10/2

BIOFARMASISEDIAAN OBAT

5/2012@

Dh

UnsoSEDIAAN OBAT

YANG DIBERIKANSECARA REKTAL

hadhang_WK

Loed

SECARA REKTAL Laboratorium

-Anatomi dan fisiologi saluran cerna -Pembuluh darah yang melewati rektum -Komponen dan karakteristik cairan rektal

1

Farmasetika p

-Gerakan rektum dan waktu transit.

RECTUM

Panjang rektum sekitar 15 cm, berakhir di anus.

10/25/20j g ,Dengan tidak adanya feces, rektum memiliki sejumlah kecil cairan (sekitar 2 mL) dengan pH sekitar 7

012@

Dhadhsekitar 7.

Rektum diperfusi oleh vena hemoroid superior,tengah, dan inferior. Vena hemoroid inferior

hang_WK

Farm

(paling dekat dengan sfingter anal) dan vena hemoroid tengah masuk ke dalam vena cava dan kembali ke jantung Vena hemoroid superior

masi U

nsoed

kembali ke jantung. Vena hemoroid superior bergabung dengan sirkulasi mesenterika, yang masuk ke dalam pembuluh darah portal dan k di k h tikemudian ke hati. 2

REKTUM

Absorpsi obat setelah pemberian rektal dapat

10/25/20p p pbervariasi, tergantung pada penempatan supositoria atau larutan obat di dalam rektum. S b i d i b t d t di b i l l i

012@

DhadhSebagian dari obat dapat diabsorpsi melalui vena

hemoroid bawah, dimana obat langsung masuk ke dalam sirkulasi sistemik, beberapa obat dapat

hang_WK

Farm

diabsorpsi melalui vena hemoroid superior, yang masuk ke dalam vena mesenterika ke pembuluh darah portal ke hati dan dimetabolisme sebelum

masi U

nsoed

darah portal ke hati, dan dimetabolisme sebelum absorpsi sistemik.

3

KEUNTUNGAN PEMBERIAN OBAT LEWATREKTAL

a) bentuk sediaan relatif besar dapat ditampung dalam rektum

10/25/20

b) rute rektal aman dan nyaman bagi pasien usia lanjut dan muda

c) pengenceran obat diminimalkan karena volume

012@

Dhadh

Farmasc) pengenceran obat diminimalkan karena volume

cairan residu rendahd) rektum umumnya kosong

hang_WK

Labsetika U

nsoed

e) adjuvant absorpsi memiliki efek lebih jelas daripada di saluran pencernaan bagian atas

i d d tif d l l kt l b d d

oratorium

f) enzim degradatif dalam lumen rektal berada pada konsentrasi yang relatif rendah

g) Terapi dapat dengan mudah dihentikang) Terapi dapat dengan mudah dihentikanh) eliminasi lintas-pertama (first-pass elimination) obat

oleh hati dihindari sebagian

4

Rute rektal sering digunakan ketika pemberian

10/25/20g g pbentuk sediaan melalui mulut tidak sesuai, misalnya, dengan adanya mual dan muntah, pada pasien tidak sadar jika menderita penyakit

012@

Dhadh

Farmaspada pasien tidak sadar, jika menderita penyakit

pencernaan bagian atas yang dapat mempengaruhi absorpsi obat, atau

hang_WK

Labsetika U

nsoed

jika rasa obat tidak menyenangkan atau labil-asam.

oratorium

5

ABSORPSI OBAT DAN PENCEGAHANMETABOLISME LINTAS-PERTAMA

Beberapa faktor harus diatasi untuk obat yang

10/25/20p y gakan diserap setelah pemberian rektal.Jika obat diberikan sebagai supositoria,

l l h t i b i h t j di d

012@

Dhadh

Farmas

pelelehan atau pencairan basis harus terjadi dan tahap ini sebagian akan menentukan penyebaran dosis melalui rektum.

hang_WK

Labsetika U

nsoed

Obat harus larut dalam cairan rektum terbatas, yang telah diperkirakan antara 1 dan 3 mL. Jumlah obat yang tersedia untuk absorpsi dapat

oratorium

Jumlah obat yang tersedia untuk absorpsi dapat berkurang banyak dengan degradasi oleh isi lumen, adsorpsi isi luminal dan defekasi.

6

Obat harus berdifusi melintasi air yang tidak

10/25/20y gteraduk dan lapisan mukosa yang berdekatan dengan epitel.Ob t d t di di l it l t l l i

012@

Dhadh

Farmas

Obat dapat diserap di sel epitel atau melalui junction yang rapat, dan itu hanya dapat terjadi melalui transpor pasif.

hang_WK

Labsetika U

nsoedoratorium

7

Jika obat dikirim ke bagian atas rektum Jika obat dikirim ke bagian atas rektum, diangkut ke dalam sistem portal (Gambar 7.10), maka akan terkena metabolisme lintas-pertamadi hati

10/25/20di hati. Salah satu cara untuk menghindari metabolisme lintas-pertama adalah memberikan obat ke b i b h kt

012@

Dhadh

Farmas

bagian bawah rektum. Prinsip sederhana ini agak rumit oleh keberadaan anastomoses yang tidak

hang_WK

Labsetika U

nsoed

memungkinkan tujuan yang tepat dari daerah yang mengalir ke portal dan sirkulasi sistemik. Kenaikan 100% dalam ketersediaan lignocaine

oratorium

Kenaikan 100% dalam ketersediaan lignocaine menunjukkan ketika diberikan rektal bukan oral, dan itu dihitung bahwa fraksi rata-rata yang diberikan rektal dosis yang lolos dariyang diberikan rektal dosis yang lolos darimetabolisme lintas-pertama adalah 57%. 8

Obat lain yang memiliki metabolisme lintas-

10/25/20y gpertama tinggi, seperti salisilamid dan propranolol, tidak menunjukkan peningkatan bioavailabilitas yang besar bila diberikan melalui

012@

Dhadh

Farmasbioavailabilitas yang besar bila diberikan melalui

rektal. Namun, hal ini mungkin karena absorpsi yang

hang_WK

Labsetika U

nsoed

tidak lengkap karena obat ini menunjukkan bioavailabilitas yang jauh lebih besar bila diberikan rektal daripada lisan kepada tikus

oratorium

diberikan rektal daripada lisan kepada tikus.

9

10/25/20012@

Dhadh

Farmas hang_W

K Lab

setika Unsoed

oratorium

10

BENTUK SEDIAAN UNTUK PENGHANTARANREKTALREKTAL

Obat dapat diberikan dalam beberapa bentuk sediaan melalui rute rektal

10/25/20sediaan melalui rute rektal. Bentuk sediaan yang biasanya adalah supositoria,baik suspensi padat atau emulsi padat,

012@

Dhadh

Farmas

sedangkan kapsul gelatin yang diberikan rektal dapat berisi formulasi cair. Micro-enema memiliki volume antara 1 dan 20 mL

hang_WK

Labsetika U

nsoedMicro-enema memiliki volume antara 1 dan 20 mL, dan makro enema 50 mL atau lebih, yang keduanya dapat diberikan baik sebagai larutan atau suspensi.

oratorium

11

Suppositoria suspensi adalah formulasi yang

10/25/20pp p y gpaling banyak digunakan, dan telah menunjukkan karakteristik pelepasan yang tergantung pada faktor fisiologis sifat

012@

Dhadh

Farmastergantung pada faktor fisiologis, sifat

fisikokimia obat, basis supositoria dan lingkungan lokal di dalam rektum.

hang_WK

Labsetika U

nsoed

Secara umum, larutan berair dari obat diserap lebih cepat dalam rute rektal daripada rute oral, tetapi absorpsi biasanya lebih lambat dengan

oratorium

tetapi absorpsi biasanya lebih lambat dengan formulasi tak berair, karena terbatasnya jumlah air yang tersedia untuk disolusi obat.

12

Eksplorasi penggunaan pelepasan terkontrol ke Eksplorasi penggunaan pelepasan terkontrol ke rektum, untuk mencapai penghantaran obat yang berkepanjangan dan berkelanjutan terus

10/25/20

dilakukan. Penelitian dilakukan menggunakan suatu perangkat pendorong secara osmosis dengan

012@

Dhadh

Farmasperangkat pendorong secara osmosis dengan

karakteristik pelepasan orde nol. Ini tampaknya menjadi sistem penghantaran yang menjanjikan

t k b t b t ti if di i

hang_WK

Labsetika U

nsoed

untuk obat-obatan seperti nifedipin yang secara efektif mengurangi tekanan darah tanpa efek samping yang tidak diinginkan dari peningkatan

oratorium p g y g g p g

detak jantung. Sistem hidrogel yang mendekati penghantaran orde nol juga telah digunakan untuk orde-nol juga telah digunakan untuk menghantarkan morfin secara rektal.

13

DISTRIBUSI/PENYEBARAN BENTUKSEDIAAN REKTALSEDIAAN REKTAL

Dalam rangka untuk mengobati kolon melalui rute rektal bukan hanya bertujuan untuk absorpsi

10/25/20rektal, bukan hanya bertujuan untuk absorpsi rektal, sediaan harus terdistribusi secara efisien. Hal ini membatasi pengobatan topikal dari kolon

012@

Dhadh

Farmas

ke daerah distal ke fleksura lienalis.Sejumlah upaya telah dilakukan untuk meningkatkan penetrasi melalui penggunaan

hang_WK

Labsetika U

nsoedmeningkatkan penetrasi melalui penggunaan formulasi baru, menggunakan skintigrafi untuk mengevaluasi distribusi sediaan.

oratorium

Aktivitas penyakit di kolitis ulserativa tidak berpengaruh pada sifat penyebaran dari volume yang berbeda dari enema mesalazine, namun yang berbeda dari enema mesalazine, namun volume yang diberikan memiliki efek signifikan. 14

30 mL enema (suntikan) yang tertinggal terutama di kolon sigmoid (99%), 60 ml enema yang didistribusikan melalui rektum (9%) yang

10/25/20yang didistribusikan melalui rektum (9%), yang sigmoid (61%) dan kolon menurun (15%) dan 100 ml enema yang didistribusikan antara kolon

012@

Dhadh

Farmas

sigmoid (66%) dan menurun (25%). Akibatnya tampak bahwa peningkatan volume yang diberikan menyebabkan dosis untuk

hang_WK

Labsetika U

nsoedyang diberikan menyebabkan dosis untukmenyebar lebih efektif ke dalam kolon.Dalam upaya meningkatkan penetrasi volume

oratorium

cairan kecil, telah dipelajari enema busa. Namun penyebaran busa lebih rendah daripada larutan enema, yang terbatas pada kolon sigmoid.enema, yang terbatas pada kolon sigmoid.

15

10/25/20012@

Dhadh

Farmas hang_W

K Lab

setika Unsoed

oratorium

16

OBAT-OBAT YANG DAPAT DIBERIKANSECARA REKTAL

Antikonvulsan

10/25/20

Satu-satunya cara yang paling efektif untuk pengobatan epilepsi atau kejang berseri adalah memberikan obat antikonvulsan secara

012@

Dhadh

Farmasmemberikan obat antikonvulsan secara

intravenaNamun, masalah teknis yang terkait dengan

hang_WK

Labsetika U

nsoed

pemberian intravena mendorong bentuk sediaan rektal sebagai alternatif praktis.

oratorium

17

OBAT PRAOPERASI DAN INDUKSI ANESTESI

Obat pra operasi biasanya diberikan parenteral, namun rute penghantaran yang lebih dapat dit i t t t k k k d di i

10/25/20diterima, terutama untuk anak-anak, sedang dicari. Pemberian rektal midazolam menghasilkan efek penenang memuaskan 30 menit setelah pemberian

012@

Dhadh

Farmaspenenang memuaskan 30 menit setelah pemberian

untuk anak-anak. Pemberian rektal secara berangsur-angsur dari l id l hid kl id (5 /L 0 3 /k )

hang_WK

Labsetika U

nsoed

larutan midazolam hidroklorida (5 g/L: 0,3 mg/kg) pada sukarelawan sehat menghasilkanbioavailabilitas sekitar 50%, namun studi metabolik

oratorium

,menyarankan bahwa absorpsi rektal lengkap dari obat induk tidak melalui metabolisme lintas-pertama pertama. Absorpsinya cepat, Tmax rata-rata menjadi 31 menit dan Cmax mencapai 120 μg/L.

18

ANALGESIK DAN ANTIARTHRITISPemberian oral narkotika analgesik dalam pengobatan nyeri pasca operasi dan kanker sering dibatasi oleh mual dan muntah atau kondisi pasien yang lemah

10/25/20mual dan muntah, atau kondisi pasien yang lemah. Studi menunjukkan bahwa morfin yang diberikan secara rektal memiliki bioavailabilitas yang bervariasi jik dib di k d i j k i k l

012@

Dhadh

Farmas

jika dibandingkan dengan injeks intramuskular, 30-70% bila diberikan dalam gel mengandung-pati dan 40-88% dari lemak supositoria yang keras.

hang_WK

Labsetika U

nsoed

Meningkatnya pH microenema morfin rektal dari 4,5 ke 7,4 secara signifikan meningkatkan laju absorpsi. Hidrogel juga telah digunakan untuk berhasil

oratorium

Hidrogel juga telah digunakan untuk berhasil menghantarkan morfin, menghasilkan konsentrasi plasma yang lebih rendah dan lebih berkelanjutandaripada morfin intramuskular yang diberikan sesuai daripada morfin intramuskular yang diberikan sesuai permintaan.

19

10/25/20012@

Dhadh

Farmas hang_W

K Lab

setika Unsoed

oratorium

20

10/25/20012@

Dhadh

Farmas hang_W

K Lab

setika Unsoed

oratorium

21

ANTIEMETIK

Antiemetik yang diberikan oral mempunyai kelemahan dan karenanya telah diteliti

10/25/20yalizapride, promethazine dan metoclopramide yang diberikan rektal.P b i kt l li id b i it i

012@

Dhadh

Farmas

Pemberian rektal alizapride sebagai supositoria dalam basis yang tidak spesifik mengakibatkanbioavailabilitas rata-rata 61% relatif terhadap

hang_WK

Labsetika U

nsoed

dosis bolus intravena. Antara alizapride dan promethazine memiliki profil absorpsi dari pemberian rektal jauh lebih

oratorium

profil absorpsi dari pemberian rektal jauh lebih lambat dibandingkan dengan oral atau intramuskular. Selain itu, promethazine menghasilkan iritasi rektal yang signifikan.

22

SENYAWA ANTIBAKTERI

Metronidazole digunakan secara luas dalam

10/25/20gpencegahan dan pengobatan infeksi bakteri anaerob.U t k l kti d k i b b

012@

Dhadh

Farmas

Untuk alasan praktis dan ekonomis, beberapa upaya telah dilakukan untuk mengembangkan formulasi metronidazole rektal.

hang_WK

Labsetika U

nsoed

Suspensi berair diabsorpsi dengan cepat, tetapi tidak sempurna.

oratorium

23

XANTIN

Absorpsi Teofilin dari larutan rektal mirip

10/25/20p pdengan absorpsi dari larutan oral, dan umumnya terjadi dengan cepat dan secara sempurna. N b i d i it i d t

012@

Dhadh

Farmas

Namun, absorpsi dari supositoria dapatbervariabel dan tidak lengkap. Menariknya, teofilin diabsorpsi dengan baik

hang_WK

Labsetika U

nsoedMenariknya, teofilin diabsorpsi dengan baik ketika dihantarkan dalam perangkat penghantaran rektal osmotik, meskipun fakta bahwa tingkat air yang tersedia di rektum

oratorium

bahwa tingkat air yang tersedia di rektum sangat rendah.

24

OBAT UNTUK PENYAKIT RADANG USUS

Mesalazine adalah bagian aktif sulphasalazine

10/25/20g pyang secara lokal digunakan dalam pengobatanpenyakit radang usus. Mesalazine dibebaskan dari obat induk yang

012@

Dhadh

FarmasMesalazine dibebaskan dari obat induk yang

diberikan secara oral dalam kolon dengan memisahkan bakteri dari ikatan azo. Hal ini sering dihantarkan oleh enema terutama

hang_WK

Labsetika U

nsoed

Hal ini sering dihantarkan oleh enema, terutamapada pasien dengan kolitis ulseratif distal kolon. Karena efek samping dari sulphasalazine oral di b l d i l h idi

oratorium

dianggap berasal dari gugus sulphapyridine, formulasi spesifik kolon yang telah dikembangkan memiliki bioavailabilitas sistemik

d h l h idirendah tanpa gugus sulphapyridine. 25

OBAT AKTIF KARDIOVASKULAR

Penghantaran obat rektal laju-dikendalikan

10/25/20g jnifedipin oleh perangkat penghantaran osmotik dalam relawan sehat menghasilkan konsentrasi plasma steady state dengan laju input rendah

012@

Dhadh

Farmasplasma steady-state, dengan laju input rendah

dalam menurunkan tekanan darah tanpa refleks takikardia bersamaan.

hang_WK

Labsetika U

nsoedoratorium

26

IRITASI DAN KERUSAKAN REKTAL

Aplikasi obat rektal jangka panjang telah

10/25/20p j g p j gdilaporkan menyebabkan iritasi, pendarahan rektal, rasa sakit, dan bahkan ulserasi. S it i E t i t t t di k

012@

Dhadh

Farmas

Suppositoria Ergotamine tartrat yang digunakan pada kisaran dosis 1,5 sampai 9 mg selama periode antara 1 dan 8 tahun dapat

hang_WK

Labsetika U

nsoed

menghasilkan kerusakan rektal, mungkinkarena iskemia mukosa yang dihasilkan oleh alkaloid

oratorium

alkaloid.

27

Ulserasi rektal dan stenosis juga telah

10/25/20

IRITASI DAN KERUSAKAN REKTAL

j gdilaporkan pada pasien yang menggunakan supositoria mengandung dextropropoxyphene, parasetamol aspirin kafein carbromal

012@

Dhadh

Farmasparasetamol, aspirin, kafein, carbromal,

bromisoval, dan kodein phosphate. Kerusakan rektal muncul hanya terjadi setelah

hang_WK

Labsetika U

nsoed

penggunaan suppositoria setiap hari dalam jangka panjang dan aspirin, ergotamine dan parasetamol tampaknya yang penjadi penyebab

oratorium

parasetamol tampaknya yang penjadi penyebabmasalah paling umum.

28