HANDOUT STRATEGI PERANCANGAN OBATKuliah Kimia Medisinal

• Molekul obat secara ideal harus terikat ke reseptor, kemudian terdissosiasi dari reseptor à ekskresi • Pengecualian misal pada :

– alkylating agents (kemoterapi kanker) à membentuk ikatan kovalen dgn reseptor terutama pada gugus nukleofilik dari DNA sel tumor à kematian sel

– kelompok asetilkolinesterase (membentuk ikatan kovalen dgn reseptor terutama pada bagian aktif dari enzim)

Penggunaan per oralObat à dlm btk larutan à menembus mukosa lambung • Sifat kelarutan bahan obat tgt:

struktur kimia variasi ukuran partikel luas area permukaan dari partikel sifat bentuk kristal jenis /tipe salut dari obat jenis matriks tablet

Contoh modifikasi kimia, agar obat mencapai target yang diinginkan• Olsalazine (obat untuk ulcerative colitis)• Olsalazine merupakan bentuk dimer dari mesalamine (5-aminosalicylic acid) yang aktif secara

farmakologis, namun tdk efektif secara peroral à dimetabolisme mjd tdk aktif

• Dalam contoh olsalazine di atas, menggambarkan bahwa setelah menembus masuk ke dalam saluran cerna, obat akan banyak bertemu dgn banyak enzim percernaan ataupun enzim bakteria yang bervariasi à kemungkinan bisa merusak molekul obat Kalau secara peroral tdk bs à cari rute alternatif lainnya (parenteral, buccal atau transdermal)

• Dalam contoh lain, keberadaan enzim pencernaan dapat dianggap sbg suatu keuntungan Kloramfenikol bersifat mudah larut air à mudah berinteraksi dgn organ pengecap rasa di lidah àmemberikan rasa pahit.

Kloramfenikol dimodifikasi dgn penambahan gugus asam palmitat à bentuk ester kloramfenikol palmitat dgn kelarutan dlm air yang rendah. Di dlm usus, gugus ester dipecah oleh enzim pencernaan à melepaskan molekul kloramfenikol yang aktif

• Olsalazine dan kloramfenikol palmitat merupakan contoh dari prodrugs umumnya berupa senyawa yang inaktif dlm bentuk awalnya à dimetabolisme menghasilkan

bentuk aktif prodrugs dipecah menjadi bagian molekul yang lebih kecil, dan salah satu bagian pecahannya

tersebut merupakan bagian obat yang aktif

• Contoh lain adalah penggunaan prodrug untuk meningkatkan absorbsi obat dengan tingkat absorbsi yang rendah dlm saluran cerna Enalapril suatu bentuk etil ester dari asam enalaprilat à tingkat absorbsinya rendah. Akan tetapi bentuk esternya (suatu prodrug) bersifat mudah diserap dalam saluran cerna drpd bentuk asam karboksilat yang aktif secara farmakologi

Penggunaan parenteral• Dapat mengatasi hambatan yang terdapat dalam saluran cerna • Menjadi pilihan terutama bagi obat yang mengalami first pass effect• Obat langsung masuk ke sistem sirkulasi, dan terdistribusi secara cepat ke seluruh tubuh • Injeksi sc dan im memperlambat distribusi obat karena obat harus terdifusi dahulu dari tempat

injeksi menuju ke sirkulasi sistemik • Pemberian obat anestesi lokal merupakan contoh obat yang langsung diberikan pada saraf yang

diinginkan. Misal pada proses cabut gigi • Spinal block merupakan suatu bentuk anestesi dgn cara injeksi obat anestesi lokal langsung ke

serabut sumsum tulang belakang à memblok transmisi sepanjang neuron yang spesifik• Prodrug dapat juga digunakan untuk mengubah sifat kelarutan obat, memberikan fleksibilitas dalam

merancang sediaan obat . Contoh : kelarutan metilprednisolon

• Bentuk suksinat dan asetat, akan dimetabolisme menjadi bentuk metilprednisolon yang aktif oleh sistem metabolisme tubuh (oleh reaksi hidrolisis)

Ikatan Protein • Obat + Albumin ↔ Kompleks Obat-Albumin

a. Ikatan protein juga berperan membatasi akses masuk obat kedalam kompartemen tubuh ttt, misal pd plasenta à punya kemampuan menghambat masuknya protein dari sirkulasi ibu ke sirkulasi janin

b. Ikatan protein juga dapat memperpanjang lama kerja obat, misal kompleks ikatan obat-protein tidak bisa melewati membran glomerulus ginjal à ekskresi tertunda

c. Ikatan obat-protein à interaksi antar obat Suatu obat dapat menggantikan posisi obat lainnya dalam kompleks obat-protein à terjadi peningkatan kons obat bebas yang besar à memberikan efek klinik yg signifikan.

Tugas cari contoh obatnya (a,b,c), kumpulkan minggu depan

Jaringan Depot• Lemak tubuh (20-50% berat tubuh) à berperan tempat penumpukan obat • Makin lipofilik suatu obat à obat akan terkonsentrasi pada jaringan depot ini

Tiopental (ultra short-acting barbiturat) dgn sifat lipofilik, segera setelah digunakan kons.nya akan segera turun dibawah konsentrasi efektifnya à masuk kedalam jaringan depot

• Pada kelompok barbiturat : modifikasi yg memperbesar partisi obat ke dalam jaringan lemak à lama kerja obat menjadi

singkat, efek depresi SSP meningkat modifikasi yang memperkecil partisi obat ke dalam jaringan lemak (mengandung lebih banyak

rantai samping yang bersifat polar) à mula kerja yang lambat, lama kerja yang meningkat

Metabolisme Obat • First pass effect (FPE)• Lidocaine (anestetik lokal, antiaritmia)

Mengalami FPE 60 % à tdk bs secara po. Sebagai antiaritmia digunakan secara iv àrespon toksik berkurang krn terjadi metabolisme secara cepat

• Molekul obat awal yang inaktif, metabolitnya bersifat aktif. Contoh : sulindac, azathioprin, asiklovir

• Contoh obat awal dan metabolit yang sama-sama bersifat aktif à menambah jenis obat yang beredar (baik obat dan metabolit sama2 bisa dipasarkan dgn nama dan merk dagang masing-masing)

• Senyawa yang dalam waktu lama tetap bertahan didalam tubuh à karena sifat lipofiliknya :– Obat KB suntik sistem depo (medroxyprogesteron asetat)– DDT (diklorodifeniltrikloroetan)

Ekskresi Obat • PFE bagi beberapa obat memberikan keuntungan. Obat setelah mengalami PFE, dari hepar dan

saluran empedu, baik obat atau metabolitnya akan masuk kembali kedlm saluran cerna à masuk kembali ke sirkulasi sistemik

• Ibu menyusui à potensi obat dan metabolit yg dapat diekskresikan kedlm ASI• Tugas cari contoh obatnya à minggu depan