BIOFARMASI RUTE PER KUTAN

DAN PER REKTAL

apt. Ema Pristi Yunita, S.Farm., M.Farm.Klin.

Kelompok Keilmuan Farmasi Klinik

FKUB

RUTE PER KUTAN / TRANSDERMAL

•Terapi transdermal didefinisikan sebagai

bentuk sediaan diskret mandiri yang bila

diaplikasikan pada kulit utuh

menghantarkan obat-obatan, melalui kulit,

pada laju terkontrol ke sirkulasi sistemik.

•Transdermal Drug Delivery System (TDDS)

adalah sistem yang memanfaatkan kulit

sebagai tempat untuk pemberian obat

terus-menerus ke dalam sirkulasi sistemik.

KEUNTUNGAN TDDS

• Menghindari lingkungan GI yang bermusuhan secara kimiawi

(degradasi obat di lingkungan asam dan basa dicegah).

• Tidak ada gangguan GI dan faktor-faktor seperti pengosongan

lambung, motilitas usus, waktu transit, tidak memengaruhi rute

ini seperti pada rute oral.

• Menghindari metabolisme pre-sistemik yang signifikan

(degradasi pada GIT atau oleh hati) dan oleh karena itu perlu

dosis yang lebih rendah.

• Memungkinkan penggunaan obat secara efektif dengan waktu

paruh biologis yang pendek.

• Memungkinkan pemberian obat dengan indeks terapi sempit

karena kadar obat dipertahankan di dalam indeks terapi untuk

periode waktu yang lama.

• Mengurangi variabilitas antar dan intra pasien.

• Meningkatkan efikasi terapeutik, mengurangi fluktuasi

(lonjakan kadar darah cepat – rendah dan tinggi) karena

optimalisasi profil konsentrasi darah – waktu.

• Pengurangan frekuensi pemberian dosis dan peningkatan

kepatuhan pasien.

• Menyediakan kadar terkontrol plasma obat yang sangat

poten.

• Dapat memberikan absorpsi obat-obatan tertentu yang

adekuat.

• Menghindari risiko dan ketidaknyamanan terapi parenteral

(metode pemberian obat tanpa rasa sakit).

• Input obat dapat segera terganggu hanya dengan

menghilangkan patch/koyok ketika toksisitas terjadi.

• Memberikan kesesuaian pengobatan sendiri.

KERUGIAN TDDS

• Obat-obatan yang membutuhkan kadar darah tinggi tidak

dapat diberikan, hanya terbatas pada molekul kuat, yang

membutuhkan dosis harian 10 mg atau kurang.

• Pemberian transdermal bukanlah cara untuk mencapai input

obat tipe bolus cepat, melainkan biasanya dirancang untuk

menawarkan penghantaran obat yang lambat dan

berkelanjutan.

• Kelarutan obat yang adekuat di lingkungan lipofilik dan air,

untuk mencapai mikrosirkulasi kulit dan mendapatkan akses

ke sirkulasi sistemik.

• Ukuran molekul obat harus masuk akal sehingga dapat

diabsorbsi secara perkutan.

• Senyawa penginduksi toleransi bukanlah pilihan yang sesuai

untuk cara pemberian ini kecuali periode pencucian yang

tepat diprogram diantara rejimen dosis.

• Kesulitan permeasi obat melalui kulit manusia – fungsi

penghalang kulit.

• Iritasi kulit atau dermatitis akibat eksipien dan enhancer

sistem penghantaran obat yang digunakan untuk

meningkatkan absorpsi perkutan adalah batasan utama

lainnya.

• Perekat/adhesif mungkin tidak melekat dengan baik pada

semua jenis kulit.

• Tidak nyaman dipakai.

• Mungkin tidak ekonomis.

KERUGIAN TDDS

STRUKTUR KULIT KULIT MEMILIKI EMPAT LAPISAN JARINGAN:

• 1. NON VIABLE EPIDERMIS (STRATUM CORNEUM)

• 2. VIABLE EPIDERMIS

• 3. VIABLE DERMIS (CORIUM)

• 4. SUBCUTANEOUS CONNECTIVE TISSUE (HYPODERMIS)

STRUKTUR KULIT

• Lapisan paling luar kulit, penghalang fisik untuk sebagian besar zat yang bersentuhan dengan kulit.

• Terdiri dari lipid (5-15%) termasuk fosfolipid, glikosfingolipid, kolesterol sulfat dan lipid netral, protein (75-85%), terutama keratin.

• Lapisan stratum korneum setebal 10 hingga 20 sel pada sebagian besar tubuh.

Epidermis Non-viabel (Stratum

Corneum)

• Lapisan kulit ini berada di antara stratum corneum dan dermis.

• Lapisan ini memiliki ketebalan mulai dari 50 hingga 100 µm.

• Kadar air sekitar 90%.

Epidermis Viabel

STRUKTUR KULIT

• Tepat di bawah epidermis viabel adalah dermis.

• Struktur fabrik dan sangat sedikit sel yang dapat ditemukan secara histologis di jaringan normal.

• Ketebalan dermis berkisar dari 2000 hingga 3000 µm, terdiri dari matriks jaringan ikat longgar yang tersusun dari protein berserat (kolagen, elastin, dan retikulum) yang tertanam dalam zat tanah amorf.

Dermis

• Terdiri dari jaringan ikat longgar, putih, jaringan ikat berserat dimana lemak dan serat elastis saling berbaur.

• Mengandung darah dan pembuluh getah bening, pangkal folikel rambut, sering merupakan bagian sekresi kelenjar keringat, dan saraf kulit.

Jaringan Ikat Subkutan

RUTE TDDS

1) Permeasi

transelular melalui

stratum corneum

2) Permeasi

interselular melalui

stratum corneum

3) Permeasi

transappendageal

melalui folikel

rambut, kelenjar

sebaceous dan

keringat

Dua mekanisme pertama membutuhkan difusi lebih lanjut melalui

sisa epidermis dan dermis.

Mekanisme ketiga memungkinkan pengurangan difusi ke dalam

epidermis dan permeasi langsung ke dalam dermis.

MEKANISME ABSORPSI

• Absorpsi perkutan melibatkan difusi pasif zat

melalui kulit.

• Mekanisme permeasi dapat melibatkan lewat

melalui epidermis itu sendiri (absorpsi

transepidermal) atau difusi melalui shunt.

• Jalur transepidermal terutama bertanggung jawab

untuk difusi ke kulit.

• Stratum corneum adalah lapisan penghalang dari

permeasi kulit yang melibatkan partisi menjadi

stratum corneum dan permeasi melalui rute lipoidal

intraseluler.

Fick’s First Law of Diffusion

• Absorpsi perkutan sebagian besar obat adalah proses

difusi pasif yang dapat dijelaskan oleh hukum difusi

pertama Fick.

dQ/dt = JT = PAΔC

JT Fluks total yang diangkut melalui area unit kulit

per satuan waktu dalam kondisi tunak (μg/jam)

P Koefisien permeabilitas yang efektif

A Area kulit

ΔC Gradien konsentrasi obat di seluruh kulit

FAKTOR-FAKTOR YANG MEMENGARUHI

ABSORPSI PERKUTA N

Faktor fisikokimia

Faktor biologis

Faktor formulasi

Faktor Fisikokimia

Koefisien partisi

Solubilitas

Ionisasi / pKa

Ukuran dan berat molekul

Stabilitas atau waktu paruh

Faktor Biologis

• pH lingkungan

• Area aplikasi

• Umur, jenis kelamin, ras

• Kondisi kulit

Integritas dan ketebalan

stratum korneum

Kondisi patologis kulit

Hidrasi

Metabolisme

Temperatur

Faktor Formulasi

Kelarutan

Kendaraan Obat

Komposisi

sistem

penghantaran

obat

Lipofilisitas pelarut Surfaktan

pH kendaraan

PENDEKATAN UNTUK MENINGKATKAN

PERMEASI KULIT

Pendekatan Kimia Pendekatan Fisik Sistem Pembawa

Penggunaan

enhancer penetrasi

Iontoforesis Sistem vesikular

Penipisan stratum

corneum

Sonoforesis Pembawa

mikropartikulat

Sintesis analog

lipofilik

Energi termal

Pendekatan biologis Pengelupasan

stratum corneum

Hidrasi stratum

corneum

ENHANCER PENETRASI

MEKANISME ENHANCER PENETRASI

Mengganggu struktur lipid stratum corneum yang sangat baik

Interaksi dengan protein intraseluler

Meningkatkan partisi obat, co-enhancer, atau solven ke stratum corneum

TEKNIK FISIK

• Teknik ini dapat digunakan untuk memfasilitasi

transportasi transdermal molekul obat yang tidak sesuai

dengan transport pasif.

IONTOFORESIS

• Proses atau teknik yang melibatkan transport molekul

ionik atau bermuatan menjadi jaringan oleh muatan

langsung atau mengubah arus listrik melalui larutan

elektrolit yang mengandung molekul ionik untuk

dihantarkan menggunakan polaritas elektroda yang

sesuai.

ELEKTROPORASI

• Proses yang melibatkan aplikasi transient high voltage

electrical pulse untuk menyebabkan disosisi cepat

stratum corneum melalui peptida besar dan kecil,

oligonukleotida, dan obat-obat lain yang dapat melewati

dalam jumlah yang signifikan.

SONOFORESIS

• Menggunakan gelombang ultrasound frekuensi tinggi.

• Penggunaan ultrasound frekuensi rendah dapat

meningkatkan permeabilitas kulit manusia terhadap

banyak obat termasuk protein berat molekul tinggi oleh

beberapa urutan ukuran molekul sehingga menyebabkan

pemberian transdermal molekul-molekul ini dapat

dilakukan.

MICROFABRICATED MICRONEEDLES

• Baru-baru ini metode baru telah dikembangkan untuk

meningkatkan transport molekul menembus kulit.

• Teknik ini dilakukan dalam jarum berukuran-mikro yang

terbuat dari silikon, setelah dimasukkan ke kulit, bisa

untuk transport menembus stratum corneum.

• Jarum mikro berpenetrasi ke kulit sekitar 10-15 mm di

dalam kulit tetapi tidak mencapai saraf yang ada di dalam

jaringan dalam sehingga tidak menimbulkan nyeri.

PEMBAWA VESIKULER

• Pendekatan terkini untuk meningkatkan permeasi kulit dari molekul obat adalah penggunaan pembawa vesikuler seperti liposom, niosom, transfersom, dan etosom.

• Vesikel dapat bertindak sebagai rate-limiting membrane barrier untuk absorpsi sistemik obat.

• Karena sifat amfiliknya, vesikel ini bertindak sebagai enhancer penetrasi non-toksik untuk obat.

• Vesikel dapat bertindak sebagai solven organik untuk stabilisasi obat yang jelek kelarutannya.

• Vesikel dapat memperbaiki obat yang hidrofilik maupun lipofilik.

• LIPOSOM: partikel koloid, terdiri dari fosfolipid yang membentuk lapisan bimolekuler yang mungkin terjebak dan menghantarkan obat ke kulit.

TRANDERMAL PATCH

• Koyok perekat berisi obat yang ditempelkan di kulit untuk

menghantarkan pelepasan dosis obat berdasarkan waktu

melalui kulit dan ke dalam aliran darah.

• Banyak pasien merasa kesulitan dalam menelan tablet atau

disuntik.

• Koyok dapat aktif untuk periode lebih lama daripada tablet

sehingga pasien tidak perlu mengingat dan mengikuti jadwal

untuk penggunaan obat sesuai waktu yang telah ditetapkan.

• Liner: melindungi koyok selama penyimpanan,

harus dilepas sebelum digunakan.

• Obat: larutan obat yang secara langsung kontak

dengan liner.

• Perekat: menyediakan komponen perekat untuk

melekatkan koyok ke kulit.

• Membran: mengontrol pelepasan obat dari

reservoir dan koyok multilayer.

• Punggung: melindungi koyok dari lingkungan luar.

KOMPONEN TRANDERMAL PATCH

LAPISAN TUNGGAL OBAT DALAM PEREKAT

• Dalam patch jenis ini, lapisan perekat tidak hanya untuk melekatkan berbagai lapisan secara bersama, dengan seluruh sistem kulit, tetapi juga berperan untuk pelepasan obat.

LAPISAN GANDA OBAT DALAM PEREKAT

• Sama halnya dengan sistem lapisan tunggal pada kedua lapisan adhesif yang berperan untuk pelepasan obat, perbedaannya adalah penambahan lapisan lainnya dari obat dalam perekat, biasanya dipisahkan oleh membran.

JENIS-JENIS PATCH

TIPE RESERVOIR

•Lapisan obat adalah kompartemen cair

yang mengandung larutan obat atau

suspensi yang dipisahkan oleh lapisan

perekat.

TIPE MATRIKS

• Tipe ini didesain pada tahun 1990-an.

• Dalam matriks patch, pelepasan obat aktif dikontrol oleh

film obat dan punggung perekat menjadi satu lapis patch

yang tersedia yaitu menggunakan desain matriks seperti

terapi pengganti hormon dan koyok berhenti merokok.

RUTE PER REKTAL

• Sistem penghantaran obat rektal berarti pemberian obat

atau sediaan farmasi melalui rektum menggunakan

polimer mukoadhesif untuk efek lokal atau sistemik.

• Berbagai jenis bentuk sediaan rektal:

1. Bentuk sediaan padat: suppositoria

2. Bentuk sediaan cair: enema, larutan, dan suspensi

3. Bentuk sediaan semi-padat: salep, krim, dan gel

(hidrogel)

KEUNTUNGAN

1. Berguna untuk bayi, anak-anak, dan pasien yang tidak sadar yang kesulitan menelan obat oral.

2. Menghindari metabolisme lintas pertama, misal lidokain, morfin.

3. Dalam kasus mual dan muntah.

4. Kontak obat dengan cairan pencernaan dihindari misalnya penisilin, vitamin.

5. Obat-obatan yang menyebabkan iritasi atau ulserasi lambung dapat dihindari dengan memberikan obat melalui rute ini misalnya aspirin, naproxen.

6. Absorpsi obat dapat dengan mudah dihentikan jika terjadi overdosis yang tidak disengaja.

7. Obat yang diberikan per rektum memiliki kerja lebih cepat daripada melalui rute oral dan bioavailabilitas yang lebih tinggi.

8. Ketika asupan oral dibatasi seperti sebelum pemeriksaan X-ray, sebelum operasi atau pada pasien yang memiliki penyakit GIT atas.

1. Banyak obat yang diabsorbsi dengan buruk atau

tidak menentu di seluruh mukosa rektum.

2. Masalah disolusi karena jumlah cairan rektum yang

sedikit.

3. Rute per rektum tidak nyaman dan tidak disukai

oleh pasien.

4. Perkembangan proktitis yaitu inflamasi rektum.

KERUGIAN

• A. Untuk efek lokal:

>> Dalam kasus gatal, nyeri, dan hemoroid.

>> Obat yang aktif secara lokal meliputi astringen, anestesi

lokal, antiseptik, vasokonstriktor, obat anti-inflamasi, obat

penenang, dan obat pencahar.

• B. Untuk efek sistemik:

>> Anti-asma, anti-rheumatik, analgesik.

APLIKASI

ANATOMI & FISIOLOGI REKTUM

• Rektum adalah organ berlubang yang terdiri dari bagian terakhir usus besar dan panjangnya sekitar 15-20 cm dan lebar 1,5-2,0 cm tanpa vili.

• Dinding rektal dibentuk oleh epitel yang merupakan satu lapisan sel tebal dan terdiri dari sel silinder dan sel goblet yang mensekresi mukus.

• Luas permukaan yang tersedia untuk absorpsi obat di rektum adalah sekitar 200-400 cm2.

• Volume cairan dalam rektum sekitar 1-3 mL dan kental dengan pH sekitar 7,5-8.

• Jaringan rektal dialiri oleh vena hemoroid superior, tengah, dan inferior tetapi hanya vena superior yang terhubung dengan sistem portal hepatik.

• Absorpsi obat terjadi terutama oleh difusi pasif.

ABSORPSI REKTUM

Aliran ke

sistem portal

hepatik Aliran ke

sirkulasi

sistemik

3 Vena

Vena hemoroid

superior

Vena hemoroid

tengah

Vena hemoroid

inferior

VENA HEMOROID REKTUM

Lapisan Kolon dan Rektum

Histologi

Anatomi Rektum

Hambatan Absorpsi

a) Lapisan mukus

• Lapisan mukus yang berdekatan dengan mukosa

kolon berperan sebagai penghalang difusi.

• Produksi mukus di usus besar adalah fungsi dari

sel goblet dan karena proporsi sel goblet

meningkat dengan bertambahnya usia, ini

mungkin merupakan faktor yang berubah.

• Lapisan mukus juga dapat dipengaruhi oleh

penyakit dan menipis oleh kerja prostaglandin.

Hambatan Absorpsi

b) Lapisan air bergerak

• Pusat lumen kolon ke mukosa melewati daerah

pencampuran yang menurun.

• Pada permukaan mukosa ada lapisan air yang

relatif tidak tersumbat.

• Semua molekul harus melewati area ini melalui

difusi.

• Beberapa serat makanan larut yang kental dapat

meningkatkan ketebalan lapisan ini dengan

mengurangi pencampuran intra luminal.

Hambatan Absorpsi

c) Hambatan kimia

• Beberapa serat makanan seperti pektin dan

kitosan memiliki sifat penukar-kation yang dapat

mengikat molekul bermuatan seperti asam

empedu.

• Molekul obat dapat terperangkap dalam matriks

padat dari residu makanan pekat atau dalam

rantai terjerat serat makanan larut.

Faktor-Faktor yang Memengaruhi Absorpsi Obat

Melalui Rektum

A) Faktor fisiologis

1. Jumlah cairan disolusi yang tersedia

• Volume cairan yang sangat kecil (3 mL) dalam

kondisi normal.

• Hanya di bawah kondisi non-fisiologis

(berpenyakit) volume ini diperbesar.

• Karenanya absorpsi obat yang sedikit larut akan

membatasi laju disolusi, misalnya fenitoin.

2. Sifat mukus rektal

• Sifat seperti komposisi, viskositas, tegangan permukaan,

pH memiliki pengaruh besar terhadap bioavailabilitas

obat.

3. Kandungan kolon

• Absorpsi obat akan lebih besar ketika rektum kosong.

4. Motilitas dinding rektal

• Saat tubuh tegak, organ perut menekan ke rektum yang

menstimulasi penyebaran dan meningkatkan absorpsi.

• Motilitas otot dinding rektal juga membantu meningkatkan

aborpsi.

B) Faktor fisikokimia

1. Kelarutan

• Semakin tinggi kelarutannya, semakin tinggi laju disolusi,

semakin tinggi pula absorpsinya.

2. Derajat ionisasi

• Pada pH basa mukosa rektal, obat-obat basa berada

dalam bentuk tidak terion sehingga akan mudah

diabsorbsi.

3. Ukuran partikel

• Semakin kecil ukurannya, semakin baik disolusinya

sehingga lebih baik absorpsinya. Ukuran partikel ideal

seharusnya 50-100 µm.

4. pH

• pH mukosa rektal sedikit basa (7-8) sehingga

obat basa diabsorbsi lebih cepat daripada obat

asam.

5. Koefisien partisi

• Semakin besar koefisien partisi, semakin besar

pula absorpsi obat.

Bentuk Sediaan Rektal

1. Supositoria

• Massa berbentuk-kerucut kecil berisi obat yang dimasukkan ke dalam rektum dan akan mencair pada suhu tubuh kemudian melepaskan obat.

• Tersedia 1 g untuk anak-anak dan 2,5 g untuk orang dewasa.

• Obat lipofilik biasanya dimasukkan ke dalam basa yang larut dalam air sedangkan obat hidrofilik diformulasikan ke dalam supositoria basis lemak.

Basis Supositoria

• Basis berlemak: oleum cacao

• Basisa larut dalam air: PEG; Tween 61

Parameter Evaluasi

• Supositoria yang telah jadi secara rutin diperiksa untuk:

Penampilan Uji pelepasan obat

Keseragaman kandungan Uji kerapuhan

Uji rentang leleh Uji disintegrasi

2. Enema

• Ini adalah prosedur memasukkan cairan ke dalam rektum dan usus besar melalui anus.

Jenis Enema

a) Enema evakuasi

• Digunakan sebagai stimulan usus untuk mengobati konstipasi, misal enema natrium fosfat, MgSO4.

• Volume enema evakuasi dapat mencapai 2 L.

• Enema ini harus dihangatkan sampai suhu tubuh sebelum pemberian.

b) Enema retensi

• Volume tidak melebihi 100 mL.

• Tidak diperlukan pemanasan sebelum pemberian, seperti

hidrokortison.

• Enema jenis ini bisa memberikan:

1. Efek lokal: enema barium sulfat digunakan sebagai

media kontras radio opak.

2. Efek sistemik: enema nutrisi yang mengandung

karbohidrat, vitamin, dan mineral.

3. Aerosol rektal

• Aerosol rektal atau produk busa dilengkapi dengan aplikator untuk memudahkan pemberian.

• Aplikator melekat pada wadah dan diisi dengan dosis produk yang terukur.

• Aerosol dosis terukur (metered dose aerosols) juga tersedia.

• Aplikator dimasukkan ke dalam anus

dan pendorong (plunger) didorong

untuk memasukkan obat ke dalam

rektum.

4. Semipadat rektal lainnya

Krim, Gel, dan Salep Rektal

• Penyiapan diperlukan untuk aplikasi topikal ke

daerah perianal untuk dimasukkan ke dalam

saluran anal.

• Bentuk sediaan jenis ini sebagian besar digunakan

untuk mengobati kondisi lokal pruritus anorektal,

inflamasi, rasa nyeri, dan ketidaknyamanan yang

terkait dengan hemoroid.

• Obat-obatan termasuk astringen (Zinc oxide), pelindung,

dan pelumas (oleum cocoa, lanolin), anestesi lokal

(Pramoxine HCl), serta agen antipruritik and anti-

inflammatory (hidrokortison).

• Pengemasan: salep, krim, dan gel rektal dikemas dengan

tip plastik berlubang khusus untuk produk yang akan

dimasukkan ke anus.

PELEPASAN TERKONTROL MELALUI RUTE

REKTAL

• Formulasi pelepasan-terkontrol dirancang untuk melepaskan

agen aktif secara berkelanjutan dan terkontrol.

• Karena ukuran total yang dapat diterima dari formulasi rektal

secara signifikan dapat lebih besar daripada formulasi oral,

pemberian rektal untuk tujuan pelepasan-terkontrol

menawarkan keuntungan yang signifikan.

KESIMPULAN

• Volume cairan di dalam rektum sangat sedikit sehingga dapat

menghambat absorpsi obat.

• DDS rektal menawarkan pasien pilihan yang kurang invasif dan

obat dapat diberikan pada pasien pediatrik maupun pasien

tidak sadar.

• Dapat diperoleh bioavailabilitas yang lebih tinggi.