejimen

• Pilihan obat yang masih ada,

• Kemungkinan akses terhadap obat tersebut,

• Harga,

• Kondisi klinis pasien, • Kondisi klinis pasien,

• Kapan waktu terbaik untuk mulai ART kembali,

• Derajat gangguan sistem kekebalan tubuh (CD4 awal),

• Tingkat kegagalan terapi–misalnya dengan menilai viral load dan jumlah CD4,

• Tolerabilitas dan efek samping,

• Kepatuhan, serta riwayat ART sebelumnya.

27

Rejimen ARV lini-kedua

Kegagalan atas: Diganti dengan:

d4T atau AZT+

TDF atau ABC++

3TC+

NVP atau EFV

+ddI+

LPV/r atau SQV/r

28

INTERFERON

29

KESIMPULAN

1. Gamma globulin menghalangi proses adsorpsi / perlekatan.

2. Amantadine dan Rimantadine menghalangi proses uncoating.

3. Formivirsen menghalangi sintesis protein awal.

4. Analog purin dan pirimidin menginaktifkan DNA polymerase virus serta pyrophosphate anorganik.

5. NRTI menghambat reverse transcriptase secara kompetitif.5. NRTI menghambat reverse transcriptase secara kompetitif.

6. NNRTI menghambat reverse transcriptase secara non-kompetitif.

7. Inhibitor protease menghambat sintesa protein akhir.

8. Rifampin menghambat proses perakitan.

9. Inhibitor neuramidase menghambat rilis virus.

10. Interferon menghambat transkripsi, translasi, sintesa protein, dan maturasi virus.

30