BIOFARMASI SEDIAAN

ORAL

PENDAHULUAN

Merupakan pilihan pemberian obat yang paling umum, mudah digunakan, nyaman dan aman dan yang banyak diminati terutama oleh anak-anak.

Pada pemberian peroral harus dipertimbangkan adanya kontrarindikasi obat seperti resiko dimuntahkan atau diare, zat aktif yang rusak dengan kondisi pencernaan, adanya interaksi dengan flora usus, juga adanya first pass effect dan klirens hepatik yang menyebabkan inaktifasi pada zat aktif.

SEDIAAN ORAL

- Larutan

- Suspensi

- Emulsi

- Kapsul

- Tablet

Bentuk sediaan bukan sekedar bentuk estetika, melainkan merupakan kesatuan struktur sediaan yang sangat berpengaruh pada ketersediaan hayati.

Pertimbangan Sediaan Oral 1. Tidak menyebabkan muntah 2. Tahan akan Asam lambung & enzim pencernaan 3. Enzim proteolitik dapat merusak peptida 4. Enzim floura usus mempengaruhi selulosa & penisilina 5. kadang2 terjadi rx antara obat dan cairan lambung Zat altif susah diserap 6. tidak memberikan efek segera 7. trjadi first pass effect

Aspek Biofa Saluran Cerna

Organ pH Waktu Transit

Mulut 6,7-7 2 menit

Esophagus 6,7-7 0,1 – 2 menit

Lambung 1 – 2 (puasa)

3 (makan)

10 menit – 1 jam

1 – 8 jam

Duodenum 4 – 6 5 – 15 menit

Jejunum

Ileum

6 – 7

7 – 8

2 – 3,5 jam

3 – 6 jam

Kolon 7 – 8 1 jam

Karakter Biofa Mulut

Waktu kontak sebentar karena daerah

absorpsi sempit

Kapasitas kelarutan berbeda untuk sediaan

cair dan tablet. Untuk dosis besar penyerapan

kecil karena volume cairan sedikit

Mulut kurang berperan dalam penyerapan

sediaan oral kecuali untuk sediaan sub lingual

akibat vaskularisasi yang tinggi. Jadi

Sublingual hanya untuk zat aktif dalam dosis

kecil

Karakter Biofa Lambung

pH asam lambung berubah-ubah dari asam ke netral Banyak faktor yang mempengaruhi seperti adanya enzim proteolitik, asam lambung dan mucin.

Waktu transit dalam lambung dipengaruhi oleh;

- Waktu transit ditingkatkan :

- volume

- Konsistensi

- Keasaman

- Kadar lemak

- Emosi, menyebabkan penutupan pylori

- Posisi tidur pada sisi kanan

Karakter Biofa Lambung (2)

Yang mempercepat pengosongan

- Kebasaan, pilorus akan terbuka

- Gas CO2

- Posisi tidur kekiri

- Keadaan beraktifitas

Variasi waktu transit terjadi akibat variasi banyaknya makanan dalam lambung yang mempengaruhi pembukaan pilorus. Ketika lambung kosong dan sediaan encer waktu transit skt 10 menit. Untuk lambung penuh terisi makanan waktu transit s.d 8 jam.

Karakter Biofa Lambung (3)

Proses biofa sediaan sustained release; zat

aktif dilepaskan dalam matrix yang konstan.

Proses biofa terpanjang : sediaan sustained

release berupa tablet salut tergranulasi

Karakter Biofa Usus

Dipengaruhi oleh gerak peristaltik

Duodenum dan bagian pertama jejenum

memiliki fungsi pencernaan yang sangat

nyata, sedangkan bagian kedua jejenum dan

ileum fungsi penyerapannya lebih berperan.

Sebagian besar sediaan obat setelah

tervaskularisasi dari usus akan menuju hati

Karakter Biofa Usus Kecil

Usus kecil tdd;

Duodenum

Yeyenum

Ileum

• Konstituen ;

- Kelenjar pankreas : pankreatic, kolesterol esterase

- Kelenjar empedu : mucin, getah empedu

- Kelenjar usus : mucin, enzim, proenzim, bikarbonat

•Konsistensi : semisolid sd cair

Karakter Biofa Usus Kecil (2)

Tegangan permukaan : rendah karena adanya

garam empedu.

Gerakan : segmentasi, peristaltik dan pendular

Catatan :

- macam2 mekanisme absorpsi terjadi di sini

- transpor aktif pada bagian atas; riboflavin,

turunan penisilin, griseofulvin, tetrasiklin

- Contoh obat yang rusak oleh sistem enzim :

insulin

Karakter Biofa Usus Besar

Konstituen :

Mucus ; sekresinya sedikit

Mikroflora; produksi enzim penisilinase , cellulase

(zat tertentu yang mempermudah absorpsi

vitamin tertentu)

Konsistensi ; pasta yang sangat kental (fungsi

dehidratasi)

Gerakan ; peristaltik dan segmentasi

Karakter Biofa Usus Besar (2)

Hambatan : konsistensi yang padat/ volume

cairan kecil

Obat yang menurun ketersediaan hayatinya

adalah obat yang sangat kecil kelarutannya

dalam saluran cerna sangat kecil atau tidak

larut lemak

Contoh : sulfaguanidin hanya untuk obat lokal

sakit perut, tidak untuk efek sistemik

Faktor-faktor yang berperan dalam penyerapan

obat peroral

Faktor Fisiologi

1. Permukaan penyerap

Lambung lebih berperan pada penggetahan dibandingkan penyerapan. Namun mukosa lambung dapat melakukan penyerapan tergantung lamanya kontak, bentuknya non ionik dan lipofilitas.

Usus halus memiliki luas permukaan penyerapan sekitar 40 – 50 meterpersegi. Sehingga peran penyerapan zat dominan.

2. Umur

Saluran pencernaan pada bayi baru lahir bersifat sangat permeabel dibandingkan dengan yang lebih umurnya, selain itu fungsi enzimatik belum berfungsi sempurna yang kemungkinan dapat menyebabkan penyerapan dosis berlebih. Demikian juga orang tua fungsi sistem pencernaan dan enzimatik fungsinya menurun.

3. Sifat membran biologi

Sifat utama lipid memungkinkan terjadinya difusi pasif zat aktif yang bersifat lipofil dan tak terionkan dilambung. Jenis transfor zat aktif diusus halus meliputi :

- Transfor dengan pembentukan pasangan ion

- Transfor sederhana

- Transfor aktif

- Pinositosis

Adanya berbagai macam mekanisme penyerapan tersebut menyebabkan pelipatgandaan zat aktif yang diserap dan masuk ke aliran darah.

4. Laju pelewatan dan waktu tinggal dalam lambung

Zat aktif yang sukar diserap dilambung pelewatannya harus cepat dan agar segera lewat ke usus yang transitnya lama agar penyerapan optimal. Disini ada yang meningkatkan dan ada yang menurunkan seperti apa yang dijelaskan diatas.

5. pH dan perubahan pH karena formulasi

Derajat keasaman pH cairan saluran cerna

terbatas pada pH 1-8. Zat aktif yang

bersifat asam lemah dapat diserap

dilambung, dan yang bersifat basa diserap

diusus.

6. Tegangan permukaan

Tegangan permukaan zat aktif pada cairan

usus menurun karena adanya garam

empedu yang dapat memudahkan

pembasahan dan meningkatkan pelarutan.

7. Kekentalan

Kekentalan yang ditambahkan dalam formulasi akan

meningkatkan waktu tinggal sehingga dapat

memberikan kesempatan penyerapan zat aktif.

8. Isi saluran cerna yang dapat mengubah zat aktif

a. Musin

Senyawa ini merupakan mukopolisakarida alami

dalam lapisan sal pencernaan yang dapat

membentuk kompleks dengan zat aktif dan

menghambat penyerapan. Tetapi musin juga dapat

berperan sebagai pembawa atau media penyerapan

zat aktif.

b. Garam empedu

Zat ini dapat menurunkan tegangan permukaan

zat aktif terutama yang bersifat lipofil dalam

pencernaan sehingga dapat berinteraksi dengan

enzim pencernaan.

c. Ion-ion tertentu

Ion Ca, Mg dan Fe yang bervalensi dua

atau tiga dapat membentuk kompleks kelat

yang tidak larut sehingga tidak diserap

dalam saluran pencernaan. Contohnya

tetrasiklin.

d. Flora Usus

Contohnya enzim penisilinase yang dapat

merusak golongan zat aktif penisilin.

2. Faktor Patologi 1. Gangguan Fungsi Penggetahan

Pengeluaran getah lambung yang menurun pada saat tukak lambung akan mengurangi penyerapan zat aktif tertentu. Demikian juga berkurangnya getah empedu akan menyulitkan pencernaan lemak.

2. Gangguan transit

Waktu tinggal dalam lambung akan meningkat pada kondisi : penyempitan pilorus, tukak lambung, peradangan saluran pencernaan. Pada kondisi diare waktu transit akan dipercepat sehingga penyerapan akan menurun.

KINETIKA PELEPASAN ZAT

AKTIF SEDIAAN ORAL

I. Bentuk Sediaan Cair

1. Zat aktif yang terlarut dalam pelarutnya

Contohnya sirup, elixir

2. Zat aktif yang terdispersi

Contohnya suspensi dan emulsi

Penyerapan akan optimal jika zat aktif

berada dalam bentuk aktif terlarut dan tak

terionkan, diusahakan sediaan obat dapat

tercampur dengan air sehingga dapat

melepaskan zat aktif.

Banyak bahan obat yang sukar larut dalam air atau

tidak stabil dalam pembawa air. Kelarutan zat

aktif dapat ditingkatkan dengan cara :

1. Mengubah tetapan dielektrik bahan pembawa

dengan penambahan pelarut campur air yang

dapat bercampur secara fisiologis, seperti

polietilenglikol, propilenglikol, gliserin dan lain-

lain.

2. Melarutkan zat aktif yang sangat larut lemak

dalam pembawa yang terdispersi dalam air dan

bertipe minyak yang teresterifikasi

3. Mengubah zat aktif menjadi bentuk yang

lebih larut air

- Dengan penggaraman

- Pembentukan berbagai interaksi. Ex.

Cafein-riboflavin

- Penglarutan miselar dengan penambahan

surfaktan

Prinsipnya agar zat aktif dalam sediaan obat

terserap secara optimal maka syaratnya

adalah terlarut dalam bentuk aktif dan tak

terionkan.

2. Bentuk sediaan Terdispersi

a. Sediaan Emulsi

Pada umumnya fase luar emulsi adalah

fase air. Fase air tersebut bercampur

dengan getah saluran cerna dan selanjutnya

dapat membasahi mukosa penyerap.

Zat aktif yang teremulsi dapat berupa :

- Merupakan fase yang terdispers (emulsi

lipid seperti minyak ikan)

- Terlarut dalam fase minyak yang

terdispers (Vitamin A atau K)

Predisposisi Zat Aktif dari sediaan

emulsi

a. Difusi zat aktif dari fase dalam (terdispers)

menuju fase luar (pendispers)

b. Difusi fraksi zat aktif yang terlarut dalam

fase luar menuju cairan pencernaan dan

melintasi membran biologi

b. Sediaan Suspensi

Zat aktif bentuk padat dan halus, akan

tersebar dan terbasahi sempurna oleh

media berair dan tercampur dengan cairan

cerna.

Predisposisi suspensi obat dalam tubuh

terjadi dalam 2 tahap :

1. Pelarutan atau pendispersian partikel zat

aktif

2. Penyerapan zat aktif terlarut

Faktor-faktor yang mempengaruhi pelarutan

partikel spesifik sediaan suspensi :

1. Kekentalan

Zat pengental merupakan penstabil sediaan,

dapat meningkatkan waktu transit, namun

terkadang dapat menghambat atau mengurangi

kelarutan zat aktif.

2. Ukuran partikel

Ukuran partikel harus sehalus mungkin dan

seragam. Karena kestabilannya sangat mudah

berubah seperti “caking”, karena

penggabungan dari masing-masing partikel,

disini dapat dicegah dengan adanya pengental

atau suspending agent.

3. Kapsul lunak

Sediaan mengandung zat cair atau setengah

padat

Masalah yang sering terjadi adalah pada saat

pembukaan seluung gelatin.

Waktu yang diperlukan untuk pembukaan gelatin

rata-rata 10 menit.

Mekanismenya dengan melarutnya secara

perlahan dari kapsul gelatin, berlubang lalu

sobek.

4. Kapsul keras

Predisposisi zat aktifnya yaitu :

a. Pembukaan kapsul gelatin

Ketika kapsul gelatin masuk ke dalam lambung

maka gelatin mulai melarut Hal ini bergantung pada

:

1. Ukuran kapsul

Kapsul yang bentuknya atau berukuran besar maka

penyerapan akan lebih lama. Hal ini bergantung

pada :

2. pH lambung

3. Suhu harus mendekati nilai normal.

Pada percobaan invitro bahwa waktu

pembukaan kapsul pada suhu 35-370C adalah

10-15 menit

4. Interaksi gelatin dan isi kapsul

Beberapa zat aktif akan berinteraksi dengan

gelatin kapsul sehigga dapat memperkuat

kekerasan kapsul dan memperlama pembukaan

kapsul, terutama pada penyimpanan yang lama

yang kontak dengan udara luar.

b. Pembasahan dan Penyebaran serbuk

Pada umumnya semakin besar ukuran partikel

serbuk maka akan semakin permeabel pada

cairan dan dapat didispersi dengan mudah.

Karena sebanding dengan porositas serbuk.

Untuk mendapatkan laju pelarutan yang optimal

diperlukan ukuran yang tidak terlalu besar dan

tidak terlalu kecil jika perlu sediakan dalam

bentuk granul.

Selain itu pembasahan serbuk dipengaruhi oleh

zat tambahan seperti pengisi. Pengisi yang

ditambahkan bersama zat aktif yang larut dalam

air sebaiknya menggunakan pengisi tidak larut

dalam air tetapi mudah ditembus air seperti

amylum dan selulosa. Sedangkan pengisi untuk

zat aktif yang sukar larut dalam air sebaiknya

memakai pengisi yang mudah larut dalam air

seperti laktosa.

Zat Aktif dikempa

Pengempaan pada camuran partikel tablet

akan menguatkan ikatan kohesi zat, sehingga

akan menjadi pertimbangan tersendiri untuk

hancurnya sediaan dalam cairan.

Penembusan air karena penghampaan atau

karena daya kapiler merupakat syarat yng

harus dipenuhi. Inilah yang menjadikan

adanya peran disintegrator yang hidrofil atau

yang mudah ditembus oleh air.

Kinetika tablet

Tablet biasanya diberikan bersama air karena

air akan mempercepat pembasahan dan

penembusan sampai ke bagian dalam sediaan

sehingga memugkinkan akan hancur. Dengan

adanya air maka akan mempercepat

terjadinya waktu transit tablet didalam

lambung.

Dalam sediaan tablet pemecahan dan

pelarutan sangat menentukan penyerapannya,

pelarutan 20 kali lebih lambat dibandingkan

penghancuran

Penghancuran tablet dikelompokkan menjadi :

- Hancuran makrogranul

Secara invitro, pada saat penghancuran tablet terbentuk fragmen-fragmen besar yang dapat mengendap didasar labu sehingga akan memperlambat penghancuran selanjutnya.

- Hancuran mikrogranul

Tablet hancur atas fragmen besar yang mengendap dan akan mengalami penghancuran kedua yaitu dengan meninggalkan kabut partikel didalam cairan.

- Hancuran mikronais

Penghancuran terjaditampak seperti susu atau

koloid, bentuk ini yang akan lebih memudahkan

penglarutan zat aktif.

Faktor-faktor teknologi yang mempengaruhi

penghancuran dan pelarutan

1. Gaya kempa dan porositas masa tablet

Semakin besar gaya kempa maka akan semakin

besar kontak luas permukaan antar partikel dan

makin besar pula luas permukaan adhesi

interpartikel sehingga ruang kosong semakin

kecil. Semua kondisi ini akan mengecilkan

ukuran pori-pori tablet yang penting untuk

penembusan air sehingga tablet akan hancur.

Waktu hancur berbanding lurus dengan gaya

kempa.

Dengan kondisi tersebut penting

mempertimbangkan upaya untuk memperbaiki

kondisi tersebut :

- Kurangi daya pengempaan agar porositas

tidak terlalu sempit

- Tambahkan zat penghancur yang memiliki

sifat hidrofil seperti amylum yang akan

mengembang dalam massa tablet dan

menghancurkan isi tablet tersebut.

- Hindari penggunaa pengental dalam pengikat

dalam jumlah banyak

Metode Pembuatan

1. Kempa langsung

Waktu hancurdan laju pelarutan sangat tergantung pada pembawa yang digunakan. Disini diupayakan pemakaian zat-zat yang kering dan mudah mengalir yang menjadi penentu penghancuran tablet. Harus ditambahkan zat tambahan yang bersifat hidrofil yang mudah ditembus oleh air.

2. Granulasi kering

Pada umumnya akan menghasilkan waktu hancur yang lebih cepat. Agar pelapasan partikel lebih baik maka gunakan setengah disintegrator dalam fase dalam dan setengah lagi sebagai fase luar.

3. Granulasi basah

Granulasi basah memiliki tingkat penghancuran yang paling sulit karena adanya peran pengikat yang basah dan dikeringkansehingga memungkinkan meningkatkan daya ikat semua massa tablet tersebut.

Granul akan keras dan sulit hancur jika penggunaan cairan pengikat yang terlalu banyak terutama pengikat dengan sifat hidrofilitas yang tinggi. Hal ini dapat diperbaiki dengan penghancur yang optimal untuk menghancurkan masa tablet tersebut.

Pengeringan dalam granulasi basah akan

merubah zat aktif menjadi kristal yang stabil dan

sulit melarut, ssehingga harus diperhatikan sifat-

sifat zat aktif terutama yang akan dipengaruhi

oleh kelembaban dan pengeringan.

Tablet Salut

Sediaan ini tidak jauh berbeda mekanisme

penghancuran dan pelarutannya dengan tablet

konvensional, namun disini yang perlu

dihindarkan adalah zat penyalut yang tidak bisa

terbasahi atau berinteraksi dengan cairan

biologi. Artinya zat penyalut yang sangat

mempengaruhi daya hancurnya karena setelah

pelepasan dari penyalut mekanismenya akan

terjadi seperti tablet konvensional biasa.

Bagaimana kinetika predisposisi dari tablet

yang sifatnya long action ???