1

STROKE PADA ANAK

Tinjauan Pustaka Subbagian Kimia Klinik

Oleh: M. Taufan Lutfi Pembimbing: dr. Nina Tristina, SpPK, MKM

23 September 2010

BAGIAN PATOLOGI KLINIK FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS PADJADJARAN RUMAH SAKIT UMUM PUSAT DR. HASAN SADIKIN BANDUNG 2010

2

DAFTAR ISI

DAFTAR ISI .................................................................................................. i DAFTAR TABEL ......................................................................................... .......................................................................................................................... iii DAFTAR GAMBAR .................................................................................... .......................................................................................................................... iii BAB I PENDAHULUAN ......................................................................... .......................................................................................................... 1 BAB II TINJAUAN PUSTAKA ................................................................ 32.1 Definisi Stroke Pada Anak ........................................................................

82.2 Epidemiologi .............................................................................................

.............................................................................................. 3

2.3 Anatomi dan Fisiologi Pembuluh Darah Otak .......................................... .............................................................................................. 42.4 Patofisiologi Stroke ..................................................................................

.............................................................................................. 10

2.4.1

Stroke Iskemik ............................................................................ Stroke Hemoragik .......................................................................

102.4.2

10 2.5 Etiologi 11

3

2.5.1

Stroke Iskemik ............................................................................ Stroke Hemoragik .......................................................................

132.5.2

142.6 Faktor Risiko Stroke Pada Anak ...............................................................

15 2.7 Gejala Klinis Stroke Pada Anak ............................................................... 17 2.8 Diagnosis Stroke ....................................................................................... 18 2.9 Diagnosis Banding .................................................................................... 18 2.10 Pemeriksaan Laboratorium pada Stroke ................................................ 19 2.10.1 20 2.10.1.1 Pemeriksaan Hematologi Lengkap ............................ 202.10.1.2

Pemeriksaan Hematologi ............................................................

Laju Endap Darah (LED) ........................................... Pemeriksaan Koagulasi ..............................................

22 2.10.1.3 22 2.10.2 232.10.2.1

Pemeriksaan Kimia ..................................................................... C-reactive protein (CRP) ........................................... Pemeriksaan Kadar Glukosa Darah ........................... Pemeriksaan Elektrolit ...............................................

23 2.10.2.2 23 2.10.2.3 26

4

2.10.2.4 28 2.10.2.5 29 2.10.2.6 30

Pemeriksaan Analisa Gas Darah ................................ Pemeriksaan Fungsi Ginjal ........................................ Pemeriksaan Fungsi Hati ...........................................

2.11 Evaluasi Dignostik ................................................................................. 322.12 Penatalaksanaan .....................................................................................

35 2.12.1 35 2.12.2 36 2.12.3 36 2.12.4 36 2.13 Prognosis 37 BAB III RINGKASAN ................................................................................. 38 SUMMARY ..................................................................................................... 39 DAFTAR PUSTAKA ..................................................................................... 40 .............................................................................................. Pembedahan ................................................................................ Transfusi ..................................................................................... Terapi Obat ................................................................................. Terapi Suportif ............................................................................

5

DAFTAR GAMBAR Gambar 2.1 Sistem Vaskularisasi Utama Pada Jaringan Otak ........................ 11 Gambar 2.2 Faktor-Faktor Promosi Glukoneogenesis Dalam Penyakit Kritis. 25

DAFTAR TABEL

6

Tabel 2.1 Faktor-Faktor yang Mengatur Sirkulasi Serebral 8 Tabel 2.2 Etiologi Stroke Iskemik ............................................................................................................................ ............................................................................................................................ 14 Tabel 2.3 Etiologi Stroke Hemoragik ............................................................................................................................ ............................................................................................................................ 15 Tabel 2.4 Faktor Risiko Penyakit Serebrovaskular Pada Anak ............................................................................................................................ ............................................................................................................................ 16 Tabel 2.5 Diagnosis Banding Stroke ............................................................................................................................ ............................................................................................................................ 18 Tabel 2.6 Panel Pemeriksaan Laboratorium Dasar Pada Pasien Stroke ............................................................................................................................ ............................................................................................................................ 19 Tabel 2.7 Nilai Laboratorium Penyakit-Penyakit yang Berhubungan Dengan Stroke.. .............................................................................................................. .............................................................................................................. 20 Tabel 2.8 Evaluasi Diagnosis Stroke Pada Anak .............................................................................................................. .............................................................................................................. 33 Table 2.9 Pemeriksaan Penunjang Stroke Pada Anak .............................................................................................................. .............................................................................................................. 34 Tabel 2.10 Evaluasi Diagnosis Penyakit Serebrovaskular Pada Anak.......35

7

BAB I PENDAHULUAN

Stroke sering terjadi terutama pada orang tua, namun dapat juga menyerang bayi, anak, orang dewasa muda dan bahkan dapat terjadi sebelum kelahiran. Risiko terjadinya stroke dari lahir sampai usia 18 tahun mendekati 11 per 100.000 anak per tahun.1 Stroke adalah salah satu dari 10 penyebab utama kematian pada anak.1-3 Laporan insidensi dan prevalensi stroke pada anak meningkat sejalan dengan kemajuan teknik pencitraan.2,4 Stroke pada anak berbeda dengan stroke pada dewasa karena stroke pada anak terutama disebabkan kelainan kongenital dan genetik.4 Stroke pada anak lebih sering merupakan komplikasi penyakit lain seperti penyakit jantung sianotik dan hemoglobinopati.5,6 Secara garis besar penyakit serebrovaskuler pada anak berbeda dari dewasa dalam hal; pada anak lebih sulit untuk didiagnosis, faktor risiko yang berbeda, disfungsi yang disebabkan oleh stroke pada anak lebih sedikit dibandingkan dengan stroke pada dewasa dengan lesi yang sama, upaya rehabilitasi harus dimodifikasi untuk memenuhi kebutuhan anak. Stroke pada anak sering tidak memberikan gejala yang jelas, pemeriksaan fisik dan tes pada anak

8

sulit dilakukan karena anak kurang kooperatif dan banyak dokter yang tidak memikirkan kemungkinan penyakit serebrovaskular ketika memeriksa anak dengan defisit neurologis akut dikarenakan pemikiran bahwa stroke pada anak relatif tidak umum terjadi.6 Anak yang hidup pasca stroke, 50% sampai 80% akan memiliki defisit neurologis permanen, hemiparesis atau hemiplegia. Cacat jangka panjang lainnya meliputi gangguan kognitif dan sensorik, epilepsi, gangguan bicara atau komunikasi, gangguan penglihatan, gangguan perhatian, gangguan perilaku dan rendahnya kualitas hidup. Kecepatan diagnosis, penanganan, rehabilitasi dan terapi yang tepat dapat meminimalisasi kematian dan cacat pada anak. Dibutuhkan lebih banyak penelitian untuk mengetahui keunikan aspek diagnosis dan terapi stroke pada anak.1 Pada tinjauan pustaka ini akan dibahas mengenai stroke yang terjadi pada anak meliputi definisi, epidemiologi, anatomi dan fisiologi pembuluh darah otak, patofisiologi, etiologi, faktor risiko, gejala klinis, diagnosis, diagnosis banding, pemeriksaan laboratorium, evaluasi diagnostik, penatalaksanaan dan prognosis.

9

BAB II TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Definisi Stroke Pada Anak Definisi stroke menurut WHO adalah manifestasi klinis dari gangguan fungsi serebral, baik fokal maupun menyeluruh (global) yang berlangsung dengan cepat, berlangsung lebih dari 24 jam, atau berakhir dengan kematian, tanpa ditemukannya penyebab selain dari gangguan vaskular.5,7-10 Stroke pada anak didefinisikan sebagai gangguan serebrovaskular yang terjadi pada usia antara 30 hari (1 bulan) sampai 18 tahun.2,8,11 Definisi lain menyebutkan stroke pada anak adalah stroke yang terjadi pada usia antara 28 hari setelah lahir sampai 18 tahun.6

2.2 Epidemiologi Insidensi stroke pada anak diperkirakan antara 2-3/100.000 anak/tahun di Amerika Serikat dan 13/100.000 anak/tahun di Perancis. Canadian Pediatric Ischemic Stroke Registry (CPISR) melaporkan insidensi stroke iskemik pada anak usia 40 tahun) dengan stroke yang tidak diketahui penyebabnya.26 Laju endap darah umumnya sangat tinggi (>55 mm/jam) pada penderita arteritis temporalis.27

2.10.1.3 Pemeriksaan Koagulasi

29

Pemeriksaan koagulasi meliputi PT (Prothrombin time), PTT (Partial thromboplastin time), activated partial thromboplastin time (APTT), INR (International normalized ratio), dan fibrinogen. Nilai abnormal dapat dihasilkan dari perdarahan atau pembekuan yang eksesif. Pemeriksaan INR digunakan untuk penyesuaian dosis obat-obatan pengencer darah seperti warfarin. Pemeriksaan PT dan PTT atau APTT perlu dikerjakan karena mungkin stroke hemoragik terjadi pada pasien yang sedang mendapat antikoagulan oral atau heparin.24 Pada pemberian antikoagulan oral golongan antagonis vitamin K, hasil PT memanjang karena aktivitas faktor VII, faktor X dan protrombin yang menurun. Pada pasien yang mendapat heparin, APTT memanjang karena heparin meningkatkan aktivitas antitrombin dalam menetralkan faktor pembekuan yang tergolong protease serin. Selain itu untuk mengambil keputusan apakah pasien dapat diberi trombolitik, diperlukan data tentang koagulasi.23 Peningkatan kadar fibrinogen dihubungkan dengan peningkatan risiko stroke. Kadar fibrinogen yang tinggi akan meningkatkan viskositas darah dan risiko terjadinya trombosis.23

2.10.2 Pemeriksaan Kimia 2.10.2.1 C-reactive protein (CRP) Peningkatan C-reactive protein (CRP) dan fibrinogen, seperti halnya homosistein merupakan faktor risiko penyakit jantung koroner, penyakit arteri perifer, dan stroke.26

Setiap keadaan yang memutus integritas lapisan endotel

dinding pembuluh darah otak akan meningkatkan potensi terjadinya trombosis

30

intralumen dan stroke. Aterosklerosis, salah satu dari penyebab terjadinya stroke adalah suatu kondisi inflamasi kronik yang dicetuskan oleh berbagai penyebab yang mencederai permukaan lapisan endotel. Penanda adanya inflamasi pada dinding pembuluh darah antara lain adalah C reactive protein (CRP). CRP adalah suatu protein fase akut yang akan meningkat pada inflamasi. Risiko stroke meningkat bermakna pada kadar CRP > 1.08 mg/L.28

2.10.2.2 Pemeriksaan Kadar Glukosa Darah Pemeriksaan kadar glukosa darah untuk mendeteksi adanya hipoglikemia maupun hiperglikemia, karena pada kedua keadaan ini dapat dijumpai gejala neurologis. Batasan hipoglikemia adalah jika kadar glukosa darah kurang dari 45 atau 50 mg/dL. Hipoglikemia perlu dipertimbangkan jika terdapat gejala penurunan kesadaran, bingung dan kejang. Pada keadaan hiperglikemia dengan kadar glukosa darah di atas 300 mg/dL dapat dijumpai gejala neurologi berupa lemah, perubahan status mental, penurunan kesadaran sampai koma.23 Hiperglikemia (didefinisikan sebagai kadar glukosa plasma >144 mg/dL atau kadar plasma puasa >120,6 mg/dL) terjadi pada 43% pasien stroke akut. Gangguan regulasi gula darah yang sering juga disebut hiperglikemia reaktif dapat terjadi sebagai reaksi non spesifik terhadap terjadinya stres kerusakan jaringan, reaksi ini adalah fenomena yang tidak berdiri sendiri dan merupakan salah satu aspek perubahan biokimiawi multipel yang berhubungan dengan stroke akut. Dalam keadaan stres terjadi mekanisme respon adaptasi, yaitu; 1) Sistem saraf otonom simpatis, dan; 2) Corticotropin-releasing hormon (CRH).29,30

31

Pusat sistem simpatis terletak di batang otak; aktivasi sistem ini akan menyebabkan terjadinya pelepasan katekolamin (epinefrin) yang mempunyai efek sangat kuat terhadap reaksi glikogenolisis dan glukoneogenesis dalam hati, sehingga akan meningkatkan pelepasan glukosa dari hati kedalam sirkulasi, dan selain menghambat pemakaian glukosa di jaringan perifer juga akan menghambat sekresi insulin oleh sel beta pankreas. Norepinefrin mempunyai efek lemah terhadap glikogenolisis dalam hati, tetapi dapat merangsang glikoneogenesis karena mempunyai efek lipolisis yang kemudian memberi asupan gliserol bagi hati. Alanin yang berasal dari protein otot juga dapat mengakibatkan peningkatan proses glukoneogenesis pada keadaan krisis, laktat juga merupakan prekursor yang penting bagi glukosa dalam hati dan merupakan refleksi peningkatan glikogenolisis di jaringan perifer dan kemungkinan down regulation dari piruvat dehidrogenase, laktat akan berfungsi sebagai substrat alternatif bagi proses glukoneogenesis dalam keadaan stres katabolik. Gliserol akan masuk ke dalam sel hati untuk berpartisipasi dalam proses glukoneogenesis, setelah dilepas dari jaringan adiposa, karena kecepatan lipolisis akan meningkat sebagai akibat sekresi hormon counterregulatory.29,30

32

Gambar 2.2 Faktor-Faktor Promosi Glukoneogenesis Dalam Penyakit KritisDisadur dari: Soegondo30

Sistem Corticotropin-releasing hormon (CRH) tersebar di seluruh bagian otak tetapi paling banyak terdapat di nukleus paraventrikular hipotalamus, perangsangan sistem CRH akan mengaktivasi aksis hipofisis-adrenal. Hipofisis akan menghasilkan adrenocorticotrophin hormon ( ACTH ) yang akan merangsang kortek adrenal untuk melepas kortisol, efek kortisol terhadap terhadap metabolisme karbohidrat adalah perangsangan proses glukoneogenesis dan selanjutnya akan menyebabkan peningkatan glukosa dalam darah.29,30

33

Hipoglikemia dapat menyerupai stroke atau transient ischemic attack (TIA), namun dapat juga terjadi setelah stroke karena asupan makanan yang kurang atau akibat pemakaian obat-obatan hipoglikemik. Hipoglikemik dapat memperparah kerusakan neurologis, sehingga glukosa darah harus dimonitor secara hati-hati pada pasien diabetes dan pada penggunaan obat-obatan hipoglikemik.22

2.10.2.3 Pemeriksaan Elektrolit Pemeriksaan elektrolit ditujukan untuk mendeteksi adanya gangguan elektrolit baik untuk natrium, kalium, kalsium, fosfat maupun magnesium. Kelainan natrium dan osmolalitas apakah hipernatremia, hiponatremia,

hiperosmolalitas maupun hipoosmolalitas semuanya menghasilkan depresi susunan saraf pusat dengan manifestasi utama ensefalopati. Jika hiponatremia mencerminkan hipoosmolalitas maka sel otak mengalami over hidrasi sehingga menyebabkan sakit kepala, confusion dan bahkan kematian. Sebaliknya hipernatremia hampir selalu menunjukkan hiperosmolalitas, efeknya adalah sel otak mengalami dehidrasi sehingga merangsang rasa haus, mental confusion dan selanjutnya koma. Kelainan kalium baik hiperkalemia maupun hipokalemia menghasilkan depresi saraf perifer dengan manifestasi utama kelemahan otot. Sebaliknya kelainan magnesium dan kalsium bermanifestasi pada susunan saraf pusat maupun perifer. Hiperkalsemia dan hipermagnesemia menyebabkan depresi susunan saraf pusat dan perifer dengan ensefalopati dan kelemahan otot. Sedang hipokalsemia dan hipomagnesemia menyebabkan perangsangan susunan saraf pusat dan perifer dengan gejala kejang dan tetani. Hipofosfatemia juga

34

dihubungkan dengan koma.23 Penelitian di Jepang tentang gangguan alektrolit pada pasien stroke akut melaporkan kejadian hipernatremia (Na serum 149 mEq/l ), hiponatremia (134 mEq /l), hiperkalemia (serum K 4,8 mEq/l) dan hipokalemia (3,2 mEq/l) lebih tinggi pada pasien dengan stroke pendarahan dibandingkan pada pasien dengan stroke iskemik. Hipernatremia, hiponatremia dan hiperkalemia lebih banyak ditemukan pada stroke hemoragik dengan hematoma berukuran besar. Pada pasien usia lanjut, gangguan elektrolit yang lebih umum dari pada pasien usia muda atau setengah baya. Komplikasi insufisiensi ginjal dan diabetes mellitus sering terjadi pada pasien stroke dengan hipernatremia, yang 57% meninggal dalam waktu satu bulan.31 Hiponatremia pada pasien stroke dapat disebabkan karena kurang asupan garam, syndrome of inappropriate antidiuretic hormone (SIDH), atau disebabkan cerebral salt wasting (CSW). Syndrome of inappropriate antidiuretic hormone (SIDH) terjadi akibat tekanan tinggi intrakranial yang merangsang hipotalamus, sehingga terjadi pelepasan hormon anti diuretik dari neurohipofisis. Cerebral salt wasting (CSW) adalah pengeluaran natrium yang berlebihan oleh ginjal akibat penyakit intrakranial, akibatnya terjadi hiponatremi dan penurunan volume cairan ekstraseluler.32,33

2.10.2.4 Pemeriksaan Analisa Gas Darah Pemeriksaan analisa gas darah perlu dilakukan, karena selain dapat mendeteksi asidosis metabolik pada diabetic keto acidosis (DKA), juga dapat

35

mendeteksi hipoksia dan hiperkapnia, yakni keadaan-keadaan menyebabkan gangguan neurologis. Pada insufisiensi paru menahun, hipoksia mengakibatkan ensefalopati yang ditandai dengan sakit kepala, bingung, disorientasi, dan gangguan fungsi kognitif. Pada pemeriksaan dapat dijumpai myoclonus, refleks meninggi, kadang-kadang dijumpai edema papil. Penemuan ini bukan hanya akibat hipoksia serebri tetapi juga akibat hiperkapnia yang menyebabkan vasodilatasi serebri, tekanan meningkat dan perubahan pH cairan serebrospinalis. High-altitude sickness dapat menyebabkan ensefalopati yang ditandai dengan sakit kepala, lelah, anoreksia, mual, konsentrasi menurun dan gangguan tidur. Pada kasus berat dapat terjadi gangguan kesadaran sampai koma kadang-kadang fatal. Edema serebri menyebabkan edema papil, perdarahan retina dan neuropati, gangguan sensorik dan gangguan perilaku. Edema serebri terjadi akibat tekanan oksigen menurun.23 Stroke secara langsung atau tidak langsung mempengaruhi fungsi pusat respirasi di medulla yang menyebabkan bermacam-macam gangguan pernafasan, diantaranya pernafasan Cheyne-Stokes (pola pernafasan periodik atau teratur dengan hiperventilasi dan hipoventilasi secara bergantian, paling sering terjadi), hiperventilasi (forced respiration), pernafasan yang tidak teratur, dan sighing respiration. Pola pernafasan akan mempengaruhi hasil analisis gas darah; pada pasien stroke dapat dijumpai alkalosis respiratorik maupun asidosis respiratorik. Analisa gas darah dua kali sehari sangat bermanfaat untuk memantau secara objektif kecukupan aerasi.22,33,34

36

2.10.2.5 Pemeriksaan Fungsi Ginjal Pemeriksaan fungsi ginjal berguna untuk menyingkirkan uremia, suatu gangguan metabolik yang menyerupai stroke, mencari etiologi yang mendasari, menilai faktor risiko, dan dapat berguna untuk memprediksi mortalitas akibat stroke.35-38

Pemeriksaan fungsi ginjal yang disarankan pada pemeriksaan awal

pasien stroke adalah ureum dan kreatinin. 37,38 Penurunan fungsi ginjal berhubungan dengan penyakit pembuluh darah besar, seperti hipertensi, pengerasan dinding arteri, dan penyakit jantung iskemik. Penurunan fungsi ginjal juga berhubungan dengan penyakit pembuluh darah kecil serebral.39 Pasien dengan penyakit ginjal kronis merupakan pasien dengan keadaan inflamasi kronis yang berasal dari berbagai macam faktor (multifaktor). Inflamasi khususnya keadaan inflamasi kronik akan meningkatkan risiko stroke.40 Penurunan fungsi ginjal akan meningkatkan risiko tinggi terjadinya penyakit kardiovaskular dan stroke. Penurunan fungsi ginjal pada pasien stroke akan meningkatkan risiko mortalitas, namun hubungan keduanya belum dievaluasi secara detail.35,36 Terdapat kesamaan hemodinamik antara dinding pembuluh darah ginjal dan otak, penyakit pembuluh darah kecil di ginjal mungkin menunjukkan adanya penyakit pembuluh darah kecil di otak. Pemeriksaan laju filtrasi glomerulus (GFR) dapat digunakan sebagai indikator yang mudah untuk menilai penyakit pembuluh darah kecil otak, mengingat bahwa penyakit pembuluh darah kecil otak berhubungan dengan peningkatan risiko stroke. Dua penelitian menunjukkan

37

bahwa penurunan fungsi ginjal yang dinilai dengan penurunan GFR berkaitan dengan peningkatan prevalensi infark subklinis pada MRI otak.39 Otak dan ginjal mempunyai struktur vaskular yang serupa dengan tahanan pembuluh darah yang rendah sehingga sangat mudah dipengaruhi oleh tingginya fluktuasi tekanan dan aliran darah. Kerusakan mikrovaskular pada kedua organ tersebut tidak hanya menyebabkan kerusakan ginjal namun juga berakibat pada infark otak.35,36 Sebuah penelitian menunjukkan bahwa peningkatan konsentrasi ureum dan kreatinin, peningkatan rasio ureum kreatinin (0.08573 mmol/mol), dan penurunan bersihan kreatinin pada pasien stroke akut dapat memperkirakan mortalitas jangka panjang yang tidak tergantung pada usia, skor neurologis, penyakit jantung iskemik, hipertensi, merokok, dan diuretik digunakan.37

2.10.2.6 Pemeriksaan Fungsi Hati Pemeriksaan fungsi hati pada pasien stroke dilakukan untuk menyingkirkan ensefalopati hepatikum (salah satu keadaan yang dapat menyerupai gejala stroke), dan untuk menyingkirkan etiologi stroke (koagulapati sekunder akibat gangguan pada hepar).4,38 Ensefalopati hepatikum merupakan gangguan metabolik dengan disfungsi neuropsikiatrik. Ensefalopati hepatikum dapat terjadi sebagai sindrom akut pada pasien dengan gagal hati akut akibat hepatitis virus atau hepatitis yang diinduksi obat-obatan, atau sebagai sindrom kronis pada pasien dengan gagal hati kronis seperti pada hepatitis fulminan dan sirosis.41

38

Banyak pemeriksaan biokimia hati dan kinerja ekskretoris hati disebut tes fungsi hati. Di samping menilai fungsi hati, beberapa tes mengukur enzim hati yang dilepaskan ke dalam aliran darah (misalnya, pelepasan aminotransferases dari sel-sel hati cedera atau fosfatase alkali karena kolestasis). Beberapa tes lebih spesifik menilai fungsi ekskresi hepatobiliar (seperti bilirubin), dan kemampuan sintetik hati (seperti PT, biasanya dilaporkan sebagai INR; albumin).42 Pemeriksaan laboratorium yang paling berguna untuk menyaring gangguan hati adalah serum aminotransferase (paling sering digunakan pada tes fungsi hati), bilirubin, dan fosfatase alkali. Sebuah protokol diagnostik suatu penelitian di Amerika Serikat hanya menggunakan aminotransferase dalam menilai fungsi hati pada penilaian awal pasien stroke guna menyingkirkan penyakit-penyakit lain yang menyerupai stroke.38 Alanine Aminotransferase (ALT) merupakan enzim dengan konsentrasi tinggi di hati, dan relatif rendah di jantung, otot, dan ginjal. Aspartate transaminase (AST) merupakan enzim yang terdapat dalam jaringan dengan aktivitas metabolik tinggi; AST ditemukan di jantung, hati, otot rangka, ginjal, otak, pankreas, limpa, dan paru-paru. Enzim AST dilepaskan ke dalam sirkulasi setelah cedera atau kematian sel. Setiap penyakit yang menyebabkan perubahan dalam jaringan yang mempunyai aktivitas metabolik tinggi akan mengakibatkan kenaikan kadar AST. Jumlah AST dalam darah berhubungan langsung dengan jumlah sel yang rusak dan waktu antara cedera jaringan dan waktu dilakukan pemeriksaan. Setelah kerusakan sel yang parah, kadar AST dalam darah akan meningkat dalam 12 jam dan tetap tinggi selama 5 hari. Pada stroke AST meningkat sampai 3 kali normal.43,44

39

2.11 Evaluasi Dignostik Tidak ada konsensus pedoman evaluasi pada anak, namun beberapa pendekatan sistematis telah direkomendasikan.2 Tabel 2.8 menampilkan sistem evaluasi diagnostik stroke pada anak.

Tabel 2.8 Evaluasi Diagnosis Stroke Pada Anak

40

1. Anamnesis riwayat trauma kepala, trauma leher, riwayat penyakit, demam dan kelemahan yangtidak spesifik, pemakaian obat-obatan, perkembangan yang lambat, riwayat gangguan perdarahan pada keluarga, dan sakit kepala. 2. Riwayat keluarga dengan perhatian khusus pada kelainan vaskular, kelainan hematologi, retardasi mental. 3. Pemeriksaan fisik meliputi pemeriksaan lingkar kepala anak, kelainan kulit, evaluasi jantung dan pemeriksaan arteri karotid. 4. MRI dan MRA (CT-scan jika MR tidak memungkinkan). Jika MRI dan MRA menunjukkan suatu infark dengan distribusi vaskular, dilanjutkan dengan tes diagnostik berikut: Echokardiogram, EKG, holter monitor Pemeriksaan darah meliputi darah lengkap, LED, besi, folat, red cell folate, elektroforesis Hb, protein S, protein C, antitrombin III, faktor V Leiden, kofaktor Heparin II, plasminogen, faktor VIII, faktor XII, antikardiolipin antibodi, antikoagulan lupus, mutasi protrombin, homosistein, lipoprotein a, kolesterol puasa, skrining infeksi, serum dan antibodi cairan serebrospinal terhadap varisela Pungsi lumbal Doppler transkranial dengan balon X-ray tulang servikal (pada dugaan infark posterior) Jika MRI dan MRA menunjukkan suatu infark dengan distribusi non vaskular, dilanjutkan dengan tes diagnostik berikut: Laktat cairan serebrospinal Plasma amonia dan asam amino Asam organik urin Jika MRI dan MRA menunjukkan suatu perdarahan, dilanjutkan dengan tes diagnostik berikut: Koagulasi Angiografi Konvensional Jika MRA normal, dilanjutkan dengan tes diagnostik berikut: Angiografi Konvensional Disadur dari: Lynch.2

Pemeriksaan penunjang mempunyai dua tujuan yaitu menegakkan diagnosis stroke dan menemukan etiologi stroke. Penyebab stroke pada anak sangat banyak tetapi biasanya jarang sekali diperlukan pemeriksaan penunjang yang sangat lengkap pada setiap kasus stroke pada anak. Pada tabel 2.9 di bawah ini digambarkan alur umum pemeriksaan penunjang stroke pada anak, namun sebenarnya manajemen yang dilakukan tergantung pada kasus per kasus. Misalnya pada CT-scan, pemeriksaan dilakukan tanpa kontras sudah cukup untuk dapat membedakan stroke iskemik dan hemoragik. Kontras hanya dipakai jika ada

41

keraguan gambaran SOL pada CT-scan polos. Ultrasonografi kranial dapat dilakukan pada bayi dengan fontanela anteriornya masih terbuka, dan dapat mendiagnosis suatu infark, perdarahan dan malformasi pembuluh darah. Setelah menegakkan diagnosis stroke, pemeriksaan dilanjutkan untuk menentukan etiologi dari stroke yang terjadi.4Tabel 2.9 Pemeriksaan Penunjang Stroke Pada AnakStroke iskemik CT- scan (polos) MRI scan (polos); jika CT-scan normal Stroke Hemorragik Pemeriksaan darah Darah lengkap, hitung trombosit, faktorfaktor pembekuan Pemeriksaan fungsi hati Opsional (tergantung keadaan); Pemeriksaan pencitraan Magnetic resonance angiography Digital subtraction angiograph Digital subtraction angiography

Elektrokardiogram Pemeriksaan arteri karotis Echocardiography (TTE) Echocardiography (TEE); jika TTE normal Pemeriksaan darah Darah lengkap dan hitung trombosit Opsional (tergantung keadaan); Elektrolit, BUN, kreatinin, glukosa, total protein, asam urat, kalsium, fosfat, kolesterol, trigliserid Opsional (tergantung keadaan); Pungsi lumbal Pemeriksaan pencitraan Magnetic resonance angiography Digital subtraction angiography CT angiography Tc-99m HMPO SPECT Skrining penyakit kolagen Faktor rheumatoid Antinuclear antibody Antikoagulan Lupus Elektroforesis protein serum Profil koagulasi Protein C dan protein S Antitrombin 3 Lainnya VDRL/HIV Kultur darah Urinalisis Kadar Laktat/piruvat Disadur dari: Kaul S.4

42

Tabel 2.10 di bawah menyajikan panel evaluasi diagnosis penyakit serebrovaskular pada anak yang dibagi menjadi 3 tahap.Tabel 2.10 Evaluasi Diagnosis Penyakit Serebrovaskular Pada AnakTahap pertama: Dilakukan dalam 48 jam pertama CT-scan MRI CBC PT/ PTT Elektrolit, Ca, Mg, Phos, glukosa Tes fungsi hati Rontgen thoraks LED ANA Urinalisis BUN, Kreatinin Skrining urin (obat) ekg 12-lead Tahap kedua: Dilakukan pada minggu pertama sesuai indikasi Echocardiogram (transthoracic) dengan kontras Holter monitor Transkranial/ doppler karotis MR angiogram EEG Evaluasi hypercoaguable (konsultasi hematologi) Antithrombin III Protein C (aktifitas dan antigen) Mutasi faktor V (leiden) Antibodi antifosfolipid Antikardiolipin Antikoagulan Lupus Faktor rheumatoid Asam amino serum Asam organik urin Kultur darah Elektroforesis Hb Profil komplemen VDRL Laktat/ piruvat Amonia Cairan serebrospinal: hitung jenis, protein, glukosa, laktat Profil lipid Tahap ketiga: Dilakukan secara elektif sesuai indikasi HIV Titer Lyme Titer mikoplasma Titer Cat-scratch MRI jantung Echocardiogram (transesophageal) Biopsi otot Tes DNA untuk MELAS Angiogram serebral (transfemoral) Leptomeningeal biopsi Hosomosistein serum setelah pemberian metionin

Disadur dari: Abram HS17

2.12 Penatalaksanaan 2.12.1 Terapi Suportif Terapi umum stroke pada anak bersifat suportif. Prinsip umum penatalaksanaan sama dengan kasus emergensi anak lainnya yaitu pengontrolan tanda vital. Bantuan hidup dasar merupakan penatalaksanaan awal anak dengan stroke. Mengamankan jalan napas, memonitor sistem kardiovaskuler, dan mengendalikan kejang adalah hal yang terpenting. Setiap anak dengan kecurigaan

43

stroke harus diobservasi secara ketat di ruang yang setara dengan Pediatric lntensive Care Unit (PICU).4,5

2.12.2 Terapi Obat Tidak ada uji klinis secara random terhadap pengobatan stroke iskemik akut pada anak-anak. Rekomendasi terapi didasarkan pada penelitian kecil, non random atau berdasar pengobatan stroke pada orang dewasa. Obat-obatan yang umum digunakan dalam penatalaksanaan stroke meliputi: Aspirin, heparin, warfarin, dan trombolitik 2,5,15

2.12.3 Transfusi Pasien dengan penyakit Sickle Cell yang mengalami stroke mernpunyai risiko stroke ulang sebanyak 50%. Risiko tersebut dapat dikurangi dengan transfusi berulang untuk mensupresi pembentukan hemoglobin sickle sampai di bawah kadar 30%. Hb Sickle tidak dapat dikurangi secara mendadak, oleh karena itu transfusi packed rel cell (PRC) dapat diberikan satu kali per bulan. Terapi regimen transfusi selama 4 tahun dilaporkan berhasil mencegah stroke ulang pada 15 pasien dengan penyakit Sickle Cell.4,5

2.12.4 Pembedahan Pengobatan untuk malformasi vaskular meliputi pembedahan, embolisasi endovaskular, dan radiosurgery.2 Kebanyakan kasus stroke anak tidak menimbulkan efek dari masa yang terbentuk yang membutuhkan penanganan.

44

Namun lesi hemisfer yang luas dan lesi di cerebelum baik itu infark ataupun perdarahan dapat menyebabkan kenaikan tekanan intrakranial yang cepat yang membutuhkan pemasangan shunt intraventrikular ataupun evakuasi bedah. Pada kasus seperti ini dibutuhkan konsultasi dengan ahli bedah saraf.4

2.13 Prognosis Mortalitas pada stroke anak berkisar antara 20-30% dengan stroke hemoragik memiliki angka mortalitas lebih tinggi dibandingkan dengan stroke iskemik. Pada stroke hemoragik disebutkan sequele lebih sering terjadi, yakni lebih dari 50% kasus. Prognosis yang buruk didapati pada anak dengan gejala onset berupa kejang dan hemiplegia. Biasanya setelah stroke anak tersebut akan tetap menderita kejang berulang, mengalami gangguan motorik dan gangguan kognisi. Sekitar 20 % anak tanpa gejala kejang akan menderita epilepsi. Epilepsi pasca stroke umumnya terjadi dalam 1 tahun pertama setelah serangan.4 Anak dengan ukuran dan lokasi lesi yang sama dengan dewasa menunjukkan perbaikan yang lebih menonjol, hal tersebut disebabkan adanya plastisitas dan susunan saraf yang sedang berkembang, di mana bagian otak yang normal mengambil alih fungsi area otak yang rusak. 4 Anak memiliki kemampuan yang lebih baik untuk sembuh karena plastisitas atau fleksibilitas sistem saraf dan otak anak yang lebih besar. Otak anak masih berkembang, sehingga memiliki kemampuan yang lebih besar untuk memperbaiki sendiri.20

45

BAB III RINGKASAN

Stroke adalah salah satu dari 10 penyebab utama kematian pada anak. Perbedaan paling mendasar antara penyakit serebrovaskular pada anak dan orang dewasa adalah banyaknya faktor risiko pada anak dibandingkan dengan orang dewasa. Etiologi dan faktor risiko utama stroke pada anak adalah penyakit jantung (kongenital atau didapat), dan kelainan hematologi dan koagulopati. Metode FAST dapat membantu untuk mengenali gejala stroke dengan cepat. Diagnosis stroke ditegakkan berdasarkan gejala klinis, pemeriksaan fisik, dan ditunjang dengan pemeriksaan pencitraan seperti CT-scan atau MRI. Pemeriksaan laboratorium dasar pada stroke meliputi pemeriksaan hematologi ( CBC, LED, dan faktor-faktor koagulasi), pemeriksaan kimia (CRP, glukosa, elektrolit, fungsi ginjal dan hati). Evaluasi diagnostik mempunyai tujuan untuk menegakkan diagnosis stroke dan menemukan etiologi stroke. Penyebab stroke pada anak sangat banyak tetapi manajemen yang dilakukan tergantung pada kasus per kasus. Terapi umum stroke pada anak bersifat suportif. Penggunaan obat-obatan stroke pada anak belum sepenuhnya aman dan efektif. Anak yang hidup pasca stroke, 50% sampai 80% akan memiliki defisit neurologis permanen, hemiparesis atau hemiplegi. Kecepatan diagnosis, penanganan, rehabilitasi dan terapi yang tepat dapat meminimalisasi kematian dan cacat. Kerjasama antar berbagai pusat kesehatan diperlukan untuk memberikan informasi faktor-faktor risiko, hasil pengobatan, dan rekurensi.

46

SUMMARY

Stroke is one of the top 10 causes of death in children. The differences between cerebrovascular diseases in children and adults are more risk factors seen in children than adults. The most common etiology and risk factors stroke in children are congenital or acquire heart disease, hematologic disorders and coagulopathies. FAST method can detect signs of stroke in children. The diagnosis of stroke based on clinical manifestations, physical examination, and with imaging studies i.e. CT-scan or MRI. Basic laboratory tests include hematological test (CBC, ESR, and coagulation tests), and biochemistry tests (CRP, Glucose levels, electrolytes, renal and hepatic function tests). Diagnostic evaluation can confirm the diagnosis of stroke and to find etiology of stroke. There are many causes of stroke in children, but the management of stroke is very individualized. The treatment are mostly supportive. Medication is not free from side effect. From all survivor, 50% to 80% will have permanent neurological deficits, most commonly hemiparesis or hemiplegia. Promtly diagnosis, treatment, appropriate rehabilitation and therapy can minimize mortality and disability. Collaboration among multidicipline practitioners is needed to provide adequate information on risk factors, outcome, and recurrence os stroke in children.

47

DAFTAR PUSTAKA1. American Heart Association. Knowing No Bounds: Stroke in Infants and

Children. AHA 2010 (diunduh 20 Mei 2010). Tersedia dari: http://www.americanheart.org/downloadable/heart/1246466787464FACTS %20-%20Stroke%20in%20Infants%20and%20Children.pdf2. Lynch JK, Hirtz DG, DeVeber G, Nelson KB. Report of the National Institute

of Neurological Disorders and Stroke Workshop on Perinatal and Childhood Stroke. Pediatrics 2002;109;116-123 (diunduh 1 Juni 2010). Tersedia dari: http://www.pediatrics.org/cgi/content/full/109/1/1163. Jones DL, Adams R, Carnethon M, Simone GD, Ferguson TB, Flegal K,

et al. Heart Disease and Stroke Statistics 2009 Update. A Report From the American Heart Association Statistics Committee. 2008 (diunduh 20 Mei 2010). Tersedia dari: http://www.pediatrics.org/cgi/content/full/109/1/1164. Kaul S. Cerebrovascular Disease in Children. Indian Pediatrics 2000; 37:

159-171 (diunduh 20 Mei 2010). http://www.indianpediatrics.net/feb2000/personal.htm

Tersedia

dari:

5. Roach ES, Golomb MR, Adams R, Biller J, Daniels S, DeVeber G, et al.

Management of Stroke in Infants and Children. A Scientific Statement From a Special Writing Group of the American Heart Association Stroke Council and the Council on Cardiovascular Disease in the Young. Stroke 2008 (diunduh 22 Mei 2010). Tersedia dari: http://www.stroke.ahajournals.org/cgi/content/full/STROKEAHA.108.18969 66. Roach E.S, Riela AR. Pediatric Cerebrovascular disorders. Futura Publishing

Company. New York; 1988. h.2.7. Truelsen T, Mhnen M, Tolonen H, Asplund K, Bonita R, Vanuzzo D.

Trends in Stroke and Coronary Heart Disease in the WHO MONICA Project, Stroke 2003;34;1346-1352 ( diunduh 22 Mei 2010). Tersedia dari: http://stroke.ahajournals.org/cgi/content/full/34/6/13468. The Paediatric Stroke Working Group. Stroke in childhood: Clinical

Guidelines for Diagnosis, Management and Rehabilitation. Royal College of Physicians of London. 2004 (diunduh 23 Mei 2010) Tersedia dari: http://www.rcplondon.ac.uk/pubs/.../childstroke/childstroke_guidelines.pdf

48

9. Aliah A, Kuswara FF, Limoa RA, Wuysang G. Gambaran Umum Tentang

Gangguan Peredaran Darah Otak (GPDO). Dalam: Harsono, editor. Kapita Selekta Neurologi. Edisi 2. Yogyakarta. Gadjah Mada University Press; 2003. h. 81-4.10. Misbach J. Pandangan Umum Mengenai Stroke. Dalam: Al Rasyid,

Soertidewi, editor. Unit Stroke: Manajemen Stroke Secara Komprehensif. Jakarta. Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia; 2007. h. 1-6.11. KidsHaveStrokes.org. Infant and Childhood Stroke Facts. Children's

Hemiplegia and Stroke Association (CHASA). 2010 (diunduh 1 Juni 2010). Tersedia dari: http://www.pediatricstroke.org/stroke_facts.htm12. Lombardo MC. Penyakit Serebrovaskular dan Nyeri Kepala. Dalam: Price

SA, Wilson LM. Patofisiologi : Konsep Klinis Proses-Proses Penyakit. Edisi 4. Jakarta. EGC; 1995. h. 962-3.13. Netter FH. Atlas of Human Anatomy. 5th Edition. Elsevier. 2010. h. 136 (diunduh 20 Juni 2010). Tersedia dari:

http://www.netterimages.com/product/9781416059516/1-135.htm14. Heilbroner PL, Castaneda GY. Pediatric Neurology Essentials for General

Practice. 1st Edition. Lippincott Williams & Wilkins; 2007. h. 270-5.15. Roach ES, Veber GD, DeVeber G, Riela AR, Wiznitzer M. Recognition and

Treatment of Stroke in Children. Child Neurology Society Ad Hoc Committee on Stroke in Children. 2008 (diunduh 26 april 2010). Tersedia dari: http://www.ninds.nih.gov/news_and_events/proceedings/stroke_proceedings/ childneurology.htm16. Nield LS, Brunner NE, Scott J, Jaynes M. Pediatric Stroke: Evaluation,

Treatment, and Follow-up. Psychiatric Times 2006 ( diunduh 28 Mei 2010). Tersedia dari: http://www.psychiatrictimes.com/display/article/10168/5634617. Abram HS. Childhood Strokes: Evaluation And Management. Jacksonville

Medicine; 1998 ( diunduh 1 Juni 2010). http://www.dcmsonline.org/jaxmedicine/1998journals/november98/childhoodstrokes.htm

Tersedia

dari:

18. Carney PR, Geyer JD, Saxonhouse MA, Gomes CR, Malaty I. Pediatric

Stroke. Dalam: Geyer JD, Gomes CR, editor. Stroke: A Practical Approuch. Philadelphia. Lippincott Williams & Wilkins; 2009. h. 135.19. Toole JF. Cerebrovascular Disorder. 4th edition. New York. Raven Press

books Ltd; 1984. h. 252

49

20. National Stroke Assotiation. Kids and Stroke. Centennial; 2010 (diunduh 26 Juni 2010). Tersedia dari: http://www.stroke.org/site/PageServer? pagename=PEDSTROKE 21. Garnadi Y. Stroke & Apa Yang Harus Anda Ketahui Untuk Mencegah Stroke. Familia Medika; 2005. h. 10. 22. Warlow CP, Dennis MS, van Gijn J, Hankey GJ, Sandercock PAG, Bamford JM, Wardlaw J. What caused this transient or persisting ischaemic event? Dalam: Stroke: A Practical Guide to Management. London. Blackwell Science; 1997. h. 190-1,480, 502. 23. Setiabudy RD, Loho T. Pemeriksaan Laboratorium Pada Stroke akut. Dalam: Setiabudy RD, editor. Hemostasis dan Trombosis. Departemen Patologi Klinik FKUI/ RSCM. Edisi ketiga. Jakarta. Balai Penerbit Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia; 2007. h. 77-82. 24. American Heart Association. Basic Life Support for Healthcare Providers and Advanced Cardiac Life Support. From: Acute Ischemic Stroke: New Concepts of Care 1998-1999. Genentech Inc. Dalam: The Internet Stroke Center. Emergency Stroke Evaluation & Diagnosis. St. Louis. Washington University School of Medicine Department of Neurology; 2010 (diunduh 26 Juni). Tersedia dari: http://www.strokecenter.org/education/ais_evaluation/diff_diagnosis.htm 25. Castellanos M, Castillo J, Dvalos A. Laboratory studies in the investigation of stroke. Dalam: Aminofe MJ, Boller F, Swaab DF, editor. Handbook of Clinical Neurology. Volume 94. Part 3. Amsterdam. Elsevier Health Sciences; 2009. h. 1081-91. 26. Caplan LR. Caplans Stroke: A Clinical Aproach. 4th edition. Philadelphia. Elsivier Saunders; 2009. h. 126-131. 27. Wilson DD. McGraw-Hills Manual of Laboratory & Diagnostic Tests. The McGraw-Hill Companies, Inc.; 2008. h. 253. 28. Goldstein LB, Adams R, Alberts MJ, Appel LJ, Brass LM, Bushnell CD, et al. AHA/ASA Guideline. Primary Prevention of Ischemic Stroke. Stroke. 2006;37:1583-1633 (diunduh 26 Juli 2010). Tersedia dari: http://stroke.ahajournals.org/cgi/content/full/37/6/1583 29. Yanis H. Pola Kadar Glukosa Darah Pada Stroke Akut. Semarang. Bagian/ Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro RSUP DR. Kariadi; 2004. h. 9-11.

50

30. Soegondo S. Homeostasis Glukosa Darah pada Stroke. Dalam: Alwi I, Setiati S, Sudoyo A, dkk, editor. Pertemuan Ilrniah Tahunan Ilmu Penyakit Dalam. Pusat Informasi dan Penerbitan Bagian Ilmu Penyakit Dalam. FK UI 2001; h. 115-21. 31. Kusuda K, Saku Y, Sadoshima S, Kozo I, Fujishima M. Disturbances of Fluid and Electrolyte Balance in Patients With Acute Stroke. Nippon Ronen Igakkai Zasshi; 1989;26(3):223-7 ( diunduh 20 agustus 2010). Tersedia dari: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2795972 32. Sobaryati. Penatalaksanaan Umum pada Kegawatdaruratan Neurologi. Dalam: Basuki A, Dian S, editor. Kegawatdaruratan Neurologi. Bandung. Bagian/ UPF Ilmu Penyakit Saraf Fakultas Kedokteran Universitas Padjadjaran RSHS; 2009. h. 215-216. 33. Kaste M, Roine RO. General Stroke Management and Stroke Unit. Dalam: Mohr J P, Choi DW, Grotta JC, et all, editor. Stroke: Pathophysiology, Diagnosis, and Management. Philadelphia. Elsevier Health Sciences; 2004. h. 383, 977 34. Horne MM. Fluid, Electrolyte, and Acid-Base Balance. Pocket Guide Series. 5th edition. St. Louis. Elsivier Mosby; 2001. h. 175, 189. 35. Mostofsky E, Welleniuset GA, Noheria A, Levitan EB, Burger MR, Schlaug G, et al. Renal Function Predicts Survival in Patients with Acute Ischemic Stroke. UK PubMed Central; 2009 (diunduh 3 Agustus 2010). Tersedia dari: http://www.ukpmc.ac.uk/articlerender.cgi? accid=PMC2700844&tool=pmcentrez 36. Tsagalis G, Akrivos T, Alevizaki M, Manios E, Stamatellopoulos K, Laggouranis A, et al. Renal Dysfunction in Acute Stroke: An Independent Predictor of Long-Term All Combined Vascular Events and Overall Mortality. Nephrology Dialysis Transplantation 2009 24(1):194-200; doi:10.1093/ndt/gfn471 (diunduh 3 Agustus 2010). Tersedia dari: http://www.ndt.oxfordjournals.org/cgi/reprint/24/1/194 37. MacWalter RS, Wong SYS, Wong KYK, Stewart G, Fraser CG, Fraser HW, et al. Does Renal Dysfunction Predict Mortality After Acute Stroke? Stroke; 2002;33:1630 ( diunduh 3 Agustus 2010). Tersedia dari: http://stroke.ahajournals.org/cgi/reprint/33/6/1630

51

38. Hatzitolios A, Savopoulos C, Ntaios G, Papadidaskalou F, Dimitrakoudi E, Kosmidou M, et al. Stroke and Conditions That Mimic It: A Protocol Secures A Safe Early Recognition. Hippokratia; 2008; 12, 2: 98-102 (diunduh 28 Juli 2010). Tersedia dari: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2464301/pdf/hippokratia-1298.pdf 39. Ikram MA, Vernooij MW, Hofman A, Niessen W, van der Lugt A, Breteler MMB. Kidney Function Is Related to Cerebral Small Vessel Disease. Stroke. 2008;39:55 (diunduh 3 Agustus 2010). Tersedia dari: http://stroke.ahajournals.org/cgi/reprint/39/1/55 40. Arieff AI. Neurologic Aspects of Kidney Disease. Dalam: Brenner BM. Brenner and Rector's The Kidney. 8th ed. Philadelphia. Elsevier Saunders; 2007. h. 1772. 41. Dufour DR. Liver Disease. Dalam: Burtis CA, Ashwood ER, Bruns DE. Tietz Textbook of Clinical Chemistry and Molecular Diagnostics. 4th ed. St. Louis; Elsevier Saunders; 2006. h. 1790, 1795. 42. The Merck Manuals Online Medical Library. Section: Hepatic and Biliary Disorders. Subject: Testing for Hepatic and Biliary Disorders. Topic: Laboratory Test (diunduh 2 September 2010). Tersedia dari: http://www.merck.com/mmpe/sec03/ch023/ch023b.html#CEGCJEFJ 43. Fischbach FT, Dunning MB. A Manual of Laboratory and Diagnostic Tests. 8th Edition. Lippincott Williams & Wilkins; 2009.h. 413, 42. 44. Sacher RA, McPherson RA. Tinjauan Klinis Hasil Pemeriksaan Laboratorium. Edisi 11. Jakarta. EGC; 2004.h.352-69.