1

HUBUNGAN STRUKTUR, SIFAT KIMIA FISIKA DENGAN PROSES ABSORBSI, DISTRIBUSI,

METABOLISME DAN EKSKRESI OBAT

A. PENDAHULUAN

Setelah masuk ke tubuh melalui cara tertentu , misal melalui oral, parenteral, anal,

dermal atau cara lainnya, obat akan mengalami proses absorbs, distribusi, metabolism dan

ekskresi. Selain proses diatas, kemungkinan obat akan mengalami modifikasi fisika yang

melibatkan bentuk sediaan atau formulasi obat, dan modifikasi kimia yang melibatkan

perubahan struktur molekul obat, dan hal ini dapat mempengaruhi respons biologis.

Setelah diabsorbsi, obat masuk ke cairan tubuh dan didistribusikan ke organ-

organ dan jaringan-jaringan , seperti otot, lemak, jantung dan hati. Sebelum mencapai

reseptor, obat melalui bermacam-macam sawar membrane, pengikatan oleh protein

plasma, penyimpanan dalam depo jaringan dan mengalami metabolisme.

Permukaan sel hidup dikelilingi oleh cairan sel yang bersifat polar. Molekul obat

yang tidak terlarut dalam cairan tersebut tidak Dapat diangkut secara efektif kepermukaan

reseptor sehingga tidak dapat menimbulkan respon biologis. Oleh karena itu molekul obat

memerlukan beberapa modifikasi kimia dan enzimatik agar dapat terlarut , walaupun

sedikit, dalam cairan luar sel. Yang penting adalah harus ada molekul obat yang tetap

utuh atau dalam bentuk tidak terdisosiasi pada waktu mencapai respond an jumlahnya

cukup untuk dapat menimbulkan respon biologis.

2

Tiga fasa yang menetukan terjadinya aktivitas biologis obat adalah :

1. Fasa farmasetik, yang melibatkan proses pabrikasi , pengaturan dosis, formulasi, bentuk

sediaan, pemecahan bentuk sediaan dan terlarutnya obat aktif. Fasa ini berperan dalam

ketersediaan obat untuk dapat diabsorbsi ke tubuh.

2. Fasa farmakokinetik, yang meliputi proses absorbs , distribusi, metabolism dan ekskresi

obat (ADME) . fasa ini berperan dalam ketersediaan obat untuk mencapai jaringan

sasaran (target) atau reseptor sehingga dapat menimbulkan respons bioligis.

3. Fasa farmakodinamik, yaitu fasa terjadinya interaksi obat-reseptor dalam jaringan

sasaran. Fasa ini berperan dalam timbulnya respons biologis obat.

Setelah obat bebas masuk ke peredaran darah , kemungkinan mengalami proses-

proses sebagai berikut :

1. Obat disimpan dalam depo jaringan

2. Obat terikat oleh protein plasma , terutama albumin

3. Obat aktif yang dalam bentuk bebas berinteraksi dengan reseptor sel khas dan

menimbulkan respon biologis.

4. Obat mengalami metabolisme dengan beberapa jalur kemungkinan yaitu :

a. obat yang mula-mula tidak aktif, setelah mengalami metabolism akan menghasilkan

senyawa aktif, kemudian berinteraksi dengan reseptor dan menimbulkan respon

biologis ( bioaktivasi)

b. obat aktif akan dimetabolisis menjadi metabolit yang lebih polar dan tidak aktif,

kemudian diekskresikan (bioinaktivasi)

3

c. obat aktif akan dimetabolisis menghasilkan metabolit yang bersifat toksik

(biotoksifikasi)

5. Obat dalam bentuk bebas langsung diekskresikan.

Setelah masuk ke system peredaran darah, hanya sebagian kecil molekul obat yang

tetap utuh dan mencapai reseptor pada jaringan sasaran. Sebagian besar obat akan

berubah atau terikat pada biopolymer. Tempat dimana obat berubah atau terikat sehingga

tidak dapat mencapai reseptor disebutr sisi kehilangan (site of loss).

B. HUBUNGAN STRUKTUR, SIFAT KIMIA FISIKA DENGAN PROSES ABSORBSI OBAT

Proses absorpsi merupakan dasar yang penting dalam menentukan aktivitas

farmakologis obat. Kegagalan ata kehilangan obat selama proses absorpsi akan

mempengaruhi efek obat dan menyebabkan kegagalan pengobatan.

1. Absorpsi Obat melalui Saluran Cerna

Pada pemberian secara oral, sebelum obat masuk ke peredaran darah dan

didistribusikan ke seluruh tubuh, terlebih dulu harus mengalami proses absorpsi pada

saluran cerna.

Faktor-faktor yang berpengaruh terhadap proses absorpsi obat pada saluran

cerna antara lain:

Bentuk sediaan

Sifat kimia fisika

Cara pemberian

4

Faktor biologis

Faktor-faktor lain seperti umur, diet (makanan), adanya interaksi obat dengan

senyawa lain dan adanya penyakit tertentu.

Absorpsi obat melalui saluran cerna terutama tergantung pada ukuran

partikel molekul obat, kelarutan obat dalam lemak/air dan derajat ionisasi.

Suatu obat yang bersifat basa lemah , seperti amin aromatic (Ar-NH2),

aminopirin , asetanilid, kafein dan kuinin, bila diberikan melalui oral dalam lambung

yang bersifat asam (pH 1-3,5) , sebagian besar akan menjadi bentuk ion (Ar-

NH3+),yang mempunyai kelarutan dalam lemak sangat kecil sehingga sukar menembus

membrane lambung . bentuk ion tersebut kemudian masuk ke usus halus yang bersifat

agak basa (pH 5-8) dan berubah menjadi bentuk tidak terionisasi (Ar-NH2),bentuk ini

mempunyai kelarutan dalam lemak besar sehingga mudah terdifusi menembus

membrane usus.

C. HUBUNGAN STRUKTUR, SIFAT KIMIA FISIKA DENGAN PROSES DISTRIBUSI OBAT

Pada umumnya distribusi obat terjadi dengan cara menembus membran biologis

melalui proses difusi. Mekanisme difusi dipengaruhi oleh struktur kimia, sifat kimia fisika

obat dan sifat membran biologis.

Proses difusi dibagi menjadi dua yaitu difusi pasif dan difusi aktif.

1. Difusi pasif

a. Difusi pasif melalui pori

5

b. Difusi pasif dengan cara melarut pada lemak penyusun membran

c. Difusi pasif dengan fasilitas

2. Difusi aktif

a. Sistem pengangkutan aktif

b. Pinositosis

c. Interaksi obat dengan biopolimer

Setelah masuk ke peredaran sistemik, molekul obat secara serentak didistribusikan

ke seluruh jaringan dan organ tubuh.

Kecepatan dan besarnya distribusi obat dalam tubuh bervariasi dan tergantung

pada faktor-faktor sebagai berikut:

Sifat kimia fisika obat, terutama kelarutan dalam lemak

Sifat membran biologis

Kecepatan distribusi aliran darah pada jaringan dan organ tubuh

Ikatan obat dengan sisi kehilangan

Adanya pengangkutan aktif dari beberapa obat

Masa atau volume jaringan

1) Struktur Membran Biologis

Membran biologis mempunyai dua fungsi utama, yaitu:

Sebagai penghalang dengan sifat permeabilitas yang khas

Sebagai tempat untuk reaksi biotransformasi energi

6

a. Komponen Membran Sel

Lapisan Lemak Bimolekul

Protein

Mukopolisakarida

b. Model Membran Sel

Model Struktur Membran Davson-Danielli (1935)

Struktur membran sel terdiri daru dua bagian dalam adalah bagian lapisan lemak

bimolekul dan bagian luar adalah satu lapisan protein, yang mengapit lapisan

lemak bimolekul. Protein ini bergabung dengan bagian polar lemak melalui

kekuatan elektrostatik.

Model Struktur Membran Robertson (1964)

Memperjelas model membran biologis Davson-danielli yaitu daerah polar molekul

lemak secara normal berorientasi pada permukaan sel dan diselimuti oleh satu lapis

protein pada permukaan membran.

Model Struktur Membran Singer dan Nicholson (1972)

Disebut model cairan mosaik dimana struktur membran terdiri dari lemak

bimolekul dan protein globular yang tersebar diantara lemak bimolekul tersebut.

7

2) Interaksi obat dengan biopolymer

a. Interaksi tidak khas

Interaksi tidak khas adalah interaksi obat dengan biopolymer, yang hasilnya tidak

memberikan efek yang berlangsung lama dan tidak menyebabkan perubahan struktur

molekul obat maupun biopolymer. Interaksi ini bersifat terpulihkan , ikatan kimia yang

terlibat pada umumnya mempunyai kekuatan yang relative lemah. Interaksi tidak khas

tidak menghasilkan respons biologis.

Interaksi obat dengan asam nukleat

Interaksi obat dengan mukopolisakarida

Interaksi obat dengan jaringan lemak

Pengaruh lain-lain dari interaksi tidak khas

b. Interaksi khas

Interaksi khas adalah interaksi yang menyebabkan perubahan struktur makromolekul

reseptor sehingga timbul rangsangan perubahan fungsi fisiologis normal, yang diamati

sebagai respons biologis.

Interaksi obat dengan enzim biotransformasi

Interaksi obat dengan reseptor

D. HUBUNGAN STRUKTUR, SIFAT KIMIA FISIKA DENGAN PROSES METABOLISME OBAT

Suatu obat dapat menimbulkan respons biologis dengan melalui dua jalur, yaitu :

8

1. Obat aktif yang dalam bentuk bebas berinteraksi dengan reseptor sel khas dan

menimbulkan respon biologis.

2. Pra-obat setelah masuk ke peredaran darah mengalami proses metabolism menjadi

obat aktif, berinteraksi dengan reseptor dan menimbulkan respons biologis

(bioaktivasi).

secara umum tujuan metabolism obat adalah mengubah obat menjadi metabolit

tidak aktif dan tidak toksik ( bioinaktivasi atau detoksifikasi), mudah larut dalam air dan

kemudian diekskresikan dari tubuh.

Hasil metabolism beberapa obat bersifat lebih toksik disbanding dengan senyawa

induk (biotoksifikasi), da nada pula hasil metabolism obat yang mempunyai efek

farmakologis berbeda dengan senyawa induk. Contoh :

a. Bioaktivasi dan Bioinaktivasi

Protonsil rubrum, suatu antibakteri turunan sulfonamide , dalam tubuh mengalami

reduksi menjadi sulfonamide yang aktif sebagai antibakteri ( bioaktivasi ) dan

kemudian terasetilasi membentuk asetilsulfonamid yang tidak aktif ( bioinaktivasi).

b. Bioaktivasi dan biotoksifikasi

Obat analgesic turunan para-aminofenol, seperti asetanilid dan fenasetin, di tubuh

mengalami metabolism membentuk parasetamol (asetaminofen) , yang aktif sebagai

analgetik (bioaktivasi). Senyawa-senyawa di atas kemudian di metabolisasi lebih lanjut

menjadi para-aminofenol, turunan-turunan anilin, N-oksida dan hidroksilamin, yang

diduga sebagai penyebab terjadinya methemoglobin (biotoksifikasi).

9

E. Faktor-faktor yang mempengaruhi metabolisme obat

Factor-faktor yang mempengaruhi metabolisme obat antara lain adalah factor

genetic atau keturunan, perbedaan spesies dan galur, perbedaan jenis kelamin, perbedaan

umur, penghambatan enzim metabolisme, induksi enzim metabolism dan factor lain-lain.

1. Factor genetic dan keturunan

Perbedaan individu pada proses metabolism sejumlah obat kadang-kadang terjadi

dalam system kehidupan. Hal ini menunjukkan bahwa factor genetic atau keturunan

ikut berperan terhadap adanya perbedaan kecepatan metabolism obat.

Contoh : isoniazid , suatu obat antituberkulosis, terutama melalui proses N-asetilasi.

2. Perbedaan spesies dan galur

Pada proses metabolism obat, perubahan kimia yang terjadi pada spesies dan galur

kemungkinan sama atau sedikit berbeda. Tetapi kadang-kadang ada perbedaan yang

cukup besar pada reaksi metabolismenya. Pengamatan pengaruh perbedaan spesies dan

galur terhadap metabolism obat sudah banyak dilakukan, yaitu pada tipe reaksi

metabolic atau perbedaan kualitatif dan pada kecepatan metabolism atau perbedaan

kuantitatif.

Contoh : fenilasetat, pada manusia terkonjugasi dengan glisin dan glutamin, sedang

pada kelinci dan tikus terkonjugasi dengan glisin saja.

3. Perbedaan jenis kelamin

Pada beberapa spesies binatang menunjukkan ada pengaruh jenis kelamin terhadap

kecepatan metabolism obat. Banyak obat dimetabolisis dengan kecepatan yang sama

10

baik pada tikus betina maupun tikus jantan. Tikus betina dewasa ternyata metabolisis

beberapa obat dengan kecepatan yang lebih rendah disbanding tikus jantan.

Contoh : N-demetilasi aminopirin, oksidasi heksobarbital dan glukuronidasi, O-

aminofenol

Hal ini menunjukkan bahwa selain perbedaan jenis kelamin, metabolism juga

tergantung pada macam substrat.

4. Perbedaan umur

Bayi dalam kandungan dan bayi yang baru lahir jumlah enzim-enzim mikrosom hati

yang diperlukan untuk memetabolisme obat relatif masih sedikit sehingga sangat peka

terhadap obat.

5. Penghambatan Enzim Metabolisme

Pemberian terlebih dahulu atau secara bersama-sama suatu senyawa yang

menghambat kerja enzim-enzim metabolisme dapat meningkatkan intensitas efek obat,

memperpanjang masa kerja obat dan kemungkinan juga meningkatkan efek samping

dan toksisitas.

6. Induksi Enzim Metabolisme

Peningkatan aktivitas enzim metabolisme obat-obat tertentu atau proses induksi enzim

mempercepat proses metabolisme dan menurunkan kadar obat bebas dalam plasma

sehingga efek farmakologis obat menurun dan masa kerjanya menjadi lebih singkat.

Induksi enzim juga mempengaruhi toksisitas beberapa obat karena dapat

meningkatkan metabolisme dan pembentukan metabolit reaktif.

11

7. Faktor lain-lain

Diet makanan, keadaan kekurangan gizi, ganguan keseimbangan hormon, kehamilan,

pengikatan obat oleh protein plasma, distribusi obat dalam jaringan dan keadaan

patologis hati.

F. Tempat Metabolisme Obat

Perubahan kimia obat dalam tubuh terutama terjadi pada jaringan dan organ-

organ seperti hati, ginjal, paru dan saluran cerna. Hati adalah organ tubuh yang

merupakan tempat utama metabolisme obat oleh karena mengandung lebih banyak enzim-

enzim metabolisme dibanding organ lain. Setelah pemberian secara oral, obat diserap oleh

saluran cerna, masuk keperedaran darah dan kemudian ke hati melalui efek lintas pertama.

Aliran darah yang membawa obat atau senyawa organik asing melewati sel-sel hati secara

perlahan-lahan dan termetabolisis menjadi senyawa yang mudah larut dalam air

kemudian diekskresikan melalui urin.

G. Jalur Umum Metabolisme Obat dan Senyawa Organik Asing

Reaksi metabolisme obat dan senyawa organik asing ada dua tahap, yaitu:

1. Reaksi fasa I atau reaksi fungsionalisme

2. Reaksi fasa II atau reaksi konjugasi

12

a. Reaksi fasa I

1) Reaksi oksidasi:

Oksidasi gugus aromatik, ikatan rangkap, atom C benzilik dan alilik, atom C

dari gugus karbonil dan imin.

Oksidasi atom C alifatik dan alisiklik

Oksidasi sistem C-N, C-O dan C-S

Oksidasi alkohol dan aldehid

Reaksi oksidasi lain-lain

2) Reaksi fasa I dapat dicapai dengan :

Secara langsung memasukkan gugus fungsional, contoh : hidroksilasi senyawa

aromatik dan alifatik

Memodifikasi gugus-gugus fungsional yang ada dalam struktur molekul, contoh

: reduksi gugus keton atau aldehid menjadi alkohol

Fasa I dapat menghasilkan suatu gugus fungsional yang mudah terkonjugasi

atau mengalami reaksi fasa II. Tujuan reaksi fasa II adalah mengikat gugus

fungsional hasil metabolit reaksi fasa I dengan senyawa endogen yang mudah

terionisasi dan bersifat polar.

b. Reaksi fasa II

1) Reaksi konjugasi:

Konjugasi asam glukuronat

13

Konjugasi sulfat

Kinjugasi dengan glisin dan glutamin

Konjugasi dengan glutation atau asam merkapturat

2) Reaksi asetilasi

3) Reaksi metilasi

H. HUBUNGAN STRUKTUR, SIFAT KIMIA FISIKA DENGAN PROSES EKSKRESI OBAT

1. Ekskresi obat melalui Paru

Obat yang diekskresikan melalui paru terutama obat yang digunakan secara inhalasi.

Sifat fisik yang menentukan kecepatan ekskresi obat melalui paru adalah koefisien

partisi darah/udara.

2. Ekskresi obat melalui Ginja

Ekskresi obat melalui Ginjal melibatkan tiga proses:

Penyaringan Glomerulus

Absorpsi Kembali secara Pasif pada Tubulus Ginjal

Sekresi Pengangkutan Aktif pada Tubulus Ginjal

3. Ekskresi Obat melalui Empedu

Obat dengan berat molekul lebih dari 150 dan obat yang telah dimetabolisis menjadi

senyawa yang lebih polar, dapat diekskresikan dari hati, melewati empedu menuju ke

usus dengan mekanisme pegangkutan aktif. Obat tersebut biasanya dalam bentuk

terkonjugasi dengan asam glukuronat, asam sulfat atau glisin. Di usus bentuk

terkonjugat tersebut secara langsung diekskresikan melaui tinja, atau dapat mengalami

14

proses hidrolisis oleh enzim atau bakteri usus menjadi senyawa yang bersifat non polar,

sehingga diabsorpsi kembali ke plasma darah, kembali ke hati, dimetabolisis,

dikeluarkan lagi melaui empedu menuju ke usus,demikian seterusnya sehingga

merupakan suatu siklus yang dinamakan siklus enterohepatik. Siklus ini menyebabkan

masa kerja obat menjadi lebih panjang.

15

DAFTAR PUSTAKA

1. Siswandono.2002. KIMIA MEDISINAL ; Airlangga University Press ; Jakarta

2. http/fase-fase kerja obat/

3. http/hubungan struktur obat/

4. Arnov. 2010. Aspek Stereokimia Tentang Kerja Obat. Dari

http://arnovtea.blogspot.com/2010/09/aspek-stereokimia-tentang-kerja-obat.html

5. Hendra. 2010. Hubungan Struktur Stereokimia Ikatan Kimia. Dari http://hendriapt.files.

wordpress.com%2F2010%2F03%2Fhubungan-struktur-stereokimia-ikatan-kimia.pptx

6. F.UNAND. Kimia Medicinal. Dari http://farmasi.unand.ac.id%2FRPKPS_KIMIA_

MEDISINAL_I.pdf

7. F.UNAIR. Kimia Farmasi. Dari http://f.unair.ac.id%2Femodule%2Fkimiafarmasi%2F

Kelarutan.pdf

8. Aptfi. Kimia Medisinal. Dari http://Faptfi.or.id%2Ffiles%2FFile%2Frpkps-kimia-

medisinal.pdf

9. http://belajarkimiamedisinal.blogspot.com/ kimia medicinal

10. http://pharmaciststreet.blogspot.com/2013/01/hubungan-struktur-aspek-stereokimia-

dan.html

11. http://aptfi.or.id/files/File/rpkps-kimia-medisinal.pdf

12. Siswandono. 1998. Prinsip-Prinsip Rancangan Obat. Surabaya: Airlangga University Press