BIOFARMASI SEDIAAN ORALPENDAHULUANMerupakan pilihan pemberian obat yang paling umum, mudah digunakan, nyaman dan a man dan yang banyak diminati terutama oleh anak-anak. Pada pemberian peroral har us dipertimbangkan adanya kontrarindikasi obat seperti resiko dimuntahkan atau d iare, zat aktif yang rusak dengan kondisi pencernaan, adanya interaksi dengan fl ora usus, juga adanya first pass effect dan klirens hepatik yang menyebabkan ina ktifasi pada zat aktif.SEDIAAN ORAL - Larutan - Suspensi - Emulsi - Kapsul - Tablet Bentuk sediaan buka n sekedar bentuk estetika, melainkan merupakan kesatuan struktur sediaan yang sa ngat berpengaruh pada ketersediaan hayati.Pertimbangan Sediaan Oral 1. Tidak menyebabkan muntah 2. Tahan akan Asam lambung & enzim pencernaan 3. Enzim proteolitik dapat merusak peptida 4. Enzim floura u sus mempengaruhi selulosa & penisilina 5. kadang2 terjadi rx antara obat dan cai ran lambung Zat altif susah diserap 6. tidak memberikan efek segera 7. trjadi fi rst pass effectAspek Biofa Saluran Cerna Organ Mulut Esophagus Lambung pH 6,7-7 6,7-7 1 2 (puasa) 3 (makan) Waktu Transit 2 menit 0,1 2 menit 10 menit 1 jam 1 8 jam Duodenum Jejunum Ileum Kolon 46 67 78 78 5 15 menit 2 3,5 jam 3 6 jam 1 jamKarakter Biofa MulutWaktu kontak sebentar karena daerah absorpsi sempit Kapasitas kelarutan berbeda untuk sediaan cair dan tablet. Untuk dosis besar penyerapan kecil karena volume cairan sedikit Mulut kurang berperan dalam penyerapan sediaan oral kecuali untuk sediaan sub lingual akibat vaskularisasi yang tinggi. Jadi Sublingual hanya unt uk zat aktif dalam dosis kecilKarakter Biofa LambungpH asam lambung berubah-ubah dari asam ke netral Banyak faktor yang mempengaruhi seperti adanya enzim proteolitik, asam lambung dan mucin. Waktu transit dalam l ambung dipengaruhi oleh; - Waktu transit ditingkatkan : - volume - Konsistensi Keasaman - Kadar lemak - Emosi, menyebabkan penutupan pylori - Posisi tidur pad a sisi kananKarakter Biofa Lambung (2)Yang mempercepat pengosongan - Kebasaan, pilorus akan terbuka - Gas CO2 - Posisi tidur kekiri - Keadaan beraktifitas Variasi waktu transit terjadi akibat varias i banyaknya makanan dalam lambung yang mempengaruhi pembukaan pilorus. Ketika la mbung kosong dan sediaan encer waktu transit skt 10 menit. Untuk lambung penuh t erisi makanan waktu transit s.d 8 jam.Karakter Biofa Lambung (3)Proses biofa sediaan sustained release; zat aktif dilepaskan dalam matrix yang k onstan. Proses biofa terpanjang : sediaan sustained release berupa tablet salut tergranulasiKarakter Biofa UsusDipengaruhi oleh gerak peristaltik Duodenum dan bagian pertama jejenum memiliki fungsi pencernaan yang sangat nyata, sedangkan bagian kedua jejenum dan ileum fu ngsi penyerapannya lebih berperan. Sebagian besar sediaan obat setelah tervaskul arisasi dari usus akan menuju hatiKarakter Biofa Usus Kecil Usus kecil tdd; Duodenum Yeyenum Ileum Konstituen ; Kelenjar pankreas : pankreatic, kolesterol esterase - Kelenjar empedu : mucin, g etah empedu - Kelenjar usus : mucin, enzim, proenzim, bikarbonat Konsistensi : se misolid sd cairKarakter Biofa Usus Kecil (2)Tegangan permukaan : rendah karena adanya garam empedu. Gerakan : segmentasi, pe ristaltik dan pendular Catatan : - macam2 mekanisme absorpsi terjadi di sini - t ranspor aktif pada bagian atas; riboflavin, turunan penisilin, griseofulvin, tet rasiklin - Contoh obat yang rusak oleh sistem enzim : insulinKarakter Biofa Usus Besar Konstituen : Mucus ; sekresinya sedikit Mikroflora; produksi enzim penisilinase , cellulase (zat te rtentu yang mempermudah absorpsi vitamin tertentu) Konsistensi ; pasta yang sang at kental (fungsi dehidratasi) Gerakan ; peristaltik dan segmentasiKarakter Biofa Usus Besar (2)Hambatan : konsistensi yang padat/ volume cairan kecil Obat yang menurun keterse diaan hayatinya adalah obat yang sangat kecil kelarutannya dalam saluran cerna s angat kecil atau tidak larut lemak Contoh : sulfaguanidin hanya untuk obat lokal sakit perut, tidak untuk efek sistemikFaktor-faktor yang berperan dalam penyerapan obat peroral Faktor Fisiologi 1. Permukaan penyerap Lambung lebih berperan pada penggetahan d ibandingkan penyerapan. Namun mukosa lambung dapat melakukan penyerapan tergantu ng lamanya kontak, bentuknya non ionik dan lipofilitas. Usus halus memiliki luas permukaan penyerapan sekitar 40 50 meterpersegi. Sehingga peran penyerapan zat dominan.2. Umur Saluran pencernaan pada bayi baru lahir bersifat sangat permeabel diband ingkan dengan yang lebih umurnya, selain itu fungsi enzimatik belum berfungsi se mpurna yang kemungkinan dapat menyebabkan penyerapan dosis berlebih. Demikian ju ga orang tua fungsi sistem pencernaan dan enzimatik fungsinya menurun. 3. Sifat membran biologi Sifat utama lipid memungkinkan terjadinya difusi pasif zat aktif yang bersifat lipofil dan tak terionkan dilambung. Jenis transfor zat aktif diu sus halus meliputi :Transfor dengan pembentukan pasangan ion - Transfor sederhana - Transfor aktif Pinositosis Adanya berbagai macam mekanisme penyerapan tersebut menyebabkan pel ipatgandaan zat aktif yang diserap dan masuk ke aliran darah. 4. Laju pelewatan dan waktu tinggal dalam lambung Zat aktif yang sukar diserap dilambung pelewatan nya harus cepat dan agar segera lewat ke usus yang transitnya lama agar penyerap an optimal. Disini ada yang meningkatkan dan ada yang menurunkan seperti apa yan g dijelaskan diatas. -5. pH dan perubahan pH karena formulasi Derajat keasaman pH cairan saluran cerna terbatas pada pH 1-8. Zat aktif yang bersifat asam lemah dapat diserap dilambun g, dan yang bersifat basa diserap diusus. 6. Tegangan permukaan Tegangan permuka an zat aktif pada cairan usus menurun karena adanya garam empedu yang dapat memu dahkan pembasahan dan meningkatkan pelarutan.7. Kekentalan Kekentalan yang ditambahkan dalam formulasi akan meningkatkan wakt u tinggal sehingga dapat memberikan kesempatan penyerapan zat aktif. 8. Isi salu ran cerna yang dapat mengubah zat aktif a. Musin Senyawa ini merupakan mukopolis akarida alami dalam lapisan sal pencernaan yang dapat membentuk kompleks dengan zat aktif dan menghambat penyerapan. Tetapi musin juga dapat berperan sebagai pe mbawa atau media penyerapan zat aktif. b. Garam empedu Zat ini dapat menurunkan tegangan permukaan zat aktif terutama yang bersifat lipofil dalam pencernaan seh ingga dapat berinteraksi denganc. Ion-ion tertentu Ion Ca, Mg dan Fe yang bervalensi dua atau tiga dapat memben tuk kompleks kelat yang tidak larut sehingga tidak diserap dalam saluran pencern aan. Contohnya tetrasiklin. d. Flora Usus Contohnya enzim penisilinase yang dapa t merusak golongan zat aktif penisilin.2. Faktor Patologi 1. 2. Gangguan Fungsi Penggetahan Pengeluaran getah lambung yang menurun pada saat tuk ak lambung akan mengurangi penyerapan zat aktif tertentu. Demikian juga berkuran gnya getah empedu akan menyulitkan pencernaan lemak. Gangguan transit Waktu ting gal dalam lambung akan meningkat pada kondisi : penyempitan pilorus, tukak lambu ng, peradangan saluran pencernaan. Pada kondisi diare waktu transit akan diperce pat sehingga penyerapan akan menurun.KINETIKA PELEPASAN ZAT AKTIF SEDIAAN ORAL I. Bentuk Sediaan Cair 1. Zat aktif yang terlarut dalam pelarutnya Contohnya sirup, elixir 2. Zat aktif yang terdispersi Contohnya suspensi dan emulsi Penyerapan akan optimal jika zat aktif berada dalam bentuk aktif terlarut dan tak terionkan, diusahakan sediaan obat dapat tercampur dengan air sehingga dapat melepaskan zat aktif.Banyak bahan obat yang sukar larut dalam air atau tidak stabil dalam pembawa air . Kelarutan zat aktif dapat ditingkatkan dengan cara : 1. Mengubah tetapan diele ktrik bahan pembawa dengan penambahan pelarut campur air yang dapat bercampur se cara fisiologis, seperti polietilenglikol, propilenglikol, gliserin dan lainlain . 2. Melarutkan zat aktif yang sangat larut lemak dalam pembawa yang terdispersi dalam air dan bertipe minyak yang teresterifikasi3. Mengubah zat aktif menjadi bentuk yang lebih larut air - Dengan penggaraman Pembentukan berbagai interaksi. Ex. Cafein-riboflavin - Penglarutan miselar den gan penambahan surfaktan Prinsipnya agar zat aktif dalam sediaan obat terserap secara optimal maka syarat nya adalah terlarut dalam bentuk aktif dan tak terionkan.2. Bentuk sediaan Terdispersi a. Sediaan Emulsi Pada umumnya fase luar emulsi adalah fase air. Fase air tersebut bercampur denga n getah saluran cerna dan selanjutnya dapat membasahi mukosa penyerap. Zat aktif yang teremulsi dapat berupa : - Merupakan fase yang terdispers (emulsi lipid se perti minyak ikan) - Terlarut dalam fase minyak yang terdispers (Vitamin A atau K)Predisposisi Zat Aktif dari sediaan emulsi a. b. Difusi zat aktif dari fase dalam (terdispers) menuju fase luar (pendispers) Difu si fraksi zat aktif yang terlarut dalam fase luar menuju cairan pencernaan dan m elintasi membran biologib. Sediaan Suspensi Zat aktif bentuk padat dan halus, akan tersebar dan terbasahi sempurna oleh medi a berair dan tercampur dengan cairan cerna. Predisposisi suspensi obat dalam tub uh terjadi dalam 2 tahap : 1. Pelarutan atau pendispersian partikel zat aktif 2. Penyerapan zat aktif terlarutFaktor-faktor yang mempengaruhi pelarutan partikel spesifik sediaan suspensi : 1 . Kekentalan Zat pengental merupakan penstabil sediaan, dapat meningkatkan waktu transit, namun terkadang dapat menghambat atau mengurangi kelarutan zat aktif.2. Ukuran partikel Ukuran partikel harus sehalus mungkin dan seragam. Karena kes tabilannya sangat mudah berubah seperti caking, karena penggabungan dari masing-ma sing partikel, disini dapat dicegah dengan adanya pengental atau suspending agen t.3. Kapsul lunak Sediaan mengandung zat cair atau setengah padat Masalah yang ser ing terjadi adalah pada saat pembukaan seluung gelatin. Waktu yang diperlukan un tuk pembukaan gelatin rata-rata 10 menit. Mekanismenya dengan melarutnya secara perlahan dari kapsul gelatin, berlubang lalu sobek.4. Kapsul keras Predisposisi zat aktifnya yaitu : a. Pembukaan kapsul gelatin Ke tika kapsul gelatin masuk ke dalam lambung maka gelatin mulai melarut Hal ini be rgantung pada : 1. Ukuran kapsul Kapsul yang bentuknya atau berukuran besar maka penyerapan akan lebih lama. Hal ini bergantung pada : 2. pH lambung3. Suhu harus mendekati nilai normal. Pada percobaan invitro bahwa waktu pembuka an kapsul pada suhu 35-370C adalah 10-15 menit 4. Interaksi gelatin dan isi kaps ul Beberapa zat aktif akan berinteraksi dengan gelatin kapsul sehigga dapat memp erkuat kekerasan kapsul dan memperlama pembukaan kapsul, terutama pada penyimpan an yang lama yang kontak dengan udara luar.b. Pembasahan dan Penyebaran serbuk Pada umumnya semakin besar ukuran partikel s erbuk maka akan semakin permeabel pada cairan dan dapat didispersi dengan mudah. Karena sebanding dengan porositas serbuk. Untuk mendapatkan laju pelarutan yang optimal diperlukan ukuran yang tidak terlalu besar dan tidak terlalu kecil jika perlu sediakan dalam bentuk granul.Selain itu pembasahan serbuk dipengaruhi oleh zat tambahan seperti pengisi. Peng isi yang ditambahkan bersama zat aktif yang larut dalam air sebaiknya menggunaka n pengisi tidak larut dalam air tetapi mudah ditembus air seperti amylum dan sel ulosa. Sedangkan pengisi untuk zat aktif yang sukar larut dalam air sebaiknya me makai pengisi yang mudah larut dalam air seperti laktosa.Zat Aktif dikempa Pengempaan pada camuran partikel tablet akan menguatkan ikatan kohesi zat, sehin gga akan menjadi pertimbangan tersendiri untuk hancurnya sediaan dalam cairan. P enembusan air karena penghampaan atau karena daya kapiler merupakat syarat yng h arus dipenuhi. Inilah yang menjadikan adanya peran disintegrator yang hidrofil a tau yang mudah ditembus oleh air.Kinetika tabletTablet biasanya diberikan bersama air karena air akan mempercepat pembasahan dan penembusan sampai ke bagian dalam sediaan sehingga memugkinkan akan hancur. Den gan adanya air maka akan mempercepat terjadinya waktu transit tablet didalam lam bung. Dalam sediaan tablet pemecahan dan pelarutan sangat menentukan penyerapann ya, pelarutan 20 kali lebih lambat dibandingkan penghancuranPenghancuran tablet dikelompokkan menjadi : - Hancuran makrogranul Secara invitr o, pada saat penghancuran tablet terbentuk fragmen-fragmen besar yang dapat meng endap didasar labu sehingga akan memperlambat penghancuran selanjutnya. - Hancur an mikrogranul Tablet hancur atas fragmen besar yang mengendap dan akan mengalam i penghancuran kedua yaitu dengan meninggalkan kabut partikel didalam cairan.Hancuran mikronais Penghancuran terjaditampak seperti susu atau koloid, bentuk i ni yang akan lebih memudahkan penglarutan zat aktif. -Faktor-faktor teknologi yang mempengaruhi penghancuran dan pelarutan Gaya kempa dan porositas masa tablet Semakin besar gaya kempa maka akan semakin besar kontak luas permukaan antar partikel dan makin besar pula luas permukaan a dhesi interpartikel sehingga ruang kosong semakin kecil. Semua kondisi ini akan mengecilkan ukuran pori-pori tablet yang penting untuk penembusan air sehingga t ablet akan hancur. Waktu hancur berbanding lurus dengan gaya kempa. 1.Dengan kondisi tersebut penting mempertimbangkan upaya untuk memperbaiki kondisi tersebut : - Kurangi daya pengempaan agar porositas tidak terlalu sempit - Tamb ahkan zat penghancur yang memiliki sifat hidrofil seperti amylum yang akan menge mbang dalam massa tablet dan menghancurkan isi tablet tersebut. - Hindari penggu naa pengental dalam pengikat dalam jumlah banyakMetode Pembuatan Kempa langsung Waktu hancurdan laju pelarutan sangat tergantung pada pembawa yan g digunakan. Disini diupayakan pemakaian zat-zat yang kering dan mudah mengalir yang menjadi penentu penghancuran tablet. Harus ditambahkan zat tambahan yang be rsifat hidrofil yang mudah ditembus oleh air. 2. Granulasi kering Pada umumnya a kan menghasilkan waktu hancur yang lebih cepat. Agar pelapasan partikel lebih ba ik maka gunakan setengah disintegrator dalam fase dalam dan setengah lagi sebaga i fase luar. 1.3. Granulasi basah Granulasi basah memiliki tingkat penghancuran yang paling sul it karena adanya peran pengikat yang basah dan dikeringkansehingga memungkinkan meningkatkan daya ikat semua massa tablet tersebut. Granul akan keras dan sulit hancur jika penggunaan cairan pengikat yang terlalu banyak terutama pengikat den gan sifat hidrofilitas yang tinggi. Hal ini dapat diperbaiki dengan penghancur y ang optimal untuk menghancurkan masa tablet tersebut.Pengeringan dalam granulasi basah akan merubah zat aktif menjadi kristal yang st abil dan sulit melarut, ssehingga harus diperhatikan sifatsifat zat aktif teruta ma yang akan dipengaruhi oleh kelembaban dan pengeringan.Tablet Salut Sediaan ini tidak jauh berbeda mekanisme penghancuran dan pelarutannya dengan ta blet konvensional, namun disini yang perlu dihindarkan adalah zat penyalut yang tidak bisa terbasahi atau berinteraksi dengan cairan biologi. Artinya zat penyal ut yang sangat mempengaruhi daya hancurnya karena setelah pelepasan dari penyalu t mekanismenya akan terjadi seperti tablet konvensional biasa.Bagaimana kinetika predisposisi dari tablet yang sifatnya long action ???