BIOFARMASI SEDIAAN ORAL

PENDAHULUAN

Merupakan pilihan pemberian obat yang paling umum, mudah digunakan, nyaman dan aman dan yang banyak diminati terutama oleh anak-anak.

Pada pemberian peroral harus dipertimbangkan adanya kontrarindikasi obat seperti resiko dimuntahkan atau diare, zat aktif yang rusak dengan kondisi pencernaan, adanya interaksi dengan flora usus, juga adanya first pass effect dan klirens hepatik yang menyebabkan inaktifasi pada zat aktif.

SEDIAAN ORAL- Larutan- Suspensi- Emulsi- Kapsul- TabletBentuk sediaan bukan sekedar bentuk estetika, melainkan merupakan kesatuan struktur sediaan yang sangat berpengaruh pada ketersediaan hayati.

 Pertimbangan Sediaan Oral1. Tidak menyebabkan muntah2. Tahan akan Asam lambung & enzim pencernaan3. Enzim proteolitik dapat merusak peptida4. Enzim floura usus mempengaruhi selulosa & penisilina5. kadang2 terjadi rx antara obat dan cairan lambung Zat altif susah diserap6. tidak memberikan efek segera7. trjadi first pass effect

Aspek Biofa Saluran Cerna

Organ pH Waktu Transit

Mulut 6,7-7 2 menit

Esophagus 6,7-7 0,1 – 2 menit

Lambung 1 – 2 (puasa)3 (makan)

10 menit – 1 jam1 – 8 jam

Duodenum 4 – 6 5 – 15 menit

JejunumIleum

6 – 77 – 8

2 – 3,5 jam3 – 6 jam

Kolon 7 – 8 1 jam

Karakter Biofa Mulut

Waktu kontak sebentar karena daerah absorpsi sempit

Kapasitas kelarutan berbeda untuk sediaan cair dan tablet. Untuk dosis besar penyerapan kecil karena volume cairan sedikit

Mulut kurang berperan dalam penyerapan sediaan oral kecuali untuk sediaan sub lingual akibat vaskularisasi yang tinggi. Jadi Sublingual hanya untuk zat aktif dalam dosis kecil

Karakter Biofa Lambung pH asam lambung berubah-ubah dari asam ke

netral Banyak faktor yang mempengaruhi seperti adanya enzim proteolitik, asam lambung dan mucin.

Waktu transit dalam lambung dipengaruhi oleh; - Waktu transit ditingkatkan : - volume

- Konsistensi - Keasaman - Kadar lemak - Emosi, menyebabkan penutupan pylori - Posisi tidur pada sisi kanan

Karakter Biofa Lambung (2)

Yang mempercepat pengosongan - Kebasaan, pilorus akan terbuka - Gas CO2 - Posisi tidur kekiri - Keadaan beraktifitas Variasi waktu transit terjadi akibat variasi

banyaknya makanan dalam lambung yang mempengaruhi pembukaan pilorus. Ketika lambung kosong dan sediaan encer waktu transit skt 10 menit. Untuk lambung penuh terisi makanan waktu transit s.d 8 jam.

Karakter Biofa Lambung (3)

Proses biofa sediaan sustained release; zat aktif dilepaskan dalam matrix yang konstan.

Proses biofa terpanjang : sediaan sustained release berupa tablet salut tergranulasi

Karakter Biofa Usus

Dipengaruhi oleh gerak peristaltik Duodenum dan bagian pertama jejenum

memiliki fungsi pencernaan yang sangat nyata, sedangkan bagian kedua jejenum dan ileum fungsi penyerapannya lebih berperan.

Sebagian besar sediaan obat setelah tervaskularisasi dari usus akan menuju hati

Karakter Biofa Usus Kecil

Usus kecil tdd; Duodenum Yeyenum Ileum

• Konstituen ;- Kelenjar pankreas : pankreatic, kolesterol esterase- Kelenjar empedu : mucin, getah empedu- Kelenjar usus : mucin, enzim, proenzim,

bikarbonat•Konsistensi : semisolid sd cair

Karakter Biofa Usus Kecil (2) Tegangan permukaan : rendah karena adanya

garam empedu. Gerakan : segmentasi, peristaltik dan pendular Catatan :

- macam2 mekanisme absorpsi terjadi di sini- transpor aktif pada bagian atas; riboflavin, turunan penisilin, griseofulvin, tetrasiklin- Contoh obat yang rusak oleh sistem enzim : insulin

Karakter Biofa Usus Besar

Konstituen : Mucus ; sekresinya sedikit Mikroflora; produksi enzim penisilinase ,

cellulase (zat tertentu yang mempermudah absorpsi vitamin tertentu)

Konsistensi ; pasta yang sangat kental (fungsi dehidratasi)

Gerakan ; peristaltik dan segmentasi

Karakter Biofa Usus Besar (2)

Hambatan : konsistensi yang padat/ volume cairan kecil

Obat yang menurun ketersediaan hayatinya adalah obat yang sangat kecil kelarutannya dalam saluran cerna sangat kecil atau tidak larut lemak

Contoh : sulfaguanidin hanya untuk obat lokal sakit perut, tidak untuk efek sistemik

Faktor-faktor yang berperan dalam penyerapan obat peroral

Faktor Fisiologi1. Permukaan penyerap Lambung lebih berperan pada

penggetahan dibandingkan penyerapan. Namun mukosa lambung dapat melakukan penyerapan tergantung lamanya kontak, bentuknya non ionik dan lipofilitas.

Usus halus memiliki luas permukaan penyerapan sekitar 40 – 50 meterpersegi. Sehingga peran penyerapan zat dominan.

2. Umur Saluran pencernaan pada bayi baru lahir

bersifat sangat permeabel dibandingkan dengan yang lebih umurnya, selain itu fungsi enzimatik belum berfungsi sempurna yang kemungkinan dapat menyebabkan penyerapan dosis berlebih. Demikian juga orang tua fungsi sistem pencernaan dan enzimatik fungsinya menurun.

3. Sifat membran biologi Sifat utama lipid memungkinkan

terjadinya difusi pasif zat aktif yang bersifat lipofil dan tak terionkan dilambung. Jenis transfor zat aktif diusus halus meliputi :

- Transfor dengan pembentukan pasangan ion- Transfor sederhana- Transfor aktif- Pinositosis Adanya berbagai macam mekanisme

penyerapan tersebut menyebabkan pelipatgandaan zat aktif yang diserap dan masuk ke aliran darah.

4. Laju pelewatan dan waktu tinggal dalam lambung

Zat aktif yang sukar diserap dilambung pelewatannya harus cepat dan agar segera lewat ke usus yang transitnya lama agar penyerapan optimal. Disini ada yang meningkatkan dan ada yang menurunkan seperti apa yang dijelaskan diatas.

5. pH dan perubahan pH karena formulasi Derajat keasaman pH cairan saluran

cerna terbatas pada pH 1-8. Zat aktif yang bersifat asam lemah dapat diserap dilambung, dan yang bersifat basa diserap diusus.

6. Tegangan permukaan Tegangan permukaan zat aktif pada

cairan usus menurun karena adanya garam empedu yang dapat memudahkan pembasahan dan meningkatkan pelarutan.

7. Kekentalan

Kekentalan yang ditambahkan dalam formulasi akan meningkatkan waktu tinggal sehingga dapat memberikan kesempatan penyerapan zat aktif.

8. Isi saluran cerna yang dapat mengubah zat aktif

a. Musin

Senyawa ini merupakan mukopolisakarida alami dalam lapisan sal pencernaan yang dapat membentuk kompleks dengan zat aktif dan menghambat penyerapan. Tetapi musin juga dapat berperan sebagai pembawa atau media penyerapan zat aktif.

b. Garam empedu

Zat ini dapat menurunkan tegangan permukaan zat aktif terutama yang bersifat lipofil dalam pencernaan sehingga dapat berinteraksi dengan enzim pencernaan.

c. Ion-ion tertentu Ion Ca, Mg dan Fe yang bervalensi

dua atau tiga dapat membentuk kompleks kelat yang tidak larut sehingga tidak diserap dalam saluran pencernaan. Contohnya tetrasiklin.

d. Flora Usus Contohnya enzim penisilinase yang

dapat merusak golongan zat aktif penisilin.

2. Faktor Patologi1. Gangguan Fungsi Penggetahan Pengeluaran getah lambung yang menurun

pada saat tukak lambung akan mengurangi penyerapan zat aktif tertentu. Demikian juga berkurangnya getah empedu akan menyulitkan pencernaan lemak.

2. Gangguan transit Waktu tinggal dalam lambung akan meningkat

pada kondisi : penyempitan pilorus, tukak lambung, peradangan saluran pencernaan. Pada kondisi diare waktu transit akan dipercepat sehingga penyerapan akan menurun.

KINETIKA PELEPASAN ZAT AKTIF SEDIAAN ORAL

I. Bentuk Sediaan Cair 1. Zat aktif yang terlarut dalam pelarutnya Contohnya sirup, elixir 2. Zat aktif yang terdispersi Contohnya suspensi dan emulsi Penyerapan akan optimal jika zat aktif

berada dalam bentuk aktif terlarut dan tak terionkan, diusahakan sediaan obat dapat tercampur dengan air sehingga dapat melepaskan zat aktif.

Banyak bahan obat yang sukar larut dalam air atau tidak stabil dalam pembawa air. Kelarutan zat aktif dapat ditingkatkan dengan cara :

1. Mengubah tetapan dielektrik bahan pembawa dengan penambahan pelarut campur air yang dapat bercampur secara fisiologis, seperti polietilenglikol, propilenglikol, gliserin dan lain-lain.

2. Melarutkan zat aktif yang sangat larut lemak dalam pembawa yang terdispersi dalam air dan bertipe minyak yang teresterifikasi

3. Mengubah zat aktif menjadi bentuk yang lebih larut air

- Dengan penggaraman - Pembentukan berbagai interaksi.

Ex. Cafein-riboflavin - Penglarutan miselar dengan

penambahan surfaktan

Prinsipnya agar zat aktif dalam sediaan obat terserap secara optimal maka syaratnya adalah terlarut dalam bentuk aktif dan tak terionkan.

2. Bentuk sediaan Terdispersia. Sediaan Emulsi Pada umumnya fase luar emulsi

adalah fase air. Fase air tersebut bercampur dengan getah saluran cerna dan selanjutnya dapat membasahi mukosa penyerap.

Zat aktif yang teremulsi dapat berupa :

- Merupakan fase yang terdispers (emulsi lipid seperti minyak ikan)

- Terlarut dalam fase minyak yang terdispers (Vitamin A atau K)

Predisposisi Zat Aktif dari sediaan emulsi

a. Difusi zat aktif dari fase dalam (terdispers) menuju fase luar (pendispers)

b. Difusi fraksi zat aktif yang terlarut dalam fase luar menuju cairan pencernaan dan melintasi membran biologi

b. Sediaan Suspensi

Zat aktif bentuk padat dan halus, akan tersebar dan terbasahi sempurna oleh media berair dan tercampur dengan cairan cerna.

Predisposisi suspensi obat dalam tubuh terjadi dalam 2 tahap :

1. Pelarutan atau pendispersian partikel zat aktif

2. Penyerapan zat aktif terlarut

Faktor-faktor yang mempengaruhi pelarutan partikel spesifik sediaan suspensi :

1. KekentalanZat pengental merupakan penstabil sediaan, dapat meningkatkan waktu transit, namun terkadang dapat menghambat atau mengurangi kelarutan zat aktif.

2. Ukuran partikel Ukuran partikel harus sehalus mungkin

dan seragam. Karena kestabilannya sangat mudah berubah seperti “caking”, karena penggabungan dari masing-masing partikel, disini dapat dicegah dengan adanya pengental atau suspending agent.

3. Kapsul lunakSediaan mengandung zat cair atau setengah padatMasalah yang sering terjadi adalah pada saat pembukaan seluung gelatin.Waktu yang diperlukan untuk pembukaan gelatin rata-rata 10 menit.Mekanismenya dengan melarutnya secara perlahan dari kapsul gelatin, berlubang lalu sobek.

4. Kapsul kerasPredisposisi zat aktifnya yaitu :a. Pembukaan kapsul gelatinKetika kapsul gelatin masuk ke dalam lambung maka gelatin mulai melarut Hal ini bergantung pada :1. Ukuran kapsulKapsul yang bentuknya atau berukuran besar maka penyerapan akan lebih lama. Hal ini bergantung pada :2. pH lambung

3. Suhu harus mendekati nilai normal.Pada percobaan invitro bahwa waktu pembukaan kapsul pada suhu 35-370C adalah 10-15 menit4. Interaksi gelatin dan isi kapsulBeberapa zat aktif akan berinteraksi dengan gelatin kapsul sehigga dapat memperkuat kekerasan kapsul dan memperlama pembukaan kapsul, terutama pada penyimpanan yang lama yang kontak dengan udara luar.

b. Pembasahan dan Penyebaran serbukPada umumnya semakin besar ukuran partikel serbuk maka akan semakin permeabel pada cairan dan dapat didispersi dengan mudah. Karena sebanding dengan porositas serbuk.Untuk mendapatkan laju pelarutan yang optimal diperlukan ukuran yang tidak terlalu besar dan tidak terlalu kecil jika perlu sediakan dalam bentuk granul.

Selain itu pembasahan serbuk dipengaruhi oleh zat tambahan seperti pengisi. Pengisi yang ditambahkan bersama zat aktif yang larut dalam air sebaiknya menggunakan pengisi tidak larut dalam air tetapi mudah ditembus air seperti amylum dan selulosa. Sedangkan pengisi untuk zat aktif yang sukar larut dalam air sebaiknya memakai pengisi yang mudah larut dalam air seperti laktosa.

Zat Aktif dikempa

Pengempaan pada camuran partikel tablet akan menguatkan ikatan kohesi zat, sehingga akan menjadi pertimbangan tersendiri untuk hancurnya sediaan dalam cairan. Penembusan air karena penghampaan atau karena daya kapiler merupakat syarat yng harus dipenuhi. Inilah yang menjadikan adanya peran disintegrator yang hidrofil atau yang mudah ditembus oleh air.

Kinetika tablet

Tablet biasanya diberikan bersama air karena air akan mempercepat pembasahan dan penembusan sampai ke bagian dalam sediaan sehingga memugkinkan akan hancur. Dengan adanya air maka akan mempercepat terjadinya waktu transit tablet didalam lambung.

Dalam sediaan tablet pemecahan dan pelarutan sangat menentukan penyerapannya, pelarutan 20 kali lebih lambat dibandingkan penghancuran

Penghancuran tablet dikelompokkan menjadi :- Hancuran makrogranulSecara invitro, pada saat penghancuran tablet terbentuk fragmen-fragmen besar yang dapat mengendap didasar labu sehingga akan memperlambat penghancuran selanjutnya.- Hancuran mikrogranulTablet hancur atas fragmen besar yang mengendap dan akan mengalami penghancuran kedua yaitu dengan meninggalkan kabut partikel didalam cairan.

- Hancuran mikronaisPenghancuran terjaditampak seperti susu atau koloid, bentuk ini yang akan lebih memudahkan penglarutan zat aktif.

Faktor-faktor teknologi yang mempengaruhi penghancuran dan pelarutan

1. Gaya kempa dan porositas masa tabletSemakin besar gaya kempa maka akan semakin besar kontak luas permukaan antar partikel dan makin besar pula luas permukaan adhesi interpartikel sehingga ruang kosong semakin kecil. Semua kondisi ini akan mengecilkan ukuran pori-pori tablet yang penting untuk penembusan air sehingga tablet akan hancur.Waktu hancur berbanding lurus dengan gaya kempa.

Dengan kondisi tersebut penting mempertimbangkan upaya untuk memperbaiki kondisi tersebut :- Kurangi daya pengempaan agar

porositas tidak terlalu sempit- Tambahkan zat penghancur yang

memiliki sifat hidrofil seperti amylum yang akan mengembang dalam massa tablet dan menghancurkan isi tablet tersebut.

- Hindari penggunaa pengental dalam pengikat dalam jumlah banyak

Metode Pembuatan

1. Kempa langsungWaktu hancurdan laju pelarutan sangat tergantung pada pembawa yang digunakan. Disini diupayakan pemakaian zat-zat yang kering dan mudah mengalir yang menjadi penentu penghancuran tablet. Harus ditambahkan zat tambahan yang bersifat hidrofil yang mudah ditembus oleh air.2. Granulasi keringPada umumnya akan menghasilkan waktu hancur yang lebih cepat. Agar pelapasan partikel lebih baik maka gunakan setengah disintegrator dalam fase dalam dan setengah lagi sebagai fase luar.

3. Granulasi basahGranulasi basah memiliki tingkat penghancuran yang paling sulit karena adanya peran pengikat yang basah dan dikeringkansehingga memungkinkan meningkatkan daya ikat semua massa tablet tersebut.Granul akan keras dan sulit hancur jika penggunaan cairan pengikat yang terlalu banyak terutama pengikat dengan sifat hidrofilitas yang tinggi. Hal ini dapat diperbaiki dengan penghancur yang optimal untuk menghancurkan masa tablet tersebut.

Pengeringan dalam granulasi basah akan merubah zat aktif menjadi kristal yang stabil dan sulit melarut, ssehingga harus diperhatikan sifat-sifat zat aktif terutama yang akan dipengaruhi oleh kelembaban dan pengeringan.

Tablet Salut

Sediaan ini tidak jauh berbeda mekanisme penghancuran dan pelarutannya dengan tablet konvensional, namun disini yang perlu dihindarkan adalah zat penyalut yang tidak bisa terbasahi atau berinteraksi dengan cairan biologi. Artinya zat penyalut yang sangat mempengaruhi daya hancurnya karena setelah pelepasan dari penyalut mekanismenya akan terjadi seperti tablet konvensional biasa.

Bagaimana kinetika predisposisi dari tablet yang sifatnya long action ???