Modul Biofarmasi Dadih.pdf

PENUNTUN PRAKTIKUM BIOFARMASI STFB

1

Penyusun | Dadih Supriadi, M.Si., Apt.

JADWAL PRAKTIKUM

Pertemuan 1 : Responsi

Pertemuan 2 : Modul 1


Pertemuan 4 : Diskusi Modul 1


Pertemuan 6 : Diskusi

Pertemuan 7 : UTS (Modul 1 & 2)



Pertemuan 10 : Diskusi modul 3 dan 4


Pertemuan 12 : Diskusi modul 5

Pertemuan 13 : UAS (Modul 3, 4, dan 5)


2


DAFTAR ISI

Modul 1

UJI DISOLUSI SEBAGAI EVALUASI BIOFARMASETIK SEDIAAN

Modul 2

DISPERSI PADAT

Modul 3

ABSORPSI OBAT PER ORAL SECARA IN VITRO

Modul 4

ABSORPSI OBAT PER ORAL SECARA IN SITU

Modul 5

ABSORPSI OBAT PERKUTAN SECARA IN VITRO


3


MODUL 1

UJI DISOLUSI SEBAGAI EVALUASI BIOFARMASETIK SEDIAAN

TUJUAN PERCOBAAN

Percobaan ini bertujuan agar mahasiswa:

1. Memahami disolusi sebagai salah satu evaluasi biofarmasetik suatu sediaan

2. Terampil dan memahami bagaimana melakukan uji disolusi suatu sediaan

berdasarkan Farmakope Indonesia edisi IV

3. Dapat menginterpretasi hasil uji disolusi sediaan

TEORI DASAR

Biofarmasi adalah cabang ilmu farmasi yang mempelajari hubungan antara sifat

fisikokimia obat, faktor fisiologi tempat pemberian obat, serta faktor formulasi dan

teknologi pembuatan sediaan obat dengan berbagai proses yang dialami obat dalam

tubuh sampai zat aktif masuk ke dalam sistem peredaran darah atau yang disebut

“ketersediaan hayati” (bioavailability) (Shargel, 2007).

Ketersediaan hayati adalah persentase dan kecepatan zat aktif dalam suatu produk obat

yang mencapai/tersedia dalam sirkulasi sistemik dalam bentuk utuh/aktif setelah

pemberian produk obat tersebut, diukur dari kadarnya dalam darah terhadap waktu atau

dari ekskresinya dalam urin. (Anonim, 2005).

Proses biofarmasetik yang dialami sediaan obat dalam tubuh dapat meliputi disintegrasi,

disolusi, difusi, dan absorpsi baik sebagian maupun seluruh proses. Sebagai contoh,

sediaan tablet/kapsul mengalami seluruh proses biofarmasetik (gambar 1) sampai obat

tersebut mencapai sirkulasi darah


4


Berdasarkan proses yang dialami sediaan tablet/kapsul maka salah satu yang

menentukan kecepatan zat aktif mencapai sirkulasi sistemik adalah kecepatan

disolusi. Oleh karena itu salah satu studi biofarmasetik suatu sediaan tablet/kapsul

adalah dengan melakukan uji disolusi. Disolusi (Kecepatan pelarutan) adalah suatu

ukuran yang menyatakan banyaknya zat terlarut dalam pelarut tertentu tiap satuan

waktu. Hubungan yang menggambarkan proses pelarutan suatu zat padat

dikembangkan oleh Noyes and Whitney dalam persamaan berikut:

dM

dt=

D S

h (Cs – C)

Dimana : dM/dt = Kecepatan pelarutan D = Koefisien Difusi S = luas permukaan zat Cs = kelarutan zat C = Konsentrasi zat dalam larutan pada waktu t H = tebal lapisan difusi

Dan koefisien difusi (D) tergambar pada persamaan Bolztman berikut ini

D = K T

6 η r

Dimana D = Koefisien difusi K = konsntanta Boltzman T = suhu mutlak η = Viskositas pelarut

r = jari-jari molekul

Ketentuan uji disolusi sebagai evaluasi sediaan secara teknis dapat dilihat di Farmakope

Indonesia edisi IV lampiran halaman 1083 - 1085. Hal-hal yang diatur dalam lampiran

Gambar 1 : Proses biofarmasetik sediaan tablet atau kapsul (Shargel,2007)


5


tersebut seperti spesifikasi alat, posisi tempat pengambilan sampel dari medium disolusi,

kriteria penerimaan, toleransi dalam parameter seperti waktu uji disolusi, pH media,

suhu, kecepatan pengadukan, dan lain-lain. Dan hal-hal yang diatur dalam masing-masing

monografi sediaan adalah

1. Jenis media disolusi

2. Volume media disolusi

3. Tipe alat yang digunakan dan kecepatannya

4. Prosedur penetapan kadar yang terlarut

5. Waktu uji disolusi

6. Persyaratan Q

Berikut adalah contoh monografi sediaan tablet parasetamol dari Farmakope Indonesia

edisi IV (hal 650) dalam hal uji disolusinya:

ALAT DAN BAHAN

Alat :

Dissolution tester, labu takar, pipet volum, spektrofotometer UV, pilter holder, kuvet

Bahan :

Tablet parasetamol, dapar posfat (KH2PO4, NaOH), aquades, kertas lensa, kertas

whatman

Media disolusi : 900 ml Larutan dapar posfat pH 5,8

Alat tipe 2 : 50 rpm

Waktu : 30 menit

Prosedur : lakukan penetapan jumlah parasetamol yang terlarut dengan mengukur serapan filtrate larutan uji, jika perlu diencerkan dengan Media disolusi dan serapan larutan baku Parasetamol BPFI dalam media yang sama pada panjang gelombang serapan maksimum lebih kurang 243 nm

Toleransi : Dalam waktu 30 menit harus larut tidak kurang dari 80% (Q) parasetamol dari

jumlah yang tertera pada etiket


6


PROSEDUR

Petunjuk Umum

Lakukan evaluasi disolusi tablet parasetamol beberapa macam merk baik obat generik

maupun paten. Dan nyatakan apakah sediaan tersebut memenuhi persyaratan disolusi

menurut Farmakope Indonesia edisi IV atau tidak

Petunjuk Khusus

a. Pembuatan dapar posfat pH 5,8 (dilakukan pada pertemuan kedua)

Cara pembuatan dapar posfat pH 5,8 dapat dilihat di Farmakope Indonesia edisi 3

(Tugas: tuliskan cara pembuatan dapar posfat pH 5,8 tersebut pada jurnal)

1. Buat larutan dapar posfat pH 5,8 sebanyak 6 x 900 mL untuk pengujian 6

tablet dan ditambah 1600 mL untuk pengenceran jika diperlukan.

2. Hitung jumlah volume larutan KH2PO4 dan larutan NaOH yang diperlukan

3. Hitung penimbangan KH2PO4 dan NaOH yang dibutuhkan untuk volume dapar

posfat pH 5,8 yang diperlukan

4. Larutkan KH2PO4 dan NaOH dalam gelas kimia yang terpisah

5. Campurkan larutan KH2PO4 dan larutan NaOH

6. Kedalam campuran tersebut, tambahkan akuades sekitar 1000 mL sebelum

tanda batas

7. Ukur pH campuran menggunakan pH meter yang sebelumnya telah dikalibrasi

menggunakan larutan dapar berturut-turut pH 7,0 ; 4,0 ; dan 10,01

8. pH larutan dapar harus menunjukkan 5,8 ± 0,05 (5,75 s/d 5,85)

9. Tambahkan akuades sampai tanda batas.

b. Pembuatan kurva kalibrasi parasetamol dalam dapar posfat pH 5,8 (dilakukan

pada pertemuan kedua)

1. Buat larutan induk parasetamol 1000 bpj sebanyak 50,00 mL dalam dapar

posfat pH 5,8 (tuliskan perhitungan penimbangan parasetamol dalam jurnal)

2. Buat 6 larutan dengan seri konsentrasi yaitu 2, 4, 6, 8, 10, 12 bpj sebanyak

10,00 mL yang diencerkan dari larutan induk (Tuliskan perhitungan

pengenceran pada jurnal praktikum)


7


3. Ukur absorbansi masing 6 larutan tersebut pada panjang gelombang 243 nm

dengan menggunakan blanko larutan dapar posfat pH 5,8 dan isi datanya

mengikuti format tabel 1.

Tabel 1. Data persamaan kurva kalibrasi parasetamol dalam dapar posfat pH 5,8

Kadar (bpj) Absorban

2

4

6

8

10

12

4. Tentukan persamaan kurva kalibrasi yang didapat (Y = BX + A)

c. Uji disolusi tablet parasetamol (dilakukan pada pertemuan ketiga)

1. Masukkan masing-masing 900 mL dapar posfat ke dalam enam chamber

disolusi dan turunkan pengaduk Alat tipe 2 (dayung) sampai jarak antara dasar

chamber dengan batas bawah dayung 25 mm ± 2 mm.

2. Biarkan sampai suhu medium disolusi mencapai 37o ± 0,5o C

3. Masukkan satu tablet ke dalam masing-masing chamber, dan hilangkan

gelembung udara dari permukaan sediaan jika ada, kemudian nyalakan rotor

pengaduk dengan kecepatan 50 putaran per menit (toleransi 4%)

4. Matikan alat setelah 30 menit, kemudian ambil sampel menggunakan filter

holder yang telah dipasang kertas saring whatman, pada posisi tengah-tengah

antara batas atas medium dengan batas atas dayung dan 1 cm dari dinding

chamber

Catatan: Hati-hati dalam mencuci filter holder : jangan sampai karet di

dalamnya hilang

5. Ambil 1,00 ml sampel menggunakan pipet volum kemudian masukkan ke

dalam labu takar 100 mL dan tambahkan larutan dapar posfat sampai tanda

batas.


8


6. Ukur absorban sampel yang telah diencerkan tersebut (pengenceran ??? kali)

pada panjang gelombang 243 nm.

7. Hitung nilai Q(%) sesuai alur perhitungan yang terdapat pada tabel 2.

Tabel 2. Hasil uji disolusi tablet parasetamol

Tablet A Kadar Pct (µg/mL)

C’

Faktor pengenceran

Fp

Kadar Pct sebenarnya

(µg/mL) C

Jumlah Pct dalam 900mL (mg) D

Q (%)

C’ = (Y-A)/B C = C’ x Fp D = C x 0,9 Q = (D/500)x 100

1

2

3

4

5

6

8. Nyatakan apakah tablet tersebut memenuhi syarat uji disolusi atau tidak

berdasarkan tabel kriteria penerimaan (Tuliskan tabel penerimaan yang

terdapat di Farmakope Indonesia edisi IV Hal 1085 di jurnal praktikum)


9


MODUL 2

DISPERSI PADAT

TUJUAN PERCOBAAN

Percobaan ini bertujuan agar mahasiswa:

1. Memahami tujuan pembuatan dispersi padat

2. Mengetahui metode-metode pembuatan dispersi padat dan evaluasinya

TEORI DASAR

Laju disolusi atau kecepatan melarut obat-obat yang relatif tidak larut dalam air telah

lama menjadi masalah pada insustri farmasi. Obat-obat tersebut umumnya mengalami

proses disolusi yang lambat demikian pula laju absorpsinya. Dalam hal ini partikel obat

terlarut akan diabsorpsi pada laju rendah atau bahkan tidak diabsorpsi seluruhnya.

Dengan demikian absorpsi obat tersebut menjadi tidak sempurna. Umumnya absorpsi

obat di saluran cerna terjadi secara difusi pasif. Agar dapat diabsorpsi, obat harus larut

dalam cairan pencernaan. Sebelum absorpsi terjadi, suatu bentuk sediaan tablet

mengalami disintegrasi, deagregasi, dan disolusi. Disintegrasi, deagregasi, dan disolusi

dapat berlangsung secara serentak dengan melepasnya suatu obat dari bentuk dimana

obat tersebut diberikan. Proses disintegrasi belum menggambarkan pelarutan sempurna

suatu obat. Partikel-partikel kecil hasil disintegrasi akan terdisolusi. Disolusi atau laju

pelarutan obat dalam saluran cerna merupakan salah satu tahapan penentu (rate limiting

step) absorpsi sistemik. (Abdou, 1989)

Upaya untuk meningkatkan laju disolusi bahan obat telah banyak dikembangkan, baik

dengan mengubah sifat fisika bahan obat, menambahkan bahan pembantu,

menambahkan bahan peningkat kelarutan, membentuk senyawa ester atau garam dan

sistem dispersi padat.

Dispersi padat merupakan dispersi dari satu atau lebih bahan aktif dalam pembawa inert

atau matriks pada keadaan padat. Dispersi padat diklasifikasikan dalam enam tipe yaitu

campuran eutektik sederhana, larutan padat, larutan dan suspensi gelas, pengendapan


10


amorf dalam pembawa kristal, pembentukan senyawa kompleks dan kombinasi dari lima

tipe di atas. Pembuatan dispersi padat dapat dilakukan dengan beberapa metode, antara

lain: metode peleburan (melting method), metode pelarutan (solvent method), dan

metode campuran (melting-solvent method) (Chiou et al, 1971).

Salah satu pembawa yang umum digunakan pada pembuatan dispersi padat adalah

polietilen glikol (PEG). Polietilen glikol disebut juga makrogol, merupakan polimer sintetik

dari oksietilen dengan rumus struktur H(OCH2CH2)nOH, dimana n adalah jumlah rata-rata

gugus oksietilen. PEG umumnya memiliki bobot molekul antara 200 – 300.000. Penamaan

PEG umumnya ditentukan dengan bilangan yang menunjukkan bobot molekul rata-rata.

Konsistensinya sangat dipengaruhi oleh bobot molekul. PEG dengan bobot molekul 200 –

600 (PEG 200-600) berbentuk cair, PEG 1500 semipadat, dan PEG 3000 – 20000lebih

berupa padatan semikristalin. PEG dengan bobot molekul lebih besar dari 100000

berbentuk seperti resin pada suhu kamar. Umumnya dengan bobot molekul 1500-20000

yang digunakan untuk pembuatan dispersi padat (Fikri Alatas, 2006). PEG 4000 dan 6000

paling sering digunakan dalam pembuatan dispersi padat. Proses pembuatan dispersi

padat dengan PEG 4000 umumnya menggunakan metode peleburan, karena lebih mudah

dan murah (Alatas, 2006)

Asam nalidiksat mempunyai kelarutan yang praktis tidak larut dalam air. Bahan obat yang

mempunyai kelarutan rendah dalam air dan kecepatan melarut obat yang rendah dalam

saluran cerna sering menyebabkan masalah di dalam ketersediaan hayati karena

sedikitnya zat aktif di dalam saluran cerna yang diabsorbsi.

Apabila kecepatan melarut suatu obat merupakan faktor utama pada proses disolusi dan

selanjutnya berpengaruh terhadap proses absorpsi maka suatu bahan obat yang

mempunyai kelarutan rendah harus diperbaiki sifat fisika dan kimianya sehingga

kelarutannya dapat ditingkatkan. Salah satunya caranya adalah dengan cara dibuat

dispersi padat. Pembawa yang telah banyak digunakan dalam dispersi padat adalah PEG

khususnya PEG 4000. Dalam percobaan ini akan diteliti pengaruh konsentrasi PEG 4000

dalam sistem dispersi padat PEG 4000-asam nalidiksat terhadap laju disolusi asam

nalidiksat.


11


ALAT DAN BAHAN

Alat :

Dissolution tester, Filter holder, spektrofotometer UV-VIS, kuvet , cawan penguap, gelas

kimia, batang pengaduk, timbangan digital, ayakan mesh 80, desikator, pipet ukur, labu

ukur, dan alat-alat lain yang diperlukan

Bahan :

Asam nalidiksat, PEG 4000, akuades, kertas whatman, kertas lensa

PROSEDUR

Petunjuk Umum

Buat dispersi padat asam nalidiksat-PEG 4000 dan evaluasinya (disolusi) dengan

memvariasikan konsentrasi PEG 4000 menggunakan metode peleburan.

Petunjuk Khusus

a. Pembuatan kurva kalibrasi asam nalidiksat

1. Buat larutan induk asam nalidiksat 1000 bpj dalam larutan NaOH encer (0,01)

sebanyak 50 mL (Tuliskan perhitungan penimbangan asam nalidiksat dalam

jurnal praktikum)

2. Buat 6 larutan dengan seri konsentrasi yaitu 2, 4, 6, 8, 10, 12 bpj sebanyak

10,00 mL yang diencerkan dari larutan induk (Tuliskan perhitungan

pengenceran pada jurnal praktikum)

3. Ukur absorbansi masing 6 larutan tersebut pada panjang gelombang serapan

maksimumnya (Cari data panjang gelombang serapan masksimum asam

nalidiksat dan tulisakan pada jurnal praktikum) dan isi data mengikuti format

tabel 2

Tabel 2. Data persamaan kurva kalibrasi asam nalidiksat NaOH encer


2

4 6

8

10

12


12


4. Tentukan persamaan kurva kalibrasi yang didapat (Y = BX + A)

b. Pembuatan dispersi padat asam nalidiksat-PEG 4000

1. Buat 3 formula dispersi padat asam nalidiksat-PEG 4000 masing-masing

sebanyak 10 g (perbandingan asam nalidiksat-PEG 4000 pada F1, F2, dan F3

berturut-turut 1:1 ; 1:2 ; 1:3)

2. Hitung penimbangan asam nalidiksat dan PEG 4000 untuk 10 g dispersi padat

untuk masing-masing formula (Tuliskan perhitungan penimbangannya pada

jurnal praktikum)

3. Timbang asam nalidiksat dan PEG yang diperlukan dan masukkan ke dalam

cawan penguap

4. Panaskan cawan penguap di atas hot plate stirrer

5. Biarkan campuran sampai meleleh kemudian aduk rata

6. Setelah meleleh dengan segera campuran disebarkan tipis di atas plat besi

dingin sampai memadat

7. Campuran padat digerus kemudian diayak menggunakan mesh 80

8. Campuran hasil ayakan dibungkus dalam kertas perkamen kemudian disimpan

di desikator sebelum dievaluasi

c. Evaluasi dispersi padat (disolusi)

1. Lakukan uji disolusi terhadap asam nalidiksat murni dan dispersi padat dari

ketiga formula

2. Timbang dengan seksama sebanyak 500 mg asam nalidiksat murni.

3. Timbang dengan seksama dispersi padat setara dengan 500 mg asam

nalidiksat (Hitung penimbangan dispersi padat untuk masing-masing formula

dan tuliskan perhitungannnya dalam jurnal)

4. Pada saat yang sama, masukkan 4 @ 900 ml air ke dalam masing-masing 4

chamber disolusi.

5. Biarkan air sampai mencapai suhu 37oC ± 0,5

6. Setelah air mencapai suhu 37oC, masukkan asam nalidiksat murni, DP F1, DP

F2, DP F3, yang telah ditimbang ke alat tipe 1 (basket) yang dasarnya diberi

alas kertas perkamen.

7. Turunkan pengaduknya


13


8. Nyalakan alat dan atur kecepatnnyap pada 100 rpm

9. Ambil sampel dari masing-masing chamber sebanyak 10 mL menggunakan

filter holder pada menit ke 5, 10, 20, 40. Dan ganti dengan jumlah sampel yang

diambil dengan air yang bersuhu 37oC sehingga selam percobaan volume

medium disolusi tetap 900 mL

10. Ukur absorban sampel pada panjang gelombang serapan maksimummnya

menggunakan spektrofotometer ultraviolet, bila perlu diencerkan terlebih

dahulu

11. Hitung persen yang terdisolusi mengikuti format tabel 3

12. Buat grafik persen obat terdisolusi terhadap waktu dalam kertas milimiter blok


14


Tabel 3. Hasil uji disolusi asam nalidiksat murni dan DP 1, DP2, serta DP3

Keterangan

M : Asam nalidiksat murni DP1 : Dispersi padat formula 1 (1 : 1) DP2 : Dispersi padat formula 2 (1 : 2) DP3 : Disepersi padat formula 3 (1: 3) Fp : Faktor pengenceran jika dilakukan C’ : Konsentrasi asam nalidiksat X = (Y-A)/B C : Konsentrasi asam nalidiksat sebelum pengenceran C = C’ x Fp D’ : Jumlah obat yang terlarut D’ = (C x 900 mL) / 1000 Fk : Faktor koreksi Fk = (C x 10 mL) / 1000 D : Jumlah obat terlarut setelah dikoreksi D = D’ + Fk kumulatif D (%) : Persen terdisolusi D(%) = (D/500 mg) x 100

Menit ke

Absorban / Y Fp C’ (bpj) / X C (bpj) D’ (mg) Fk (mg) D (mg) D (%)

M DP1

DP2

DP3

M DP1

DP2

DP3

M DP1

DP2

DP3

M DP1

DP2

DP3

M DP1

DP2

DP3

M DP1

DP2

DP3

M DP1

DP2

DP3

M DP1

DP2

DP3

5

10

20

40


15


MODUL 3

ABSORPSI OBAT PER ORAL SECARA IN VITRO

TUJUAN PERCOBAAN

Percobaan ini bertujuan agar mahasiswa dapat memahami pengaruh pH terhadap absorpsi

obat melalui saluran pencernaan secara in vitro.

TEORI DASAR

Absorpsi obat adalah suatu proses pergerakan obat yang sudah terlarut dari tempat pemberian

ke dalam sirkulasi darah melalui membran pada tempat pemberian obat. Mekanisme absorpsi

terdiri dari tiga macam yaitu (1) difusi pasif, (2) transport menggunakan protein yang dapat

berupa saluran (channel), difusi terfasilitasi oleh pembawa (carrier) dan transport aktif oleh

sistem pompa (pumps). Sebagian besar obat melalui meknisme difusi pasif, serta (3) pinositosi

dan endositosis (Wellong, 2007)

Gambar 2. Struktur membran sel (wellong, 2007)


16


Penyusun membran sel (gambar 2) adalah dua lapis fospolipid (phospholipid bilayer) yang

terintegrasi juga dengan protein-protein fungsional yang bertanggung jawab dalam mekanisme

obat transport protein. Oleh karena penyusun membran sel adalah lipid maka secara umum

obat yang lebih larut lemak/lipid yang lebih mudah menembus membran jika mekanisme

absorpsinya melalui difusi pasif.

Sebagian besar obat merupakan asam atau basa organik lemah. Absorpsi obat dipengaruhi oleh

derajat ionisasinya pada waktu zat tersebut berhadapan dengan membran. Membran sel lebih

permeabel terhadap bentuk obat yag tidak terionkan daripada bentuk terionkan, karena obat

bentuk tak terion lebih larut lemak dibandingkan dengan bentuk terion. Derajat ionisasi

tergantung pada pH larutan dan pKa obat seperti terlihat pada persamaan Henderson-

Hasselbalch sebagai berikut :

Untuk suatu asam :

pH = pKa + log fraksi obat yang terionkan

fraksi obat yang tak terionkan

Untuk suatu basa :

pH = pKa - log fraksi obat yang terionkan

fraksi obat yang tak terionkan

Dengan menyusun kembali persamaan untuk asam :

log fraksi obat yang terionkan

fraksi obat yang tak terionkan = pKa – pH

Maka secara teoritis dapat ditentukan jumlah relatif dari suatu obat dalam bentuk tidak

terionkan pada berbagai kondisi pH.

Untuk obat yang ditranspor secara difusi pasif, peranan dinding usus hanya sebagai membran

difusi. Studi absorpsi in vivo dimaksudkan untuk memperoleh informasi tentang mekanisme

absorpsi suatu bahan obat, tempat terjadinya absorpsi yang optimal, permeabilitas membran

saluran pencernaan terhadap berbagai obat, serta pangram berbagai factor terhadap absorpsi

suatu obat.


17


Menurut Tumer dkk, permeabilitas membran biologi terhadap suatu obat dapat digambarkan

oleh koefisien partisinya dan mempunyai hubungan linear dengan kecepatan transpor atau

kecepatan absorpsinya, yang dinyatakan dengan persamaan sebagai berikut :

𝑑𝒬𝑏

𝑑𝑡= Dm. Am.Pm/s (Cg – Cb )

1

𝛿𝑋𝑚

Dengan 𝑑𝒬𝑏

𝑑𝑡 = Kecepatan transpor obat ke kompartemen dalam (darah)

Dm = Tetapan luas kecepatan difusi obat melalui membran

Am = Luas membran yang digunakan untuk berdifusi

Pm/s = Koefisien partisi obat dalam membrane pelarut

𝛿𝑋𝑚 = Ketebalan membran

Cg = Kadar obat dalam kompartemen luar (usus) pada waktu t

Cb = Kadar obat dalam kompartemen dalam (darah) pada waktu t

Untuk obat-obat yang strukturnya tertentu dan tempat absorpsinya sudah tertentu pula, maka

kecepatan absorpsinya hanya ditentukan oleh gradien kadar obat di antara kedua permukaan

membran, yang memisahkan lumen saluran pencernaan dengan (plasma) darah, sehingga

persamaan diatas dapat disederhanakan menjadi :

d𝒬b

dt= 𝑃𝑚 (Cg – Cb )

Dengan : Pm = Dm.Am.Pm/s. 1

𝛿𝑋𝑚 Disebut sebagai permeabilitas membran.

Jika Cb dapat diabaikan karena Cb << Cg maka persamaan tersebut dapat disederhanakan

Menjadi :

d𝒬b

dt= 𝑃𝑚 .Cg

Hasil integrasi persamaan ini adalah

𝒬b = Pm . Cg

Dengan 𝒬b = Jumlah obat yang ditranspor dari kompartemen dalam selang waktu t .


18


Kurva hubungan jumlah obat yang ditranspor sehingga funsi waktu akan memberikan garis

linear dengan angka arah K = Pm . Cg dan lag time yaitu harga perpotongan garis dengan sumbu

t.

Bahan obat yang memiliki lag time kurang dari 15 menit biasanya tidak menimbulkan masalah

pada proses transpor melalui membran biologis.

(Gozali, 2000)

ALAT DAN BAHAN

Alat :

Tabung Crane and Wilson (yang telah dimodifikasi), water bath, tabung gas oksigen, selang

silikon, spektrofotometer UV-VIS, kuvet, timbangan analitik, peralatan bedah, dan alat-alat

gelas lain yang biasa digunakan di laboratorium

Bahan :

parasetamol, KH2PO4, NaOH, HCl, NaCl, asam sulfamat, NaNO2, kertas lensa

Hewan :

tikus putih jantan putih

PROSEDUR

Petunjuk Umum

Lakukan percobaan absorpsi obat (parasetamol) per oral secara in vitro menggunakan alat

Tabung Crane and Wilson yang telah dimodifikasi (gambar 3) yang di dalamnya terpasang usus

tikus yang sudah dibalik. Percobaan dilakukan dalam 2 (dua) kondisi pH cairan mukosal yang

berbeda yaitu menggunakan cairan lambung buatan (CLB) yang mempunyai pH 1,2 dan cairan

usus buatan (CUB) yang mempunyai pH 7,4. Penetapan kadar parasetamol menggunakan

metode kolorimetri


19


Gambar 3. Skema alat tabung Crane and Wilson

Petunjuk Khusus

a. Pembuatan cairan mukosal dan cairan serosal

1. Cairan mukosal dibuat untuk menggambarkan cairan saluran cerna. Buatlah 2 (dua)

macam cairan mukosal yaitu CLB dan CUB tanpa enzim sebanyak 1 Liter. Tuliskan

cara pembuatan CUB dan CLB dalam jurnal (Cara pembuatan CLB dan CUB dapat di

lihat di Farmakope Indonesia edis IV).

2. Cairan serosal dibuat untuk menggambarkan cairan darah. Dalam percobaan ini

cairan serosal direpresentasikan oleh larutan NaCl 0,9% (b/v) yang isotonis dengan

cairan darah. Buatlah larutan NaCl 0,9% (b/v) sebanyak 100 mL atau langsung

menggunakan cairan infus.

Gas O2 masuk

kanula berisi cairan serosal

Usus halus tikus bagian ileum yang telah dibalik Tabung berisi

cairan mukosal

kanula untuk keluar gas


20


b. Pembuatan larutan parasetamol dalam CUB dan CLB

Larutkan sebanyak masing-masing 500 mg parasetamol dalam masing-masing 100 ml

CUB dan CLB

c. Pembuatan pereaksi warna

Buat larutan HCl 6 N, NaNO2 10%, asam amidosulfonat 15%, dan NaOH 10% masing-

masing 100 mL

d. Pembuatan kurva kalibrasi parasetamol dalam CUB dan CLB

1. Buat dua larutan induk parasetamol 1000 bpj dalam larutan CUB dan CLB sebanyak

50 mL (Tuliskan perhitungan penimbangan parasetamol dalam jurnal praktikum)

2. Buat 2 x 6 larutan dengan seri konsentrasi yaitu 20, 40, 60, 80, 100, 120 bpj sebanyak

10,00 mL yang diencerkan dari larutan induk (Tuliskan perhitungan pengenceran

pada jurnal praktikum). Gunakan pelarut CUB dan CLB untuk mengencerkan.

3. Ambil masing-masing 1,0 ml dan masukkan ke dalam masing-masing tabung reaksi

(jangan lupa masing-masing tabung reaksi diberi label)

4. Tambahkan pereaksi warna ke dalam masing-masing tabung reaksi tersebut

4.1 Tambahkan 0,5 mL HCl 6 N dan 1,0 mL NaNO2 10% campur baik-baik diamkan

selama 5 (lima) menit.

4.2 Dengan hati-hati tambahkan 1,0 mL asam amidosulfonat 15%, dan kemudian 2,5

mL NaOH 10% diamkan tiga menit sambil direndam di air es.

5. Ukur absorbansi masing 2 x 6 larutan tersebut pada panjang gelombang serapan

maksimumnya yaitu 435 nm dan isi data mengikuti format tabel 4 dan 5

Tabel 4. Data persamaan kurva kalibrasi parasetamol dalam CUB


20 40

60

80 100

120


21


Tabel 4. Data persamaan kurva kalibrasi parasetamol dalam CLB


20

40

60

80

100

120

6. Tentukan dua persamaan kurva kalibrasi yang didapat (Y = BX + A)

e. Penyiapan usus halus tikus bagian ileum yang dibalik

1. Gunakan tikus putih jantan.

2. Puasakan tikus tersebut selama 20 – 24 jam dengan tetap memberinya minum

3. Bunuh tikus menggunakan eter atau dengan cara lain.

4. Bedah perut tikus di sepanjang linea mediana dan keluarkan usus tikus

5. Buang usus tikus sepanjang 15 cm di bawah pylorus dan gunakan usus tikus

sepanjang 20 cm di bawahnya untuk percobaan

6. Balikkan usus tikus sehingga bagian dalam menjadi di luar dan bagian luar menjadi di

dalam

7. Rendam usus tikus yang telah di balik dalam larutan NaCl fisiologis (0,9%) sebelum

digunakan

f. Percobaan absorpsi obat

1. Isi waterbath dengan air kran dan atur alat pada suhu 37oC

2. Gunakan 2 (tabung) Crane and Wilson

3. Pasang dua usus tikus yang sudah dibalik yang panjangnya sama pada kanula bagian

tengah dari masing –masing dua tabung.

4. Ikat masing-masing kedua ujung usus tikus dengan hati-hati jangan sampai usus

putus atau bocor


22


5. Masukkan cairan serosal ke dalam kanula tengah dan pastikan cairan serosal masuk

ke dalam usus dan pastikan usus tidak bocor dan catat volume cairan serosal yang

bisa masuk

6. Setelah dipastikan cairan serosal masuk dan usus tidak bocor, letakkan kanula pada

tabung Crane and Wilson yang sebelumnya telah diisi cairan mukosal yaitu CUB dan

CLB yang mengandung parasetamol sebanyak 100 mL dan telah terpasang di

waterbath bersuhu 37oC.

7. Aliri kanula pinggir dengan oksigen melalui selang silicon atur kecepatan gelembung

agar sama antara tabung 1 dan 2.

8. Pantau usus agar selama percobaan terendam cairan mucosal.

9. Ambil sampel dari kanula tengah (cairan serosal) sebanyak 1,5 mL pada menit ke 5,

10, 20, dan 30.

10. Setiap pengambilan sampel, ganti cairan serosal dengan jumlah volume yang sama

(1,5 mL)

11. Pipet sebanyak 1,0 mL sampel dan masukkan ke dalam tabung reaksi

12. Tambahkan pereaski warna ke dalamnya seperti prosedur sebelumnya

13. Ukur absoran sampel pada panjang gelombang 435 nm

14. Catat hasil percobaan mengikuti format tabel 5

Tabel 5. Hasil percobaan absorpsi parasetamol per oral secara in vitro

Menit ke

Abs / Y C (bpj) / X Qb’ (µg) Fk (µg) Qb (µg)

CUB CLB CUB CLB CUB CLB CUB CLB CUB CLB

5

10

20

30

Keterangan Abs/Y: didapat dari hasil pengukuran C = Konsentrasi parasetamol X = (Y-A)/B (gunakan persamaan kurva kalibrasi yang CUB untuk percobaan yang CUB dan persamaan kurva kalibrasi yang CLB untuk yang percobaan yang CLB Qb’= jumlah obat yang diabsorpsi Qb’ = C x Volume serosal yang tercatat Fk = Faktor koreksi Fk = C x 1,5 mL (Volume sampel) Qb = Jumlah obat yang diabsorpsi setelah dikoreksi Qb = Qb’ + Fk kumulatif


23


15. Buat grafik hubungan Qb (sumbu Y) terhadap waktu (sumbu X) untuk kedua kondisi

percobaan dalam satu grafik sehingga didapat dua garis

16. Buat persamaan regresi linier antara Qb (sebagai Y) dan waktu (sebagai X) untuk dua

kondisi percobaan sehingga didapat dua persamaan Y = BX + A

17. Dari persamaan yang didapat hitunglah

17.1 Tetapan absorpsi / K (tetapan absorpsi adalah nilai B dari persamaan

17.2 Tetapan permiabilitas / Pm (Pm = B/kosentrasi parasetamol dalam cairan

mukoasal

17.3 lag time (X) untuk kedua kondisi percobaan dengan memasukkan nilai Y = 0

(Qb = 0)

18. Catat hasil perhitungan mengikuti format tabel 6

Tabel 6. Rekap hasil perhitungan parameter absorpsi dari percobaan

Parameter absorpsi

Pada kondisi percobaan

CUB CLB

K

Pm

lag time


24


MODUL 4

ABSORPSI OBAT PER ORAL SECARA IN SITU

TUJUAN PERCOBAAN

Percobaan ini bertujuan agar mahasiswa dapat memahami pengaruh pH terhadap absorpsi

obat melalui saluran pencernaan secara in situ.

TEORI DASAR

Percobaan obat secara in situ melalui usus halus didasarkan atas penentuan kecepatan

hilangnya obat dari lumen usus halus setelah larutan obat dengan kadar tertentu dilewatkan

melalui lumen usus halus secara perfusi dengan kecepatan tertentu. Cara ini dikenal dengan

nama teknik perfusi, karena usus dilubangi untuk masuknya ujung kanul, satu kanul di bagian

ujung atas usus untuk masuknya sampel cairan percobaan dan satu lagi bagian bawah untuk

keluarnya cairan tersebut.

Cara ini didasarkan atas asumsi bahwa obat yang dicobakan stabil, ridak mengalami

metabolisme dalam lumen usus, sehingga hilangnya obat dari lumen usus akan muncul dalam

darah atau plasma darah, atau dengan perkataan lain hilangnya obat dari lumen usus tersebut

adalah karena proses absorpsi.

Bagi obat-obat yang berupa asam lemah atau basa lemah, pengaruh pH terhadap kecepatan

absorpsi sangat besar, karena pH akan menentukan besarnya fraksi obat dalam bentuk tak

terionkan. Bentuk ini yang dapat terabsorpsi secara baik melalui mekanisme difusi pasif.

Metode ini dapat digunakan untuk mempelajari berbagai faktor yag dapat berpengaruh pada

permeabilitas dinding usus dari berbagai macam obat pengembangan lebih lanjut dapat

digunakan untuk merancang obat dalam upaya mengoptimalkan kecepatan absorpsinya melalui

pembentukan prodrug, khususnya untuk obat-obat yang sangat sulit atau praktis tidak dapat

terabsorpsi. Melalui metode ini akan dapat diungkapkan pula besarnya permeabilitas membran


25


usus terhadap obat melalui lipoid pathway, pori, dan aqueous boundary layer.

Metode Through and Through merupakan salah satu cara percobaan in situ. Cara ini dilakukan

dengan menentukan fraksi obat yang terabsorpsi, setelah larutan obat dialirkan melalui lumen

intestine yang panjangnya tertentu dan kecepatan alirnya tertentu pula.

Dalam keadaan tunak proses absorpsi dapat dinyatakan dengan persamaan :

1 – 𝐶 (1)

𝐶 (0) = 1- exp (-

2.𝑟𝑙

𝒬 𝑥

𝑃 𝑎𝑞

1+𝑃 𝑎𝑞

𝑃0𝑋𝑠+𝑃𝑝

= 1- exp (- 2.𝑟𝑙

𝒬 𝑥 𝑃𝑎𝑝𝑝)

In 𝐶 (1)

𝐶 (0) = 𝐼𝑛 𝑒

2.𝑟𝑙

𝒬𝑥 𝑃𝑎𝑝𝑝

In 𝐶 (1)

𝐶 (0) = −

2.𝑟𝑙

𝒬𝑥 𝑃𝑎𝑝𝑝

Dengan , C(0) = Kadar larutan obat mula-mula

C(1) = Kadar larutan obat setelah dialirkan melalui lumen intestin sepanjang 1 cm

l = panjang usus dalam cm

r = jari-jari penampang lintang intestin

𝒬 = kecepatan alir larutan obat dalam ml menit-1

Papp = tetapan permeabilitas semu

(Gozali, 2000)

ALAT DAN BAHAN

Alat :

seperangkat alat infus beserta tiangnya, seperangkat alat bedah, benang, spektrofotometer UV-

VIS, Kuvet, dan alat gelas yang biasa digunakan di labroratorium


26


Bahan :

parasetamol, KH2PO4, NaOH, HCl, NaCl, asam sulfamat, NaNO2, kertas lensa

Hewan :

Tikus putih jantan putih

PROSEDUR

Petunjuk Umum

Lakukan percobaan absorpsi obat (parasetamol) per oral secara in situ. Percobaan dilakukan

dalam 2 (dua) kondisi pH cairan mukosal yang berbeda yaitu menggunakan cairan lambung

buatan (CLB) yang mempunyai pH 1,2 dan cairan usus buatan (CUB) yang mempunyai pH 7,4.

Penetapan kadar parasetamol menggunakan metode kolorimetri

Petunjuk Khusus

a. Pembuatan CUB dan CLB

Buatlah CUB dan CLB tanpa enzim sebanyak 1 Liter. Ikuti cara pembuatan seperti pada

modul 3

b. Pembuatan larutan parasetamol dalam CUB dan CLB

Larutkan sebanyak 2 x 500 mg parasetamol dalam masing-masing 500 mL CUB dan CLB

c. Penetapan kadar parasetamol dalam CUB dan CLB sebagai konsentrasi awal (C0)

1. Pipet masing-masing 1,0 mL larutan parasetamol dari pekerjaan point b dan

masukkan ke dalam tabung reaksi dan beri label

2. Tambahkan kedalamnya pereaksi warna seperti prosedur yang terdapat di modul 3

3. Ukur absorbannya pada panjang gelombang 435 nm

4. Hitung kadar parasetamol menggunakan persamaan kurva kalibrasi yang didapat

dari pekerjaan modul 3

d. Percobaan absorpsi (CATATAN : Hewan percobaan harus tetep hidup selama percobaan

dan pembuluh darah terutama yang melewati usus tikus tidak putus)

1. Gunakan dua tikus putih jantan.


27


2. Tikus pertama dan kedua masing-masing untuk percobaan menggunakan CUB dan

CLB

3. Puasakan tikus tersebut selama 20 – 24 jam dengan tetap memberinya minum

4. Bius tikus menggunakan eter atau dengan cara lain.

5. Bedah perut tikus di sepanjang linea mediana sampai jelas terlihat bagian ususnya

6. Cari bagian lambung

7. Ukur 15 dari dari lambung ke arah anal dengan bantuan benang

8. Dari tempat itu, dengan hati-hati, lubangi usus menggunakan selang infus yang

terhubung dengan labu infus berisi CUB atau CLB ke arah anal dan ikat

menggunakan benang.

9. Sekitar 20 cm dari lokasi tersebut, buat lubang kembali menggunakan selang infus

yang terhubung ke dalam gelas kimia ke arah lambung, kemudian ikat.

10. Buka kran infus dan biarkan CUB atau CLB mengalir melalui usus dan keluar sampai

ke gelas kimia, sampai cairan yang keluar jernih

11. Ganti labu infus menggunakan CUB atau CLB yang mengandung parasetamol

12. Aliri usus selama 30 menit

13. Catat volume CUB atau CLB yang tertampung dalam gelas kimia dan tentukan

kecepatan alirnya (Q) = volume terukur / 30 menit

14. Potong usus tikus antara kedua ujung dan ukur panjangnya menggunakan penggaris.

Data yang terukur sebagai l

15. Ikat ujung usus dan masukkan aquades melalui ujung yang lain sampai usus

menggelembung

16. Ukur diameter usus menggunakan jangka sorong dan tentukan jari-jarinya (r)

e. Penetapan kadar parasetamol dalam CUB atau CLB yang tertampung sebagai

konsentrasi akhir (C1)

1. Pipet sebanyak 1,0 mL CUB atau CLB yang tertampung dalam gelas kimia

2. Tambahkan kedalamnya pereaksi warna seperti prosedur yang terdapat di modul 3

3. Ukur absorbannya pada panjang gelombang 435 nm


28


4. Hitung kadar parasetamol menggunakan persamaan kurva kalibrasi yang didapat

dari pekerjaan modul 3

f. Perhitungan Papp

1. Hitung Papp (CUB) dan Papp (CLB) menggunakan data yang telah didapat dengan

memasukkan pada persamaan yang tertera pada teori dasar.

2. Bandingkan kedua Papp tersebut

3. Analisis data tersebut


29


MODUL 5

ABSORPSI OBAT PERKUTAN SECARA IN VITRO

TUJUAN PERCOBAAN

Percobaan ini bertujuan agar mahasiswa dapat mengetahui cara evaluasi sediaan yang

diberikan perkutan secara in vitro menggunakan sel difusi franz.

TEORI DASAR

Kulit merupakan lapisan pelindung tubuh yang sempurna terhadap pengaruh luar, baik

pengaruh fisik maupun pengaruh kimia. Kulit merupakan jaringan yang lentur dan elastis,

menutupi seluruh permukaan tubuh dan merupakan 5% berat tubuh. Kulit dibentuk dari tiga

lapisan berbeda yang berurutan dari luar ke dalam (gambar 4) yaitu lapisan epidermis, lapisan

dermis yang tersusun atas pembuluh darah dan pembuluh getah bening, dan lapisan

hypodermis yang merupakan jaringan di bawah kulit yang berlemak. (Aiache, 1982)

Gambar 4. Penampang melintang kulit


30


Istilah absorpsi “perkutan” menunjukkan bahwa penembusan obat terjadi pada lapisan

epidermis kulit dan penyerapan dapat terjadi pada lapisan epidermis yang berbeda (gambar 5)

yang terdiri dari berurutan dari luar ke dalam stratum corneum, stratum lucidum, stratum

granulosum, stratum spinosum, dan stratum basale.

Gambar 5. Penampang melintang lapisan epidermis

Terdapat 2 (dua) rute absoprsi perkutan (gambar 6) yaitu trascellular route (rute menembus

sel) dan intercellular route (rute menembus ruang antar sel).

Sediaan yang diaplikasikan di kulit bisa bertujuan lokal atau sistemik. Untuk sediaan yang

bertujuan lokal, obat tidak diharapkan sampai ke pembuluh darah yang ada di lapisan dermis.

Untuk sediaan yang bertujuan sistemik, obat diharapkan sampai menembus ke pembuluh

darah yang ada di dermis dan akan dialirkan oleh darah ke seluruh tubuh, sediaan ini disebut

dengan istilah sediaan transdermal.


31


Gambar 6. Rute absorpsi perkutan

Dalam formulasi sediaan transdermal biasanya ditambahkan zat peningkat penetrasi

(absorption enhencher). Golongan-golongan senyawa yang dapat digunakan sebagai absorption

enhancher adalah alkohol dan poliol, amin dan amida, asam lemak, terpen, ester, sulfoksid,

siklodekstrin, dan surfaktan (Remon, 2007)

Evaluasi biofarmasetik sediaan yang diaplikasikan di kulit diperlukan baik untuk sediaan yang

bertujuan lokal maupun yang sistemik. Terdapat dua teknik evaluasi sediaan yang diberikan

secara perkutan (gambar 7) yaitu menggunakan teknik sel difusi Franz dan sel difusi “Flow-

Through” (Addicks, 1987)


32


Gambar 7. Skema alat sel difusi Franz dan sel flow through

Keterangan: a. Membran e. Pelarut masuk b. Kompartemen donor f. Pelarut keluar c. Kompartemen reseptor g. Tempat sampling d. Water jacket h. Batang pengaduk magnet

ALAT DAN BAHAN

Alat :

Sel difusi Franz, spektrofotometer UV-VIS, kuvet, dan alat gelas yang biasa digunakan di

labroratorium

Bahan :

Parasetamol, KH2PO4, NaOH, kertas lensa, Viscolam, sodium lauri sulfat (Texapon), trieanolamin

(TEA)

PROSEDUR

Petunjuk Umum

Buat 2 (dua) formula gel. Gel pertama tanpa mengandung sodium lauril sulfat sedangkan gel

kedua mengandung sodium lauril sulfat sebagai peningkat penetrasi (skin penetrant). Evaluasi

Sel difusi Franz Sel difusi flow through


33


kedua sediaan tersebut menggunakan teknik sel difusi Franz. Gunakan parasetamol sebagai

model zat aktif.

Petunjuk Khusus

a. Pembuatan cairan reseptor (menggambarkan cairan tubuh)

Buat larutan dapar posfat pH 7,4 sebanyak 500 mL

Cara pembuatan dapar posfat pH 7,4 dapat dilihat di Farmakope Indonesia edisi 3

(Tugas: tuliskan cara pembuatan dapar posfat pH 7,4 tersebut pada jurnal)

b. Penyiapan membran

Gunakan membran buatan yang terbuat dari kertas Whatman yang dibacem dalam

cairan Spangler (cara pembuatan dapat dilihat di penuntun praktikum Farmasi Fisik II ,

Catat cara pembuatannya dalam jurnal praktikum)

Pada prakteknya sebaiknya bobot dua membran yang digunakan relatif sama (Bahas

mengapa demikian)

c. Pembuatan gel

1. Timbang parasetamol sebesar 2 x 500 mg

2. Timbang viscolam sebesar 2 x 10 gram

3. Timbang sodium lauril sulfat sebesar 2,5 gram

4. Masukkan parasetamol masing-masing kedalam gelas kimia 100 mL yang telah berisi

50 mL akuades, aduk sampai larut

5. Masukkan viscolam masing-masing ke dalam gelas kimia tersebut kemudian tetesi

dengan trietanolamin sedikit demi sedikit sampai terbentuk massa gel.

6. Ke dalam gelas kimia pertama masukkan sodium lauril sulfat

7. Tambahkan aquades pada kedua gelas kimia tersebut sampai tanda batas 100 mL

8. Aduk

9. Beri label gel tanpa sodium laurel sulfat sebagai F0, dan gel mengandung sodium

laurel sulfat sebagai F1

d. Evaluasi sediaan gel

1. Aliri alat dengan air yang bersuhu 37oC

2. Masukkan cairan reseptor ke dalam kompartemen reseptor, dan catat volumenya


34


3. Letakkan membran yang telah disiapkan pada alat, pastikan cairan reseptor

bersentuhan dengan membrane

4. Adaptasika alat selama 10 menit

5. Oleskan gel masing-masing sebanyak 1 gram di atas membran

6. Ambil sampel dari cairan reseptor pada menit ke 5, 15, 30, 60, 120 sebanyak 3 mL

7. Setiap pengambilan sampel, ganti cairan reseptor yang diambil dengan volume yang

sama menggunakan cairan reseptor yang bersuhu 37oC.

8. Ukur absorban sampel menggunakan spektrofotometer UV pada panjang gelombang

243

9. Isi data mengikuti format tabel 7

Tabel 7. Hasil absorpsi perkutan menggunakan teknik sel difusi Franz

Menit ke Absorban / Y C (bpj) / X Qb’ (µg) Fk Qb

F0 F1 F0 F1 F0 F1 F0 F1 F0 F1

5

15

30

60

Keterangan

F0 : gel tanpa peningkat penetrasi F1 : gel mengandung peningkat penetrasi Absoran : didapat dari pengukuran C : Konsentrasi parasetamol X = (Y-A)/B (gunakan persamaan kurva kalibrasi yang didapat dari modul 3 dalam CUB) Qb’ : jumlah obat yang terabsorpsi Qb’ C x volume cairan reseptor Fk : Faktor koreksi Fk = C x volume sampling (3 mL) Qb : jumlah obat yang terabsorpsi setelah dikoreksi Qb’ + kumulatif Fk

10. Buat grafik Qb (sumbu Y) terhadap waktu (sumbu X) dalam satu grafik, sehingga

terdapat dua garis untuk F0 dan F1

11. Analisis data dan grafik tersebut.


35


DAFTAR PUSTAKA

Abdou, H.M., 1989, Dissolution, Bioavalability, and Bioequivalence, Mack Publishing Company, Pennsylvania, 53-72

Addicks, W.J., et. al., (1987), Validation of a Flow-Through Diffusion Cell for Use in Transdermal Research, Pharmaceutical Research, Vol.4 No.4. 338.

Aiche, J.M., and Herman, A. M. G., (1982), Farmasetika & Biofarmasi, edisi 2, Technique et Documentation, Paris, 443.

Alatas, F., 2006, Pengaruh konsentrasi PEG 4000 terhadap laju disolusi ketoprofen dalam sistem dispersi padat ketoprofen-PEG 4000, Majalah Farmasi Indonesia, 17(20), 57-62.

Anonim, (1995), Farmakope Indonesia, edisi IV, Ditjen POM, Jakarta.

Anonim, (2005), Pedoman Uji Bioekivalensi, Badan POM, Jakarta.

Chiou, WL., and Riegelman S., 1971, Preparation and Dissolution Characteristics of Several Fast-Release Solid Dispersion of Gliseofulvin, Journal of Pharmaceutical Sciences, vol 58 number 12. 1505-1506.

Gozali, D., (2000), Penuntun Praktikum Biofarmasi, STFB, Bandung.

Remon J.P., (2007), Absorption Enhancher, in Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Swarbrick J. (Ed.), Pharmaceutech Inc., North Carolina, 13-17.

Shargel, L., (2007), Biopharmaceutic, in Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Swarbrick J. (Ed.), Pharmaceutech Inc., North Carolina, 13-17

Wellong P. G., (2007), Absorption of Drugs in Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Swarbrick J. (Ed.), Pharmaceutech Inc., North Carolina, 25.

Modul Biofarmasi Dadih.pdf

Documents

Transcript of Modul Biofarmasi Dadih.pdf