1

BAB I

PENDAHULUAN

Talasemia merupakan gangguan permbentukan hemoglobin yang diturunkan.

Talasemia ditemukan pertama kalinya secara bersamaan di Amerika Serikat dan Itali

antara 1925-1927. Kata talasemia dimaksudkan untuk mengaitkan penyakit tersebut

dengan penduduk Mediterania, dalam bahasa Yunani Thalasa berarti laut.1 Talasemia

ditemukan tersebar diseluruh ras Mediterania, Timur Tengah India sampai Asia

Tenggara. Dalam 30 tahun terakhir ini, daerah tersebut telah mengalami perubahan

pola penyakit yang bermakna. Peningkatan kebersihan dan pelayanan kesehatan

menyebabkan penyakit infeksi dan malnutrisi berkurang. Dulu, bayi yang lahir

dengan kelainan darah meninggal pada usia kurang dari 1 tahun. Tapi saat ini

sebagian besar berhasil selamat dan memerlukan diagnosis dan penatalaksanaan yang

lanjut. Karena penatalaksanaan talasemia cukup mahal, perubahan pola penyakit ini

akan menghabiskan dana yang cukup besar di negara frekuensi talasemia tinggi.1

Talasemia α0 ditemukan terutama di Asia Tenggara dan Kepulauan Mediterania,

talasemia α+ tersebar di Afrika, Mediterania, Timur Tengah, India, dan Asia Tenggara.

Angka kariernya mencapai 40-80%. Talasemia β memiliki distribusi yang sama

dengan talasemia α. Dengan kekecualian di beberapa negara, frekuensinya rendah di

Afrika, tinggi di Mediterania, dan bervariasi di Timur Tengah, juga Asia Tenggara.1

2

BAB 2

TINJAUAN PUSTAKA

2.1. Definisi dan Klasifikasi

Talasemia adalah sekelompok heterogen gangguan genetik pada sintesis Hb

yang ditandai dengan tidak ada atau berkurangnya sintesis rantai globin.2 Pada

talasemia α, sintesis rantai globin berkurang, sedangkan pada talasemia β, sintesis

rantai β globin tidak ada (diberi nama talasemia β0), atau sangat berkurang (talasemia

β+). Tidak seperti hemoglobinopati yang mencerminkan kelainan kualitatif, talasemia

terjadi akibat kelainan kuantitatif sintesis rantai globin.3

Ada 3 jenis talasemia secara klinis, yaitu :

1. Talasemia mayor : sangat tergantung pada transfusi

2. Talasemia minor/ karier : tanpa gejala

3. Talasemia intermedia

Talasemia juga dapat diklasifikasikan secara genetik menjadi α, β, dan δβ sesuai

dengan rantai globin yang berkurang produksinya.1

2.2 Etiologi dan Patofisiologi

Talasemia disebabkan oleh delesi gen.2 Terdapat pola kompleks defek molekuler yang

mendasari talasemia.3 Pengurangan produksi satu atau lebih rantai globin inilah yang

3

menyebabkan terdapatnya grup kelainan sintesis hemoglobin yang heterogen.

Talasemia ini diwariskan sebagai sifat kodominan autosomal. Bentuk heterozigot

(talasemia minor) mungkin asimptomatik atau bergejala ringan. Bentuk homozigot

(talasemia mayor) berkaitan dengan anemia hemolitik yang berat.2

Patologi molekuler, bagaimana ketidakseimbangan rantai globin mempengaruhi

kegagalan eritropoesis dan kecepatan pengrusakan eritrosit, yaitu :

Talasemia Beta

Lebih dari 150 mutasi telah diketahui tentang talasemia β, sebagian besar

disebabkan oleh perubahan satu basa. Dari mutasi ini, yang tersering sebagai

penyebab adalah mutasi yang menyebabkan kelainan pemrosesan m RNA.

Berkurangnya sintesis β-globin menyebabkan pembentukkan HbA kurang memadai

sehingga konsentrasi Hb keseluruhan (MCHC) per sel berkurang, dan sel tampak

hipokromik. Yang jauh lebih penting a---dalah komponen hemolitik pada talasemia

ini. Hal ini bukan disebabkan oleh tidak adanya β-globin, tetapi oleh kelebihan relatif

rantai α-globin, yang sintesisnya normal. Rantai α yang tidak berpasangan

membentuk agregat tak larut yang mengendap di dalam eritrosit. Badan sel ini

merusak membran sel, mengurangi plastisitas, dan menyebabkan eritrosit rentan

terhadap fagositosis oleh sistem fagosit mononukleus.2

Talasemia Alfa

Patologi molekularnya lebih kompleks daripada talasemia Beta, karena adanya 2

gen α-globin pada tiap pasang kromosom 16. genotip normalnya digambarkan α α/ α

α. Talasemia α0 disebabkan oleh delesi 2 gen tersebut. Homozigot dan heterozigot

4

digambarkan -/- dan -/ α α.2 Bentuk lain talasemia α yang disebabkan oleh mutasi,

mirip talasemia β. Sebagai tambahan, didapatkan sindrom talasemia α dengan

retardasi mental ringan. Dengan penelitian klinis dan molekuler, ini berhubungan

dengan delesi bagian akhir lengan pendek kromosom 16.

Patologi Seluler

Meskipun dasarnya ketidakseimbangan produksi rantai globin, konsekuensi kelebihan

rantai α dan β pada talasemia α dan β berbeda. Kelebihan rantai α pada talasemia β,

tak dapat membentuk tetramer dan mengendap pada prekursor eritrosit. Sedangkan

kelebihan rantai γ dan β, mampu membentuk tetramen yang viable dan membentuk

hemoglobin Bart’s dan H. Perbedaan ini mempengaruhi patologi seluler kelainan ini.1

Talasemia Beta

Kelebihan rantai α mengendap pada membran sel eritrosit dan prekursornya. Hal ini

menyebabkan pengrusakan prekursor eritrosit yang hebat intrameduler. Eritrosit yang

mencapai darah tepi memiliki inclusion bodies yang menyebabkan pengrusakan di

lien dan oksidasi membran sel, akibat pelepasan heme dari denaturasi hemoglobin dan

penumpukan besi pada eritrosit. Sehingga talasemia β terjadi berkurangnya produksi

dan umur eritrosit. 1

Talasemia Alfa

Pembentukkan tetramer HbH dan Bart’s menyebabkan eritropoiesis kurang

efektif. Tetramer HbH sering mengendap seiring dengan penuaan sel, mengahasilkan

inclusion bodies. Proses hemolitik merupakan gambaran utama kelainan ini.1

5

2.3 Gambaran Klinis Talasemia

Talasemia Beta

Hampir semua anak dengan talasemia beta homozigot dan heterozigot

memperlihatkan gejala klinis sejak lahir, yaitu:

gagal tumbuh,

kesulitan makan,

infeksi berulang, dan

kelemahan umum.

KU: tampak pucat dan didapatkan splenomegali.

Pada stadium ini tidak ada tanda klinis lain dan diagnosis hanya ditegakkan

berdasarkan kelainan hematologi. Bila menerima transfusi berulang, pertumbuhannya

biasanya normal sampai pubertas. Pada saat itu, jika tidak cukup mendapat terapi

kelasi, tanda-tanda kelebihan zat besi akan mulai nampak. Gambaran khas klinis

talasemia mayor ada dua1:

1. Cukup mendapat transfusi : Pertumbuhan dan perkembangannya akan normal,

splenomegali biasanya tidak ada,

2. Anemia kronis sejak kanak-kanak. Hal ini terjadi pada pasien yang tidak mendapat

transfusi inadekuat sehingga pertumbuhan & perkembangannya terganggu.

Perubahan hematologi :

Pertama kali datang biasanya Hb berkisar 2-8 g/dl. Eritrosit hipokromik dengan

berbagai ukuran dan bentuk. Pemeriksaan sumsum tulang memperlihatkan

peningkatan sistem eritroid.

6

Talasemia Alfa

Sindrom hidrops Hb Bart’s biasanya terjadi dalam rahim. Bila hidup, biasanya hanya

dalam waktu pendek. Gambaran klinisnya: hidrops fetalis dengan edema premagna

dan hepatosplenomegali. Kadar Hb 6-8 gr/dl dengan eritrosit hipokromik dan

beberapa inti. Beberapa bayi berhasil diselamatkan dengan transfusi tukar dan

transfusi berulang. Pertumbuhan dan perkembangan bisa mencapai normal.1

Pada HbH disease ditandai dengan anemia dan splenomegali sedang. Memiliki variasi,

beberapa tergantung transfusi, sedangkan sebagian besar bisa tumbuh normal tanpa

transfusi.1

Gambaran klinis secara umum3:

1. Anemia berat menjadi nyata pada usia 3-6 bulan setelah kelahiran.

2. Hepatosplenomegali terjadi akibat destruksi eritrosit yang berlebihan, hemopoesis

ektramedula, dan lebih lanjut akibat penimbunan besi.

3. Pelebaran tulang karena hiperplasia sumsum tulang yang hebat sehingga

menyebabkan terjadinya facies talasemia.

2.4 Pemeriksaan Penunjang Talasemia

Diagnosis laboratorium3

1. Terdapat anemia mikrositik hipokrom ringan (talasemia minor) sampai berat

(talasemia mayor) dengan presentase retikulosit tinggi disertai normoblast,

dijumpai sel target pada sediaan apus darah tepi.

7

2. Elektroforesis hemoglobin memperlihatkan tidak adanya atau hampir tidak adanya

HbA (Adult) dan hampir semua hemoglobin dalam darah adalah HbF (Fetal).

3. Rontgen foto torak Pada talasemia mayor terdapat gambaran ‘rambut berdiri’

akibat ekspansi sumsum tulang ke dalam tulang kortikal.

2.5 Penatalaksanaan Talasemia

Penatalaksanaan klinis

1. Transfusi sel darah merah

Pemberian sel darah merah yang teratur mengurangi komplikasi anemia dan

eritropoiesis inefektif sehingga membantu pertumbuhan dan perkembangan selama

masa kanak-kanak dan memperpanjang ketahanan hidup pada talasemia mayor.

Keputusan untuk memulai program transfusi didasarkan pada kadar Hb <6gr/dl dalam

interval 1 bulan selama 3 bulan berturut-turut, yang berhubungan dengan

pertumbuhan yang terganggu, splenomegali, dan atau ekspansi sumsum tulang.

Sebelum dilakukan transfusi pertama, status besi dan folat pasien harus diukur.1

Transfusi darah yang teratur perlu dilakukan untuk mempertahankan hemoglobin

diatas 10 g/dl setiap saat dengan Hb sasaran adalah 12g/dl.3 Biasanya membutuhkan

2-3 unit tiap 4-6 minggu.3

2. Asam folat diberikan secara teratur (misal 5mg/ hari) jika asupan diet buruk.3

3. Kelasi besi digunakan untuk mengatasi kelebihan besi.

Terapi yaitu dengan pemberian desferioksamin (iv) sebanyak 1-2 g untuk tiap unit

darah yang ditransfusikan dan melalui infus subkutan 20-40 mg/kgBB dalam 8-12

8

jam, 5-7 hari seminggu. Hal ini dilaksanakan pada bayi setelah pemberian

transfusi 10-15 unit darah. Besi yang terkhelasi oleh desferioksamin terutama

diekskresi dalam urine, tetapi hingga sepertiganya juga diekskresikan dalam tinja.3

4. Vitamin C (200mg per hari) meningkatkan ekskresi besi.3

5. Splenektomi mungkin perlu dilakukan untuk mengurangi kebutuhan darah.

Spelenektomi harus ditunda sampai pasien berusia > 6 tahun.3

6. Terapi endokrin diberikan sebagai terapi pengganti kegagalan organ akhir atau

untuk merangsang hipofisis bila pubertas terlambat.3

7. Imunisasi hepatitis B harus dilakukan pada semua pasien non-imun.3

8. Transplantasi sumsum tulang alogenik memberi prospek kesembuhan yang

permanen.3

2.6 Komplikasi Talasemia

1) Infeksi

Hepatitis

Dilaporkan sebagai penyebab kematian tersering pasien talasemia usia > 15 tahun.1

Infeksi Yernisia

Faktor risiko dari infeksi ini adalah peningkatan beban besi tubuh dan terapi

deferoksamin (desferioksamin). Infeksi harus dicurigai pada pasein dengan kelebihan

besi yang menderita panas tinggi dan focus infeksi tidak ditemukan, seringkali disertai

dengan diare.1

9

2) Kelebihan Besi

Merupakan konsekuensi yang paling penting pada pasien talasemia yang setelah

ditransfusi darah.1 Dampak Transfusi Berulang pada Thalassemia adalah

hemosiderosis. Hemosiderosis adalah akibat terapi transfusi jangka panjang yang

tidak dapat dihindari, karena dalam setiap 500 mL darah dibawa 200 mg besi ke

jaringan. Pada individu normal, semua besi plasma terikat pada transferin. Kapasitas

transferin untuk mengikat besi terbatas sehingga bila terjadi kelebihan besi seperti

pada pasien talasemia, seluruh transferin akan berada dalam keadaan tersaturasi.

Akibatnya besi akan berada dalam plasma dalam bentuk tidak terikat, atau disebut

juga Non-Transferrin Bound Plasma Iron (NTBI).3

Besi yang berlebihan dalam tubuh terbanyak berakumulasi dalam hati, namun efek

paling fatal disebabkan oleh akumulasi di jantung. Siderosis miokardium merupakan

faktor penting yang ikut berperan pada kematian awal penderita. Gejala kelainan

jantung lain yang ditemui adalah perikarditis dan gagal jantung kongestif. Gagal

jantung yang berkelanjutan akan menyebabkan blok atrioventrikular (AV block)

sehingga dapat menyebabkan blok jantung total atau kanan atau kiri. Juga ditemukan

aritmia atrial pada setengah pasien talasemia yang mendapat transfusi teratur tanpa

terapi pengikatan besi.3 Kadar kelebihan besi dalam tubuh dapat diukur dengan

melakukan berbagai pemeriksaan penunjang, baik pengukuran secara langsung

maupun tidak langsung, berikut penjelasanya:3

10

1. Tidak langsung

Konsentrasi feritin serum/plasma

Saturasi transferin serum

Tes deferoksamin 24 jam

Pencitraan (CT scan hati, MRI hati, MRI jantung, MRI hipofisis anterior)

Evaluasi fungsi organ

2. Langsung

Biopsi hati dan jantung untuk mengetahui kadar besi pada organ tersebut. Terapi

hanya dimulai bila konsentrasi besi hati minimal 3.2 mg/g berat kering hati. Apabila

biopsi tidak mungkin dilakukan, terapi kelasi besi dapat dimulai pada pasien usia < 3

tahun yang sudah mendapat transfusi teratur selama 1 tahun.

Terapi kelasi besi secara umum harus dimulai setelah kadar feritin serum mencapai

1000 µg/L, yaitu kira-kira 10-20 kali transfusi (±1 tahun). Hemosiderosis dapat

diturunkan atau bahkan dicegah dengan pemberian parenteral obat pengkelasi besi

(iron chelating drugs). Obat pengkelasi besi yang dikenal adalah deferoksamin,

deferipron, dan deferasirox.

1. Deferoksamin (DFO)

Dosis standar adalah 40 mg/kgBB melalui infus subkutan dalam 8-12 jam dengan

menggunakan pompa portabel kecil selama 5 atau 6 malam /minggu. Lokasi infus

yang umum adalah di abdomen, daerah deltoid, maupun paha lateral. Penderita yang

menerima regimen ini dapat mempertahankan kadar feritin serum < 1000 µg/L. Efek

11

samping yang mungkin terjadi adalah toksisitas retina, pendengaran, gangguan tulang

dan pertumbuhan, reaksi lokal dan infeksi.

2. Deferipron (L1)

Terapi standar biasanya menggunakan dosis 75 mg/kgBB/hari dibagi dalam 3 dosis.

Kelebihan deferipron dibanding deferoksamin adalah efek proteksinya terhadap

jantung. Anderson dkk menemukan bahwa pasien talasemia yang menggunakan

deferipron memiliki insiden penyakit jantung dan kandungan besi jantung yang lebih

rendah daripada mereka yang menggunakan deferoksamin, namun masih terdapat

kontroversi mengenai keamanan dan toksisitas deferipron sebab deferipron dilaporkan

dapat menyebabkan agranulositosis, artralgia, kelainan imunologi, dan fibrosis hati.

Saat ini deferipron tidak tersedia lagi di Amerika Serikat.

3. Deferasirox (ICL-670)

Deferasirox adalah obat kelasi besi oral yang baru saja mendapatkan izin pemasaran

di Amerika Serikat pada bulan November 2005. Terapi standar yang dianjurkan

adalah 20-30 mg/kgBB/hari dosis tunggal. Deferasirox menunjukkan potensi 4-5 kali

lebih besar dibanding deferoksamin dalam memobilisasi besi jaringan hepatoseluler,

dan efektif dalam mengatasi hepatotoksisitas. Efek samping yang mungkin terjadi

adalah sakit kepala, mual, diare, dan ruam kulit.

4. Terapi Kombinasi

Dapat berupa terapi kombinasi simultan maupun sekuensial. Terapi kombinasi secara

simultan yaitu deferoksamin 2-6 hari / 1 minggu dan deferipron setiap hari selama 6-

12

12 bulan. Terapi kombinasi sekuensial adalah pemberian deferipron oral 75 mg/kgBB

selama 4 hari diikuti deferoksamin subkutan 40 mg/kgBB selama 2 hari setiap

minggunya. Terapi kombinasi diharapkan dapat menurunkan dosis masing-masing

obat, sehingga menurunkan toksisitas obat namun tetap menjaga efektifitas kelasi.

2.7 Pencegahan Talasemia

Edukasi pada masyarakat

Edukasi tentang penyakit talasemia memegang peranan yang sangat penting

dalam program pencegahan. Masyarakat harus diberi pengetahuan tentang penyakit

yang bersifat genetik dan diturunkan, terutama tentang talasemia dengan frekuensi

kariernya yang cukup tinggi di masyarakat. Pendidikan genetika harus diajarkan di

sekolah, demikian pula pengetahuan tentang gejala awal talasemia. Media massa

harus dapat berperan lebih aktif dalam menyebarluaskan informasi tentang talasemia.4

Diagnosis Pranatal

Diagnosis pranatal meliputi skrining karier talasemia saat kunjungan pranatal

pada wanita hamil, yang dilanjutkan dengan skrining karier pada suaminya bila

wanita hamil tersebut teridentifikasi karier. Bila keduanya adalah karier, maka

ditawarkan diagnosis pranatal pada janin serta pengakhiran kehamilan bila ada risiko

gen talasemia homozigot. Saat ini, program ini hanya ditujukan pada thalassemia β+

dan β0 yang tergantung transfusi dan sindroma Hb Bart’s hydrops. Diagnosis pranatal

dapat dilakukan antara usia 8-18 minggu kehamilan. Metode yang digunakan adalah

identifkasi gen abnormal pada analisis DNA janin. Pengambilan sampel janin

13

dilakukan melalui amniosentesis atau biopsi vili korialis (Villi Chorealis Sampling).

WHO menganjurkan biopsi vili korialis pada usia gestasi 10-12 minggu, karena pada

usia <10 minggu ditemukan risiko malformasi janin. Seluruh prosedur pengambilan

sampel janin harus dilakukan oleh ahli fetomaternal dengan panduan USG kualitas

tinggi. Risiko terjadinya abortus pada biopsi villi korialis sekitar 1-2% bila dilakukan

oleh tenaga ahli. Sedangkan tindakan amniosentesis, yaitu mengambil cairan amnion,

umumnya efektif dilakukan pada usia kehamilan >14 minggu. Hal ini dikarenakan

untuk menjaring sel-sel janin yang baru lepas dalam jumlah cukup ke dalam cairan

amnion. Teknik ini relatif lebih mudah, namun mempunyai kelemahan pada usia

kehamilan yang lebih besar. Teknik lain yang juga sudah dikembangkan adalah isolasi

darah janin (fetal nucleated red blood cell) sebagai sumber DNA janin dari darah

perifer ibu. DNA janin dianalis dengan metode polymerase chain reaction (PCR).

Untuk mutasi talasemia, analisis dilakukan dengan Southern Blot Analysis, pemetaan

gen (gene mapping), dan restriction fragmen length polymorphism (RFLP) analysis.

Seiring dengan munculnya trauma akibat terminasi kehamilan pada ibu hamil dengan

janin yang dicurigai alami talasemia mayor, saat ini sedang dikembangkan diagnosis

pranatal untuk talasemia β sebelum terjadinya implantasi janin dengan polar body

analysis.4

Konseling genetika

Informasi dan konseling genetika harus tersedia ditempat skrining karier dilakukan.

Tenaga kesehatan tidak boleh memaksa orang untuk menjalani skrining dan harus

mampu menginformasikan pada peserta skirining bila mereka teridentifikasi karier

14

dan implikasinya. Prinsip dasar dalam konseling adalah bahwa masing-masing

individu atau pasangan memiliki hak otonomi untuk menentukan pilihan, hak untuk

mendapat informasi akurat secara utuh, dan kerahasiaan mereka terjamin penuh. Hal

yang harus diinformasikan berhubungan dengan kelainan genetik secara detil,

prosedur obstetri yang mungkin dijalani dan kemungkinan kesalahan diagnosis

pranatal. Informasi tertulis harus tersedia, dan catatan medis untuk pilihan konseling

harus tersimpan. Pemberian informasi pada pasangan ini sangat penting karena

memiliki implikasi moral dan psikologi ketika pasangan karier dihadapkan pada

pilihan setelah dilakukan diagnosis pranatal. Pilihan yang tersedia tidak mudah, dan

mungkin tiap pasangan memiliki pilihan yang berbeda-beda. Tanggung jawab utama

seorang konselor adalah memberikan informasi yang akurat dan komprehensif yang

memungkinkan pasangan karier menentukan pilihan yang paling mungkin mereka

jalani sesuai kondisi masing-masing.4

Bila heterozigot menikah, 1 dari 4 anak (25%) mereka bisa menjadi homozigot atau

gabungan heterozigot. Bila ibu heterozigot telah diketahui sejak lahir, pasangannya

bisa diperiksa dan bila termasuk karier, pasangan tersebut ditawari diagnosis prenatal

dan terminasi kehamilan pada fetus dengan talasemia β berat.1,5

15

BAB 3

KESIMPULAN

1. Talasemia adalah sekelompok heterogen gangguan genetik pada sintesis Hb

yang ditandai dengan tidak ada atau berkurangnya sintesis rantai globin.

2. Ada 3 jenis talasemia secara klinis : talasemia mayor, minor dan intermedia.

Selain itu, talasemia juga dapat diklasifikasikan secara genetik menjadi α, β,

dan δβ sesuai dengan rantai globin yang berkurang produksinya.

3. Pada talasemia mayor penderita yang mendapat transfusi darah saja secara

rutin dapat bertahan hidup hingga dekade kedua atau ketiga, namun pada

akhirnya terjadi kelebihan zat besi.

4. Tidak hanya penatalaksanaan, namun komplikasi yang dapat terjadi akibat

penatalaksanaan tersebut juga harus diperhatikan, seperti kelebihan zat besi

post transfusi darah.

5. Melalui edukasi pada masyarakat, melakukan diagnosis pranatal dan

konseling genetika diharapkan mampu mencegah terjadinya talasemia pada

anak.