Post on 20-Mar-2023
LESION RENAL AGUDA TEMPRANA EN PACIENTES ADULTOS
CON LESIONES ELECTRICAS. SCORE DE PREDICCION.
NORBERTO NAVARRETE ALDANA. MD
Tesis presentada a la Facultad de Medicina
como requisito parcial para optar al Grado de
Maestría en Epidemiología Clínica
Pontificia Universidad Javeriana
Noviembre. 2015.
TABLA DE CONTENIDO
RESUMEN
1. INTRODUCCIÓN 1
2. MARCO TEÓRICO 3
2.1 Estrategia de búsqueda 3
2.2 Fisiopatología de la lesión térmica 5
2.3 Lesión renal aguda en el paciente quemado. 7
2.4 La lesión térmica por electricidad. 9
2.5 Rabdomiolisis y falla renal. 11
2.6 Creatinquinasa como marcador de rabdomiolisis 12
3. OBJETIVOS 13
3.1 General 13
3.2 Específicos 13
4. MÉTODOS 14
4.1 Tipo de estudio 14
4.2 Determinación de Poblaciones 14
4.3 Criterios e Inclusión y exclusión 14
4.4 Enumeración y definición de variables 15
4.5 Diseño y consideraciones de la muestra 19
4.6 Procedimiento de recolección de datos 21
4.7. Descripción del Análisis estadístico. 22
4.7.1 Análisis Univariable 24
4.7.2 Evaluación de la Colinealidad 24
4.7.3 Evaluación del supuesto de linealidad 25
4.7.4 Construcción del modelo 25
4.7.5 Diagnostico del modelo 26
4.7.6 Evaluación del modelo 26
4.7.7 Validación del modelo 28
4.7.8 Formula de regresión pronostica 28
4.7.9 Puntaje pronostico 29
4.8. Consideraciones éticas 30
5. RESULTADOS 32
5.1 Análisis exploratorio de los datos y estadística descriptiva 32
5.1.1 Variable dependiente (variable de resultado) 33
5.1.2 Variables predictores (covariables) 33
5.2 Evaluación de los supuestos en la regresión logística 36
5.3 Proceso de derivación del modelo 37
5.3.1 Paso uno 38
5.3.2 Paso dos 38
5.3.3 Paso tres 40
5.3.4 Paso cuatro 41
5.3.5 Paso cinco 41
5.3.6 Paso seis 51
5.4 Evaluación del ajuste del modelo 53
5.4.1 Diagnostico del modelo. 53
5.4.2 Medidas de resumen de Bondad de Ajuste 60
5.4.2 Evaluación de la capacidad discriminativa 60
5.5 Validación del modelo 64
5.6 Presentación de resultado 65
5.6.1 Formula de Regresión 65
5.6.2 Escala de predicción 66
6. DISCUSION 69.
CONCLUSIONES 75
BIBLIOGRAFIA 76
ANEXOS. 90
LISTA DE TABLAS
Tabla 1. Definición conceptual y operativa de la variable dependiente o el desenlace. 16
Tabla 2. Creatinina basal estimada según la edad, raza y género. 17
Tabla 3. Definición conceptual y operativa de las variables en estudio. 18
Tabla 4. Distribución del número de pacientes incluidos, por año de atención. 32
Tabla 5. Características basales de la población en estudio. 34
Tabla 6. Análisis de Colinealidad de las variables continuas. 36
Tabla 7. Estimación de coeficientes y OR de cada covariables en el modelo simple 38
Tabla 8. Resultados del ajuste del modelo con todas las covariables significativas
incluidas 39
Tabla 9. Coeficientes y aporte de las covariables incluidas en el primer modelo
multivariable reducido 39
Tabla 10. Análisis del diseño de variable por cuartiles de %ASCQ(x) del modelo
multivariable “preliminar” de efectos principales. 43
Tabla 11: Resultados del Análisis de polinomios fraccionarios de %ASCQ(x) 44
Tabla 12. Análisis del diseño de variable por cuartiles de Edad(x) del modelo
multivariable “preliminar” de efectos principales. 45
Tabla 13: Resultados del Análisis de polinomios fraccionarios de Edad(x) 46
Tabla 14. Análisis del diseño de variable por cuartiles de Edad(x) del modelo
multivariable “preliminar” de efectos principales. 48
Tabla 15. Resultados del Análisis de polinomios fraccionarios de CPKmáx(x) 49
Tabla 16. Razón de verosimilitud y significancia de adicionar posibles interacciones
al modelo de efectos principales. 51
Tabla 17. Resultados de ajustar la variable de interacción SndCompart*Edad(x) en el
modelo de efectos principales 52
Tabla 18. Características clínicas de 8 patrones de covariables con valores elevados de 4
estadísticos diagnósticos. 58
Tabla 19. Porcentaje de cambio de coeficiente al retirar individual y grupalmente los
patrones de covariables con estadísticos diagnósticos altos. 58
Tabla 20. Tabla de clasificación basada en el modelo de regresión logística
multivariable. Usando un punto de corte P(y) = 0.5 61
Tabla 21. Comparación de los coeficientes del modelo final y del bootstrap. 65
Tabla 22. Coeficientes ajustados y contraídos (shrinkage) del modelo logístico
multivariable de tAKI 66
Tabla 23. Distancia de cada categoría con respecto a su categoría base en cada
covariable, en términos de unidades de regresión 67
Tabla 24. Clasificación del puntaje de riesgo y probabilidad estimada y observada de
tAKI. 68
LISTA DE FIGURAS
Figura 1. Distribución de la edad de los lesionados eléctricos 35
Figura 2. Distribución de porcentaje de área de superficie corporal quemada. 35
Figura 3: Tendencia lineal de logit tAKI por categorías de la covariable Edad(x) 37
Figura 4: Grafica suavizada de dispersión del log-Odds del desenlace tAKI respecto a la
covariable %ASCQ(x). 42
Figura 5. Coeficientes estimados en regresión logística en el diseño de variable por
cuartiles vs los puntos medios de %ASCQ(x). 43
Figura 6: Mejor polinomio fraccionario de segundo orden de la variable %ASCQ(x), en
el modelo ajustado multivariable. 44
Figura 7: Grafica suavizada de dispersión del log-Odds del desenlace tAKI respecto a la
covariable Edad(x). 45
Figura 8. Coeficientes estimados en regresión logística en el diseño de variable por
cuartiles vs los puntos medios de Edad(x) 46
Figura 9: Mejor polinomio fraccionario de segundo orden de la variable Edad(x), en el
modelo ajustado multivariable. 47
Figura 10: Grafica suavizada de dispersión del log-Odds del desenlace tAKI respecto a
la covariable CPKmax(x). 47
Figura 11. Coeficientes estimados en regresión logística en el diseño de variable por
cuartiles vs los puntos medios de CPKMax(x). 48
Figura 12: Mejor polinomio fraccionario de segundo orden de la variable CPKmáx(x),
en el modelo ajustado multivariable. 49
Figura 13: Grafica de ΔX2 versus la probabilidad estimada del modelo ajustado. 54
Figura 14: Grafica de ΔD versus la probabilidad estimada del modelo ajustado. 55
Figura 15: Grafica de h versus la probabilidad estimada del modelo ajustado. 55
Figura 16: Grafica de Δβ ̂ versus la probabilidad estimada del modelo ajustado. 56
Figura 17. Grafica de ΔX2 versus la probabilidad estimada del modelo ajustado, con el
tamaño del símbolo proporcional a Δ𝛽.̂ 57
Figura 18. Determinación de punto de corte para correcta clasificación, en el modelo de
predicción tAKI 62
Figura 19. Curva ROC del modelo de predicción para tAKI temprano. 62
Figura 20. Histograma de probabilidades estimadas para el modelo logístico
multivariable ajustado, según la presencia del tAKI. 63
Figura 21. Distribución de tAKI vs Probabilidad estimada de tAKI en el modelo
logístico multivariable ajustado 64
Figure 22. Correlación entre el puntaje obtenido y la probabilidad estimada de tAKI 65
.
RESÚMEN
Introducción: La lesión renal aguda (AKI) en pacientes quemados, expresada por
oliguria transitoria y/o pequeñas elevaciones de creatinina, es asociada con incremento
en la mortalidad. En las lesiones eléctricas, la destrucción muscular profunda produce el
síndrome de Rabdomiolisis. La lesión renal aguda mioglobinurica es una complicación
que puede ser fatal. El objetivo del estudio fue establecer la incidencia de AKI temprano
(tAKI) en la primera semana post trauma eléctrico y desarrollar y validar un puntaje de
predicción de riesgo (PRS). Metodología: Cohorte retrospectiva de pacientes adultos,
hospitalizados en las primeras 48 horas posterior al trauma eléctrico, durante el periodo
de Enero 2007 a Diciembre de 2013. El desenlace fue definido por los criterios de Acute
Kidney Injury Network (AKIN). Un modelo de regresión logística multivariable fue
derivado. Un PRS para estimar tAKI fue desarrollado utilizando los coeficientes β
contraídos. Resultados: De 456 pacientes estudiados, 5.5% desarrollaron tAKI. El
género no fue asociado a tAKI. La CPK >15.000 UI/L es asociado en el análisis
univariable, pero no el multivariable. Se obtuvieron cuatro predictores independientes.
La prueba de bondad de ajuste de Hosmer-Lemeshow, �̂� fue 0.844. El índice general de
clasificación fue 94.6%. El área bajo la curva ROC fue 0.789. No hubo diferencias entre
los coeficientes obtenidos del modelo multivariable y los obtenidos por técnica de
remuestreo. El área ROC fue 0.787 en el proceso de validación del modelo. Los factores
de riesgo constituyen el TBSA, Age, Compartimental syndrome, Hypotension:
(TACHY score). La probabilidad de tAKI estimada comparada con la observada fue
similar en las cuatro categorías de riesgo. Conclusiones: El riesgo de tAKI en
quemaduras eléctricas se puede predecir rápidamente por el puntaje de riesgo TACHY
Palabras clave: Rhabdomyolisis, electrical injuries, electrical burns, acute kidney
injury, CPK (del ingles creatine phosphokinase).
ABSTRACT
Introduction: Acute Kidney injury (AKI) in burn patients expressed by transient
oliguria and/or minor acute creatinine elevations is associated with increased mortality.
In electrical injuries, destruction of deeper structures produce rhabdomyolysis
syndrome. Acute kidney injury associated with myoglobinuria is the most serious
complication of rhabdomyolysis, and it may be life-threatening. The main goal of this
study was to establish the incidence to early AKI (eAKI) in the first week post electric
trauma and to develop and validate a prediction risk score (PRS). Methods: A
Retrospective cohort study for adult patients admitted within the first 48 hours post
electrical burns, between January 2007 and December 2013 was used. The outcome
was defined for AKI Network criteria. A multiple logistic regression model was used. A
PRS for estimating eAKI was developed using regression shrunk coefficients. Results:
Of the 456 patients studied, 5.5% had eAKI. The gender was not associated to eAKI in
the univariable analysis. The CPK >15.000 U/L is asociated in the univariable, but not
in the multivariable analysis. Four independent clinical predictors were found. The
Hosmer-Lemeshow goodness of fit statistic, �̂� was 0.844. The overall rate of correct
classification was 94.6%. The area under the ROC curve was 0.789. There were no
differences between the final multivariable model and bootstraping coeficients. The
ROC área was 0.787 in the model validation process. The risk factors for eAKI
constituted the TBSA, Age, Compartimental syndrome, Hypotension: (TACHY) score,.
The estimated probability compared with the observed eAKI was very similar in the
four risk categories. Conclusions: The risk of eAKI in Electric burns can be rapidly and
accurately predicted by the TACHY risk score
AGRADECIMIENTOS
A mi esposa e hija, Lina María y María José, por aceptar pacientemente mi compromiso
académico y permitirme compartir el tiempo de ellas con las obligaciones asistenciales,
clínicas y académicas. Gracias a su comprensión, hoy puedo culminar esta etapa en mi
vida.
A mis padres por enseñarme el valor del sacrificio, el trabajo arduo, la importancia del
estudio y la responsabilidad.
A todos mis profesores, y de manera especial a la profesora María Nelcy Rodríguez por
sus observaciones y su apoyo en el desarrollo y presentación de esta tesis de Maestría.
Finalmente, expreso mi gratitud y reconocimiento a todos los pacientes de la Unidad de
Quemados del Hospital Simón Bolívar, quienes a pesar de su sufrimiento y dolor, nos
enseñan día a día y nos permiten acompañarlos en su proceso de recuperación.
1
1. INTRODUCCIÓN
Los lesiones térmicas se caracterizan en su fase inicial por un estado hiperadrenérgico,
activación proinflamatoria, disfunción endotelial, hemodilución y disminución de la
presión oncótica tisular, ls cuales producen un estado de hipovolemia tanto relativa
como absoluta que predispone al desarrollo de lesión renal aguda (1-3). La incidencia
de falla renal es muy variable dado la utilización de múltiples criterios para su
diagnóstico y es la misma razón por la cual los reportes de mortalidad varían entre un
50% hasta un 100% según los grupos estudiados (4-13).
Las quemaduras por electricidad son un serio problema en nuestro país. En un trabajo
recientemente presentado, la electricidad fue reportada como la principal causa de
muerte por quemaduras en Colombia (14). En las lesiones eléctricas, además de las
características anteriormente descritas, se presenta un daño muscular profundo y
liberación de productos de degradación del miocito al torrente sanguíneo denominado
rabdomiolisis, el cual no se correlaciona con la extensión de las quemaduras en su
superficie (15-18). Ante la severidad del daño muscular, se presenta un alto número de
amputaciones que varían entre el 11% - 49.6% (19-27). Este tipo de lesiones afecta
principalmente a la población joven (14) con un muy bajo porcentaje de retorno a sus
actividades laborales previas (28).
La rabdomiólisis que se produce muy frecuentemente en los lesionados eléctricos,
medida la severidad del daño muscular por medio de los niveles de mioglobina o CPK
(del inglés Creatine phosphokinase) (29, 30), se asocia al desarrollo de lesión renal
aguda por varios mecanismos como citotoxicidad directa, vasoconstricción renal y
2
obstrucción tubular renal asociada a la liberación de mioglobina (31). El desarrollo de
lesión renal aguda en los pacientes quemados está asociado con un mal pronóstico, con
una mortalidad que varía entre un 50% a 100% (4-13, 32, 33).
La capacidad de predecir los resultados clínicos es de importancia fundamental en la
relación médico-paciente. Para los médicos, la capacidad de comprender el punto final
más probable de la evolución clínica de un paciente puede permitir la modificación en
la vigilancia y el tratamiento de la enfermedad de tal manera que se puedan lograr
mejores resultados. Con el presente estudio, se evaluó la capacidad predictora de
múltiples variables en el desarrollo de falla renal aguda temprana en pacientes con
lesiones eléctricas y se generó una herramienta predictiva con el propósito que pueda
servir para modificar el curso clínico actual de la enfermedad, principalmente en los
pacientes de más alto riesgo de desarrollar lesión renal aguda.
3
2. MARCO TEÓRICO
2.1 Estrategia de búsqueda
Al momento de presentar el protocolo de investigación, se realizó una búsqueda
bibliográfica en las siguientes bases de datos.
1. Cochrane Injuries Group Specialised Register (searched 28 Nov 2011),
2. Cochrane Central Register of Controlled Trials (The Cochrane Library 2012).
3. MEDLINE (Ovid). Desde 1950 a Septiembre 2012.
4. EMBASE (Ovid). Desde 1980 a Septiembre 2012.
5. ISI Web of Science: Science Citation Index Expanded (SCIEXPANDED) (1970
a Noviembre de 2012),
6. PubMed [www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez/]. Búsqueda Septiembre de 2012.
7. SciELO. Scientific electronic library online
Durante la búsqueda en PubMed, para determinar la población de estudio, la cual es
pacientes con lesiones térmicas, se utilizaron los siguientes términos MeSH: “Burns” y
"Burns, Electric" [Mesh] y se amplía la búsqueda no limitada así: "burns"[All Fields].
Se realizó una búsqueda específica a una de las variables del estudio: Presencia de
rabdomiolisis y su marcador de severidad como es la CPK utilizando los siguientes
términos, así: "Creatine Kinase, Rhabdomyolysis"[Mesh]. Se amplió la búsqueda así:
("creatine"[All Fields] AND "kinase"[All Fields]) OR "creatine kinase"[All Fields] OR
("creatine"[All Fields] AND "phosphokinase"[All Fields]) OR "creatine
phosphokinase"[All Fields]
4
Con respecto al desenlace en estudio, que corresponde a la presencia de lesión renal, se
utilizaron los siguientes términos MeSH: "Acute Kidney Injury"[Mesh]; Además se
realizó busqueda no limitada así: "acute kidney injury"[MeSH Terms] OR ("acute"[All
Fields] AND "kidney"[All Fields] AND "injury"[All Fields]) OR "acute kidney
injury"[All Fields] OR ("acute"[All Fields] AND "renal"[All Fields] AND "injury"[All
Fields]) OR "acute renal injury"[All Fields]
Con respecto a la metodología necesaria para derivar un score de predicción, se amplió
la búsqueda con las siguientes palabras ((((prediction model)) OR (prediction rule)) OR
(prediction score)) OR (risk score).
Finalmente, posterior al uso de conectores boleanos, solo se obtuvo un artículo, el de
Rosen, et al (34), Early predictors of myoglobinuria and acute renal failure following
electrical injury. J Emerg Med. 1999 Sep-Oct;17(5):783-9. Al evaluar el estudio, se
encontraron algunas limitaciones entre las que podemos citar: i) Que es un estudio
realizado hace más de 13 años; ii) Analizó pacientes hospitalizados de un periodo de 25
años lo cual puede generar diferencias de tratamiento dado los avances tecnológicos y
de conocimiento; iii) Evaluó 11 variables, que con la incidencia reportada del evento
desenlace, requería cerca de 785 pacientes. En el estudio solo se incluyeron 162;
finalmente, iv) El titulo no se relaciona con el contenido y los hallazgos del estudio,
pues solamente realizan el análisis multivariable de asociación para la presencia de
mioglobinuria, pero no evalúa el desarrollo de lesión renal. Por todo lo anterior,
podíamos afirmar que existía un vacío en el conocimiento que justificaba la realización
5
de un estudio que evaluara la incidencia de lesión renal aguda y que determinara los
factores relacionados o predictores de su presencia.
2.2 Fisiopatología de la lesión térmica
La lesión térmica por electricidad presenta un reto para el médico e instituciones de
salud que enfrentan a un paciente considerado como politraumatizado, con lesiones
dolorosas y heridas visualmente impactantes. Las quemaduras eléctricas representan
desde un 3% del total de pacientes hospitalizados en unidades de quemados en Estados
Unidos (16) hasta un 20% en centros especializados de la india (17).
En las quemaduras por exposición a elementos calientes (agua, sólido o llama) la
exposición térmica produce daño por coagulación de proteínas de la matriz dérmica en
la llamada “lesión física térmica directa”. Aun cuando se retire del estímulo de calor, la
lesión térmica puede continuar por 6-12 horas, producida por el calor residual
persistente y no disipado adecuadamente por la piel. A esta lesión se le llama “lesión
física térmica indirecta”. En forma temprana y casi simultánea, se presenta una “Fase
de lesión bioquímica” la cual continua por cerca de 72 horas. Esta lesión está dada por
la respuesta al estímulo físico que inicia por vasodilatación y aumento de perfusión en
los tejidos viables periféricos produciendo salida de líquido intravascular al espacio
intersticial, edema celular asociado y presencia de mediadores bioquímicas locales (1).
Posteriormente y cerca de 2 horas después se presenta una respuesta inflamatoria con
repercusiones locales y sistémicas (3); respuesta al stress térmico que es proporcional a
la profundidad y la extensión de las lesiones dermica, principalmente cuando la
quemadura supera el 20% de área de superficie corporal quemada (ASCQ). Esta
6
respuesta produce un estado de hipovolemia relativa y absoluta secundaria a varios
procesos fisiopatológicos. Entre los procesos más característicos de este tipo de lesión
se encuentra la vasodilatación sistémica, aumento de la permeabilidad endotelial con
desplazamiento de líquido intravascular al intersticio; La disminución de la presión
oncótica por hemodilución secundaria a la reanimación hídrica, pérdida de albúmina y
disminución de su síntesis hepática; aumento inicial de la presión hidrostática y la
respuesta inflamatoria secundaria a mediadores inflamatorios de leucocitos, macrófagos
y plaquetas (2). Todos los factores anteriormente descritos puede alcanzar estados tan
severos que se manifiestan como un estado de shock hipovolémico y la muerte.
Los pacientes con lesiones por electricidad, quienes presentan lesiones profundas con
un mecanismo de lesión similar al denominado síndrome de aplastamiento, presentan
un mayor número de procedimientos quirúrgicos (20-27), alta posibilidad de
complicaciones y mayores estancias hospitalarias en comparación a quemaduras de
otras causa (35), además presentan rehabilitación prolongada y presencia de secuelas
anatómicas o psicológicas que pueden producir dificultad para reasumir su actividad
productiva y social previa (19, 28).
Por los mecanismos fisiopatológicos de este tipo de lesiones, se puede presentar un
mayor riesgo de desarrollar AKI (De las siglas en inglés Acute Kidney Injury), el cual es
uno de los principales marcadores para mortalidad en las unidades de quemados.
7
2.3 Lesión renal aguda en el paciente quemado.
El concepto de falla renal aguda ha sido debatido en los últimos años, a raíz de la
evidencia que informa que en forma independiente, un compromiso leve de la función
renal manifestada por cambios en el volumen urinario o en la función renal, determinan
un peor pronóstico en los pacientes. En el estudio de Chertow, et al (36), se demostró
que pequeños cambios de creatinina de 0.3 mg/dl, son asociados a mayor mortalidad.
Las posibles razones que pueden explicar el por qué, pequeños cambios en la función
renal pueden ser asociados a peor pronóstico, pueden estar relacionados a la sobrecarga
hídrica, presencia de acidosis, alteración de electrolitos, retención de urea, retención de
productos relacionados, anemia y aumento de las infecciones (37).
Se ha determinado que además de la alteración de la perfusión renal como causa de la
lesión renal, existe un proceso inflamatorio en donde la disfunción endotelial, alteración
de la coagulación, respuesta inflamatoria sistémica y stress oxidativo son también
responsables de la lesión renal, principalmente en los pacientes con sepsis (38, 39). En
este mismo sentido, patologías como el Síndrome de Dificultad Respiratoria del Adulto
(SDRA), el síndrome de respuesta inflamatoria sistémico (SIRS), la presencia de sepsis,
y el desarrollo de síndrome de disfunción multiorgánica (SDMO) (40), pueden explicar
el desarrollo de AKI entre un 24.4% a 35.7% (32, 33, 41).
Un problema importante en la medición de esta complicacion, es que la incidencia de
falla renal es altamente variable al ser utilizados múltiples criterios para hacer su
diagnóstico. Para el año 2002, se habían reportado cerca de 35 definiciones en la
8
literatura (42), motivo por el cual, la incidencia de falla renal aguda en las Unidades de
Cuidado intensivo era tan variable como del 1% al 25% (43).
Se han realizado esfuerzos para unificar el criterio diagnóstico y los estados de gravedad
de la lesión renal aguda. El primer esfuerzo fue realizado por el Acute Dialysis Quality
Initiative (ADQI) Group grupo (44) quienes acuñaron el termino RIFLE (acromino de
las palabras Risk, Injury, Failure, Loss and End-Stage Renal Disease); para referirse a
las diferentes clases de severidad. Las 3 primeras letras se relacionan a compromiso
agudo (R, I, F) y las dos últimas como compromiso final (L, E). Los 3 primeros grados
de severidad son determinados por cambios en la creatinina y el volumen urinario.
Múltiples estudios se han realizado evaluando la clasificación RIFLE. En uno de los
primeros estudios Uchino, et al (45) demostró una relación lineal entre la severidad de
la clasificación y la mortalidad. Pacientes clasificados como “R”, tenían más de 3 veces
mayor mortalidad que los pacientes sin AKI. Pacientes con clasificación “I” tenían
cerca de 2 veces mayor mortalidad que los pacientes con clasificación “R”. Los
pacientes clasificados como “F” tenían 10 veces mayor mortalidad intrahospitalaria que
los pacientes sin AKI.
The Acute Kidney Injury Network (AKIN) group (46), definió en forma más reciente
la lesión renal aguda como: “Una reducción abrupta (en 48 horas) en la función renal.
Este grupo adopta el criterio RIFLE incluyendo una pequeña adición en el criterio “R”
relacionado a un aumento de creatinina de 0.3 mg/dl. Además no utiliza los últimos dos
criterios de enfermedad renal en estado terminal, al hacer énfasis en el diagnóstico de
compromiso agudo. Actualmente, AKI se define como un aumento absoluto de la
creatinina sérica igual o mayor a 0,3 mg/dl, un incremento porcentual en la creatinina
9
sérica de más de o igual a 50% (1,5-veces el nivel basal), o una reducción en la
producción de orina (oliguria documentado de menos de 0,5 ml/kg por hora durante más
de seis horas”. Esta definición clasifica a los pacientes en 3 estados de gravedad. Los
pacientes con terapia de remplazo renal son clasificados como AKIN-3. Esta escala es
una modificación de los criterios RIFLE (44). La clasificación AKIN no utiliza como
criterio la tasa de filtración glomerular pero utiliza un cambio mínimo de creatinina
basal pues se ha demostrado que pequeños cambios en la creatinina están relacionados
con desenlaces adversos (47).
En pacientes quemados, el desarrollo de AKI como complicación, determina un
deterioro en el pronóstico final con reportes de mortalidad tan altos que varían entre
un 50% - 100% (4-13, 32, 33). La lesión renal aguda en los pacientes quemados tiene
presentaciones temporales de origen diferente (48, 10). La lesión renal aguda que se
presenta en la primera semana (AKI temprana o tAKI), está asociada al choque del
quemado, inadecuada reanimación hídrica, vasoconstricción periférica, bajo gasto
cardiaco o a la presencia de rabdomiólisis (32, 49). La que se presenta luego del quinto
a séptimo día (AKI tardío), se relaciona a complicaciones como sepsis, SDRA, SDMO
y uso de medicamentos nefrotóxicos como algunos antibióticos. Tanto la lesión renal
aguda temprana como la tardía, presentan mortalidad igualmente elevada (48, 50).
2.4 La lesión térmica por electricidad.
La electricidad es el flujo de electrones a través de una vía conductora. Cuando los
electrones viajan por el conductor crean una corriente eléctrica la cual se mide en
voltios, amperios y ohmnios según la fuerza, intensidad y resistencia. La ley de Ohm
10
expresa la relación en donde el flujo de corriente (I), es directamente proporcional al
voltaje (V) e inversamente proporcional a la resistencia (R). Uno de los mecanismos
por el cual la electricidad produce daño en los tejidos corporales, es la transformación
de energía eléctrica en calórica (16, 17). La energía desarrollada E, representada en la
fórmula de joule, es el producto de la tensión (V), por la intensidad (I), por el tiempo (t):
(E= V * I * t). Si despejamos la formula con la ley de ohm tendremos: E= I2 * R * t.
En el cuerpo humano existen tejidos con diferencias en la proporción de composición de
agua lo que determina diferencias en la resistencia. Es por esta razón, que se pueden
generar diferentes intensidades y diferentes daños de tejidos a una misma exposición
eléctrica (18). Otros dos mecanismos de lesión por electricidad son los denominados
electroporación y electrodenaturalización en donde el paso de corriente eléctrica
modifica la membrana o las proteínas constitutivas de la membrana celular, lo cual
finalmente se traduce en la muerte celular.
Los determinantes de la severidad de las lesiones por electricidad son:
1. voltaje, 2. amperaje, 3. duración del contacto, 4. vía de progresión de la corriente a
través del cuerpo, 5. resistencia de los tejidos, y 6. tipo de corriente (51). Esta última
determina el tiempo de exposición (mayor tiempo de exposición en corriente alterna y
mayor intensidad de voltaje en corriente continua) (18).
La lesión eléctrica presenta varios patrones de lesión. Además de las lesiones profundas
por conducción de la corriente eléctrica, en donde la extensión de la lesión superficial
de la piel no está relacionada con la severidad de las lesiones profundas, también se
presentan lesiones dérmicas por arco de electricidad y lesiones por ignición de ropa.
11
2.5 Rabdomiolisis y falla renal.
La lesión renal muy raramente es una lesión directa al paso de electricidad.
Habitualmente se produce por la gran sensibilidad del riñón a la hipovolemia o la
hipoxia (40). En una reciente revisión se amplió la importancia de la vasoconstricción y
el efecto de toxicidad de la mioglobina en la falla renal asociada a rabdomiolisis (31,
52), la cual comparte una fisiopatología similar a la lesión por aplastamiento (53, 54).
Estudios han demostrado diferente niveles de CPK para definir un mayor riesgo de
AKI. Existen estudios con valores tan bajos como 500 U/L, relacionados a un mayor
riesgo de AKI (55, 56). En el estudio de rabdomiolisis tardía de Bache, et al, se
encontró como punto de corte 5.000 U/L (48); Brown, et al, encontró una diferencia
significativa en el mismo punto de corte de CPK en una Unidad de Cuidado Intensivo
de trauma (57) y valores de 16.000 U/L en el trabajo de Ward, et al (58). Los valores de
corte más altos se encuentran en un estudio de Oda, et al, con pacientes de síndrome
compartimental luego del terremoto de Hanshin-Awaji en Japón, con un punto de corte
de 75.000 U/L (53).
Sin embargo, existen estudios con resultados contradictorios a lo anteriormente
expuesto (35, 10), pues a pesar que en los pacientes eléctricos se observa un pico más
alto de CPK, estos estudios no mostraron diferencias significativas en el desarrollo de
falla renal entre quemados eléctricos y quemaduras de otras causas.
12
2.6 Creatinquinasa como marcador de rabdomiolisis.
La enzima creatinfosfoquinasa o CPK, es una proteína que se encuentra en el músculo
esquelético y ha sido utilizada como marcador de severidad del daño muscular en
varias patologías como polimiositis, dermatomiositis, distrofia muscular y rabdomiolisis
alcohólica (31, 52, 59). En los pacientes con lesiones eléctricas, su utilidad como
marcador indirecto de severidad ha sido determinada. En el estudio Kopp et al, reveló
una asociación entre valores elevados de CPK y el riesgo de amputación el cual varía
entre el 18% y 56% (30). En el estudio de Ahrenholz et al, se evaluaron 116 pacientes
con lesiones eléctricas. En los pacientes con CPK >10.000 U/L, el 84% de los pacientes
requirieron fasciotomia o amputación (29).
Aunque existen estudios que demuestran una mayor utilidad de la determinación de
mioglobina en el diagnóstico de rabdomiolisis (34, 60, 61, 62) y una pobre utilidad de la
CPK para predecir AKI (52, 59, 61, 63); También se conoce la limitación de la
mioglobina en el seguimiento clínico del lesionado, al presentar un rápido ascenso,
nivel pico temprano y corta vida media, su posible metabolismo no renal, su no
concordancia según los cambios en la función renal y falsos positivos elevados
principalmente en la determinación urinaria (31, 64, 65)
13
3. OBJETIVOS
3.1 Objetivo General del estudio.
-. Derivar y validar un puntaje de predicción de riesgo, para presentar AKI temprano en
pacientes adultos con trauma eléctrico.
3.2 Objetivos específicos del estudio.
-. Determinar la incidencia acumulada de lesión renal aguda diagnosticada según los
criterios de AKIN en los pacientes con lesiones eléctricas atendidos en la institución
durante los años 2007 hasta 2012.
-. Determinar específicamente, si existe una asociación entre la severidad de
rabdomiolisis, medida por CPK y el desarrollo de lesión renal aguda.
-. Derivar un modelo logístico multivariable de predicción de lesión renal aguda en
pacientes con trauma eléctrico.
14
4. METODOLOGIA
4.1 Tipo de estudio
Estudio en cohorte histórica, para derivación y validación de un modelo de predicción.
4.2 Determinación de Poblaciones
Población Blanco
Pacientes adultos con lesiones eléctricas.
Población de Estudio
Pacientes adultos con lesiones eléctricas, hospitalizados en el Hospital Simón Bolívar
durante el periodo comprendido entre los años 2007 a 2013, que cumplieron con los
criterios de inclusión, y no presentaron criterio de exclusión.
4.3 Criterios de inclusión y exclusión
Los siguientes criterios de inclusión fueron considerados:
1. Lesión térmica por electricidad de origen humano o natural (Rayos),
2. Lesionados con edad igual o superior a 15 años.
3. Ingreso a la unidad de quemados del Hospital Simón Bolívar durante las primeras 48
15
horas después de presentar la lesión por electricidad.
4. Al menos dos mediciones de creatinina hospitalarias, durante la primera semana del
accidente.
Se consideraron como criterios de exclusión los siguientes:
1. Antecedente referido por el paciente o familiar sobre la presencia de enfermedad
renal crónica.
2. Diagnóstico de Infarto agudo de miocardio durante los primeros 7 días posterior al
trauma eléctrico.
3. Fallecimiento temprano en las primeras 72 horas del accidente.
4. Estado convulsivo documentado en el accidente o antes de ingreso a la unidad de
quemados
4.4 Enumeración y definición de variables en el estudio
La variable desenlace o dependiente es la presencia de AKI temprano (tAKI). La
definición conceptual se presenta en la tabla No 1. Se requiere hacer una consideración
especial al evaluar la presencia de tAKI. Al ser nuestra institución el centro de
referencia de pacientes quemados más grande del país es posible que encontremos
reportes de función renal alterada o elevada sin poseer valores de creatinina basal o
previos a la exposición eléctrica. Para solucionar este inconveniente, nos acogemos a la
recomendación realizada por la National Kidney Foundation (66), en donde se calcula
el valor de creatinina basal teórico (Estimación de la creatinina basal) asumiendo que el
paciente presenta una tasa de filtración glomerular normal antes de presentar su lesión.
La fórmula es obtenida de la ecuación del estudio the Modification of Diet in Renal
16
Disease (MDRD) Study la cual es: 75-100 ml/min * 1.73 m2, ajustada según la edad,
raza y sexo (Tabla No 2).
Tabla 1. Definición conceptual y operativa de la variable dependiente o el desenlace.
Variable Definición Conceptual Naturaleza Nivel de
medición
Escala
operacional
Lesión
renal
aguda
temprana
(tAKI)
Una reducción abrupta (en 48
horas) en la función renal
actualmente se define como un
aumento absoluto de la
creatinina sérica de más de o
igual a 0,3 mg/dl; un
incremento porcentual en la
creatinina sérica de mayor al
50% (1,5-veces el nivel basal);
o una reducción en la
producción de orina (oliguria
documentado de menos de 0,5
ml/kg por hora durante más de
seis horas. Que se presenta en
los primeros 7 días del trauma.
Discreta Nominal
Dicotómico.
0. No
1. Si
Aunque el menor valor de creatinina registrado durante la hospitalización también
puede ser utilizado como valor basal, es frecuente que se obtengan valores más bajos al
de la creatinina basal del individuo cuando se presenta hemodilución posterior a
resucitación masiva con cristaloides (43), hallazgo habitual durante la reanimación
hídrica en los lesionados eléctricos. Por esta razón, este valor no fue asumido como el
valor de creatinina basal en el estudio.
17
Tabla 2. Creatinina basal estimada según la edad, raza y género*
* Obtenida de la ecuación del “Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) Study”
Con respecto a las variables predictores de nuestro estudio, se obtuvieron de la revisión
de la literatura y se consideraron algunas otras variables que han demostrado estar
asociadas al desarrollo de AKI en pacientes quemados por otras causas ante la muy
poca literatura científica específica en lesiones por electricidad, al momento de realizar
el protocolo de investigación. Se consideraron siete variables como factores
principales y dos variables de interacción resultantes de la multiplicación de dos
factores principales las cuales son: Hipotensión multiplicada por edad y una segunda
variable generada por el producto de amputación y la presencia de Snd. compartimental.
Las variables de interacción fueron nominadas con el prefijo INT y escritas así:
INThipo*edad y INTamp*sndComp. Las variables en estudio como factores
principales, son presentadas en la tabla No 3.
La variable CPKmáx(x), se generó con el mayor valor de CPK registrado durante la
primera semana de seguimiento, valor que se obtiene normalmente el día del ingreso o
durante el primer día de hospitalización, como se ha observado en varios estudios (30,
67).
18
Tabla 3. Definición conceptual y operativa de las variables predictoras en estudio.
No se consideró evaluar la presencia de lesión por inhalación en el estudio. Aunque se
ha asociado al desarrollo de falla renal en los pacientes con lesiones térmicas, la
inhalación de aire o gases calientes es ausente en casi la totalidad de los pacientes con
lesiones eléctricas, dado el mecanismo casi instantáneo como se desarrolla la lesión.
La medición de la intensidad del voltaje entre bajo y alto voltaje no fue considerada,
ante la dificultad de determinar el valor exacto de voltaje al que estuvo expuesto el
Variable Definición Conceptual Naturaleza Nivel de
medición
Escala
operacional
CPKmáx.
Máximo valor de la
creatinfosfoquinasa medida en
U/L en los primeros 7 días de
hospitalización.
Continua Razón. U/L
Edad
Tiempo trascurrido desde la fecha
del nacimiento hasta el día de la
lesión medido en años cumplidos
Continua Razón Años
Sexo Genero del paciente Discreto
Nominal
dicotómico
0. Femenino
1. Masculino
SndComp.
Síndrome compartimental se
define como la sospecha clínica o
confirmada de aumento de la
presión intracompartimental de la
extremidad comprometida y que
haya requerido fasciotomia para
su liberación.
Discreto Nominal
dicotómico
0. No
1. Si
Amputación
Perdida de segmento o totalidad
de la extremidad lesionada
mediante procedimiento
quirúrgico. No incluye
amputación digital aislada.
Discreto
Nominal
dicotómica
0. No
1. Si
%ASCQ
Área de la superficie corporal
quemada calculada por el personal
del servicio de quemados y
siguiendo la clasificación de
Lund y Browder
Continua Razón %
Hipotensión
Medido como tensión arterial
media menor de 60 en las
primeras 24 horas de su ingreso, o
uso de vasopresor o inotrópico
Discreto Nominal
Dicotómico
0. No
1. Si
19
paciente. Adicionalmente, aunque en las lesiones domiciliarias, el voltaje al que se está
expuesto es bajo; el tiempo de exposición puede ser mayor por la presencia de tetania
relacionada a la presencia de corriente alterna y por tanto, presentar lesión muscular
importante, lo cual es confirmado por los hallazgos clínicos y la experiencia del autor y
de nuestra unidad.
La determinación fraccionada de la profundidad de las lesiones no fue evaluada en el
presente estudio. Este tipo de lesiones se consideran habitualmente profundas. Algunos
clínicos consideran las lesiones eléctricas como quemaduras que requieren una
categorización especial denominada como “grado IV”, cuando se presenta quemadura
de musculo y hueso. Aunque esta categoría no es formalmente aceptada, simplemente
demuestra el compromiso de las estructuras profundas, no relacionado a los hallazgos
de la quemadura externa.
4.5 Diseño y Consideraciones de la muestra
Varios estudios han sugerido que en la generación de modelos multivariables de
predicción, se requieren por lo menos 10 eventos por variable (EPV) (68, 69). Los
eventos se definen como el número de pacientes que presentaron el desenlace o variable
dependiente. Por debajo de este valor para EPV, los resultados de los análisis de
regresión deben interpretarse con cautela debido a que el modelo estadístico puede no
ser válido. Los estudios de simulación demuestran los problemas que pueden resultar
de un número demasiado pequeño de eventos por variable. Con EPV pequeños, la
tendencia del coeficiente de regresión aumenta para producir tanto sobre-estimación y
20
subestimación del verdadero efecto, disminuye el poder para detectar efectos
significativos y también se producen problemas en las pruebas de significancia (69).
Para evitar los anteriores inconvenientes, se utilizó la fórmula que define un
requerimiento aproximado de 10 eventos por variable analizada teniendo en cuenta la
incidencia del desenlace en estudio, según recomendación de Peduzzi, et al (68, 69). así:
Eventos = 10 * variable.
N * p = 10 * k
Donde k es el número de variables en el estudio y p es la proporción de presencia de
desenlace. Despejando la formula obtenemos:
N = [10 * (k)] / p
Basados en la revisión de literatura, de decidió un valor intermedio de desenlace de 0.2
y se consideró nueve variables como potenciales factores predictores. Así, al remplazar
la formula con la información para nuestro estudio obtenemos
N = [10 * (9)] / 0.20
N = 450
Sin embargo, luego de una revisión exhaustiva de los resultados obtenidos en la primera
fase exploratoria y descriptiva, la variable Amputación(x) y la variable de interacción
INTamputación*SndComp(x), fueron excluidas en la derivación del modelo. La razón
21
es, que la amputación se realizó en un tiempo posterior al desenlace en estudio y por
tanto, no es adecuado ser utilizada para predecir el desenlace.
Al realizar nuevamente el cálculo de tamaño de muestra, utilizando la misma
proporción de desenlace y siete variables en estudio, se determinó un tamaño de
muestra de 350 pacientes.
4.6 Procedimiento de recolección de datos.
El primer paso para determinar la población blanco, fue identificar en una base de datos
generada para tal fin, los pacientes que ingresaron a nuestra institución en las primeras
48 horas posterior al trauma eléctrico. Se realizó la revisión de cada una las historias
clínicas de los pacientes que cumplieron los criterios de inclusión. En este proceso
participó una Enfermera Jefe (Licenciada) del servicio de quemados, ante las
características particulares de los registros y los datos a obtener.
La información fue consignada en la hoja de registro del estudio (Anexo 1). Las
variables demográficas, la extensión de la lesión térmica y la presencia de síndrome
compartimenta se obtuvieron de la hoja de historia clínica de ingreso a la unidad. Los
valores de paraclínicos como CPK y creatinina se obtuvieron de las hojas de reporte
oficial de laboratorio. La presencia de hipotensión se obtuvo de la hoja de registro de
enfermería y la presencia de amputación de la revisión de hojas de evolución y/o
reportes de procedimientos quirúrgicos durante su hospitalización. Cualquier duda con
respecto a los valores obtenidos, se revisó en una segunda base de información. En los
casos de variables demográficas se realizó control con la hoja administrativa de ingreso
22
(módulo de hospitalización), la extensión de la quemadura con la gráfica de las lesiones,
los resultados de laboratorio directamente de la historia clínica o del laboratorio clínico.
La información obtenida alimentó la base de datos en un archivo plano de Excel. Se
realizó una confirmación de la calidad de los registros por medio de la evaluación del
100% de los registros escritos al igual que la revisión de la información registrada en el
archivo plano (digitación); función realizada por el medico investigador con el fin de
disminuir el número de errores y confirmar la calidad de datos en la obtención,
trascripción y digitación de datos.
4.7 Descripción del análisis estadístico
Se inició con un análisis exploratorio de los datos. Valores extremos (en inglés
outliner) fueron revisados, comparando los valores digitados con los valores escritos en
las hojas de registro de la información y se evaluó su plausibilidad biológica respecto a
la condición clínica y evolución del paciente. También se realizó la evaluación de
valores faltantes (en inglés: missing). Los valores faltantes pueden producir que el
verdadero valor del predictor este oculto por el o los valores faltantes. Se ha establecido
una clasificación académica de 3 categorías según el mecanismo por el cual se
producen los datos faltantes. Las categorías de mayor a menor grado de intervención del
azar en su aparición o producción son: MCAR (Missing completely at random), MAR
(Missing at random) y MNAR (Missing not at random) (70). Los valores faltantes rara
vez ocurren por azar y normalmente se relacionan con los individuos en estudio o las
características de la enfermedad por lo cual su exclusión conllevaría a la pérdida de
poder estadístico y resultados sesgados (71). La determinación del mecanismo por el
cual se presentan los datos faltantes, se realizó por medio de cálculo de probabilidades
23
condicionales de los datos faltantes con respecto a la mediana en las variables continuas
o por categorías según las variables discretas. Nuestro estudio, no realizó un análisis de
datos completos y por tanto, los pacientes con valores faltantes no fueron excluidos del
estudio. Se consideró que ante valores faltantes mayores del 5%, se realizaría un
procedimiento de imputación múltiple.
Posteriormente, se realizó un análisis descriptivo de las variables en estudio. Para las
variables categóricas se realizó distribución de frecuencias absolutas, relativas y
acumuladas. Para las variables continuas se realizaron medidas de tendencia central y
dispersión. Se realizó evaluación de la distribución de normalidad mediante la prueba de
Shapiro-Wilks. Finalmente, se determinó la incidencia acumulada de nuestro desenlace
de interés.
Al ser nuestro desenlace de interés una variable dicotómica, se utilizó un modelo
logístico multivariable, el cual permite calcular la probabilidad de desarrollo del evento
entre valores de 0 y 1, y a su vez, permite seleccionar las variables más significativas en
la predicción del desenlace, considerando en forma simultanea el efecto de las demás
variables.
La función de tipo logístico considerada (72), se define como:
Donde
24
En el modelo logístico, la probabilidad modelada puede ser denotada como una
probabilidad condicional asi:
En donde la fórmula del modelo logístico multivariable es:
4.7.1 Análisis Univariable: Se evaluó cada uno de los predictores considerados para el
modelo utilizando un modelo de regresión logística univariado. Se eliminaron las
covariables que no fueron asociadas de forma significativa al desenlace en estudio,
utilizando como punto de corte, una significancia estadística del coeficiente >0.25 (73).
Las restantes variables, ingresaron al análisis multivariable y a la derivación del
modelo.
4.7.2 Evaluación de colinealidad: Se realizó por medio de una matriz de correlación.
Se evaluó si algún coeficiente de correlación presentaba significancia <0.05.
Realizamos la evaluación de la colinealidad determinando tres estadísticos utilizadas
para este efecto: El factor de inflación de la varianza (VIF), la tolerancia y los índices de
condición. El factor de inflación de la varianza, es un indicador de la magnitud de la
inflación del error estándar, el cual aumenta ante la presencia de colinealidad. Valores
de VIF >10 o valores muy pequeños de tolerancia (<0.1) son diagnósticos de
colinealidad (74). Los índices de condición pueden alertar un problema de colinealidad
cuando al menos, un valor es elevado (>30) (72).
25
4.7.3 Evaluación del supuesto de linealidad: Se realizó la evaluación del supuesto de
linealidad del log-Odds de la variable dependiente con respecto a cada una de las
covariables continuas, en forma visual por medio de gráfica, en la cual, la abscisa
representa la covariable en evaluación y en la ordenada se ubican los valores del log-
Odds del desenlace. Se utilizaron valores agrupados para las covariables así: Edad(x)
con valores agrupados cada 10 años; %ASCQ(x) con valores agrupados cada 5%, y
CPKMáx(x) con valores agrupados cada 10.000 UI/L. Lo anterior permite evaluar una
mejor tendencia de la linealidad y es de mayor utilidad en el aspecto clínico.
4.7.4 Construcción del modelo: En el proceso de construcción del modelo, se buscó
utilizar una selección de variables que permitiese obtener el modelo más parsimonioso
y con mejor rendimiento pronóstico. Se utilizó la estrategia de selección conocida como
”Estrategia de Selección Intencionada” (En inglés Purposeful Selection) (73), esto,
debido a que existen algunas ventajas en las propiedades de la selección intencionada
cuando se comparan con otras estrategias como la selección paso a paso (en inglés
stepwise). En un estudio de simulación (75), la selección intencionada retuvo
covariables significativas e incluyó covariables que eran factores de confusión en otros
modelos, en forma superior a la obtenida por la estrategia de selección paso a paso.
Aunque técnicamente puede resultar más demandante en tiempo y esfuerzo, la
estrategia de selección intencionada permite al investigador ir evaluando el modelo en
forma progresiva. Finalmente, en manos del clínico y no de la estrategia empleada por
el programa estadístico, está la derivación y evaluación del modelo final. Es por esta
razón y siguiendo la recomendación de Hosmer et al, (73), se realizó la selección de
variables y la derivación del modelo siguiendo esta estrategia. Se incluyeron en la
26
derivación del modelo, toda covariable que en el análisis multivariable registró un valor
de significancia p <0.05.
4.7.5 Diagnóstico del modelo: Se define el término ‘patrón de covariables’ como el
grupo de individuos o pacientes que poseen el mismo valor en las covariables. En el
estudio, se realizó la revisión de los patrones de covariables pobremente ajustados (X2
de Pearson y Deviance) y de mayor influencia (Leverage y Δ�̂�). Se determinó el
impacto de estos patrones en la estimación de los coeficientes Se realizaron gráficas en
donde la abscisa representa la probabilidad estimada de presentar tAKI y en la ordenada
se ubican los valores de X2 de Pearson, Deviance (D), Leverage y Δ�̂�. Se compararon
los patrones de covariable elevados más frecuentemente. Se realizó el diagnóstico de
influencia Δ�̂�, la cual es una medida de resumen sobre el cambio de todos los
coeficientes en forma simultánea. Se analizó los cambios presentados en los
coeficientes individuales según el patrón de covariable estudiado, respecto a alguno de
los 4 estadísticos diagnósticos Δ�̂�, X2,_D, and Leverage (h) con valores elevados. Se
estimó la magnitud de una posible exclusión de dichos patrones, además de su
representación clínica (73). Finalmente, al terminar este proceso se obtiene el llamado
“modelo final”
4.7.6 Evaluación del modelo: La evaluación del modelo se realizó mediante medidas
estadísticas que determinan el rendimiento predictivo del modelo. Dicha evaluación se
dividió académicamente en dos aspectos principales: Calibración y Discriminación;
cada uno de ellos con estadísticos específicos para su evaluación.
27
Calibración es definida como el grado de acuerdo entre el desenlace observado y la
probabilidad producida por el modelo de predicción. Calibración se relaciona con la
bondad de ajuste. Entre los 2 métodos de mayor utilidad por su facilidad de
interpretación contamos (i) Test de Bondad de ajuste de Hosmer-Lemeshow (76) y (ii)
el test de ajuste de X2.
La primera prueba, el test de bondad de ajuste de Hosmer_Lemeshow (�̂�) se basa en el
agrupamiento en percentiles, normalmente 10 grupos, conocidos como deciles de
riesgo, obtenido al calcular el X2 de Pearson entre las frecuencias observadas y las
frecuencias estimadas. La segunda prueba, el estadístico de la prueba de bondad de
ajuste X2 de Pearson está basado en los patrones de covariables que se producen según
el número de variables categóricas y continuas. Es por esta razón, que los grados de
libertad utilizados para calcular este estadístico son muy altos, cuando el modelo
presenta al menos una covariable continua (73).
Con respecto a la capacidad discriminativa, ésta se puede cuantificar por las medidas de
precisión diagnóstica. Una forma fácil de resumir los resultados de una regresión
logística multivariable ajustada, es por vía de las tablas de clasificación, la cual resulta
de cruzar la variable resultado (y) con la variable resultante derivada de la probabilidad
logística estimada (ŷ). En este caso, los coeficientes del modelo son usados para
predecir el desenlace (en una forma binaria) más que estimar la probabilidad del evento
(73).
Otra forma para evaluar la capacidad discriminativa, fue determinar las características
operativas del modelo, determinando la curva ROC. La curva ROC y el área bajo la
28
curva proporciona una medida de la discriminación que es la probabilidad de que un
sujeto que presenta AKI tendrá una probabilidad mayor Pr: (y = l) de un sujeto sin AKI
(y=0) (73, 77). De acuerdo a Hormer, et al (73), se consideró como categorías de
clasificación de discriminación, el valor del área bajo la curva así: 0.5–0.7: Podre
discriminación; 0.7-0.8: Aceptable; 0.8-0.9: Excelente; >0.9: Sobresaliente o
excepcional.
4.7.7 Validación del modelo: La validación del modelo tiene como objetivo, evaluar si
los valores estimados del modelo pueden predecir de forma precisa el evento en estudio
en nuevos pacientes pero de poblaciones comparables. Existen dos tipos de validación:
Validación interna y Externa.
En la validación interna, no se utilizan sujetos diferentes a los usados en la obtención
del modelo. Una de las técnicas más frecuentemente utilizada es la técnica de división
de la propia muestra (en inglés: split-sample). Sin embargo, nuestro estudio no utilizo
esta técnica ante el número limitado de pacientes disponibles. Por lo anterior, se utilizó
una técnica de reutilización de datos (73, 78, 79, 80). La técnica conocida como
bootstrapping, permitió evaluar el desempeño del modelo obteniendo aleatoriamente
1.000 submuestras de un tamaño de 400 pacientes. Los datos fueron analizados en el
programa estadístico STATA. Con las muestras obtenidas, se realizó una evaluación de
discriminación y calibración del modelo.
4.7.8 Formula de regresión pronostica: Con el fin de mejorar la capacidad predictiva
del modelo y evitar la sobreestimación del modelo, se utilizó un procedimiento de
contracción (En inglés shrinkage). La mejoría en la predicción se produce al reducir el
29
error al cuadrado, utilizando coeficientes ligeramente sesgados. Se utilizó un factor
uniforme de contracción para los coeficientes de regresión (81). Este factor se calcula
utilizando la siguiente formula, donde S es el factor de contracción uniforme
S = (model 2 – df) / model
2
Se presenta la fórmula de regresión pronostica, la cual contiene cada una de las
variables obtenidas en nuestro modelo final multiplicada con su respectivo coeficiente
contraído
4.7.9 Puntaje Pronóstico: Una vez derivado y obtenido el modelo final de predicción,
se procedió a construir un score o puntaje pronóstico con base en dicho modelo. El
método para desarrollar y determinar la puntuación de predicción se realizó con la
metodología propuesta en el artículo de Sullivan LM, et al (82), utilizada en la
determinación de puntajes pronósticos de los estudios de Framingham. El
procedimiento inicia con la categorización de las covariables continuas, para
determinar el valor de referencia para cada una de ellas. En las variables categóricas, la
categoría de base se asigna a la que presenta ausencia de la característica predictora. La
categoría base para cada covariable se denominan como WiREF, y se le asigna un puntaje
de 0. Posteriormente se computa que tan alejada esta cada una de las categorías (Wij) a
su respectiva WiREF en términos de unidades de regresión, lo cual se computa así: βj *
(Wij – WiREF). Como factor para determinar las unidades de regresión que pueden
corresponder a un punto en la escala de riesgo, se consideró el aumento de 5 años de
incremento en la edad. La constante de incremento de riesgo se calculó así: B=
5*β1Edad(x). Se generó posteriormente un puntaje de riesgo para presencia de AKI para
cada covariable, obtenido al redondear los resultados.
30
Los pacientes fueron divididos en 4 grupos de riesgo basados en múltiplos del riesgo
basal (incidencia de AKI) (83) . La hoja de riesgo divide a los pacientes en 4 grupos de
riesgo así (1) Bajo riesgo: Menos de la mitad del riesgo basal.; (2) Riesgo moderado:
(0.5 a <1 vez el riesgo basal; (3) Alto riesgo: 1 a 2 veces el riesgo basal; y (4) dos o más
veces el riego basal.
Posteriormente se realizó una comparación entre la probabilidad de tAKI en cada uno
de los grupos de riesgo, el promedio de la probabilidad estimada por la fórmula de
regresión y la probabilidad observada del desenlace en estudio.
4.8 Consideraciones Éticas: Esta investigación se acogió a los lineamientos
internacionales de conducta ética en investigación como el Código de Núremberg y el
Código de Helsinki y las pautas internacionales para la investigación biomédica en seres
humanos establecida por el concejo de Organizaciones Internacionales de Ciencias
médicas (CIOMS). Además, se ajustó a la normativa nacional, principalmente a la de la
resolución 8430 de Octubre 4 de 1993, artículo 11. Dado su carácter retrospectivo y la
no modificación de variables fisiológicas, tratamiento ni muestras médicas, este trabajo
de investigación fue considerado como investigación sin riesgo.
El estudio fue inscrito para evaluación por el Comité independiente de Ética en
Investigación clínica, con el número de radicado CIEIC-045, El autor del estudio se
declaró previamente impedido para deliberar sobre el protocolo al ser miembro activo
de dicho comité. El protocolo de estudio fue aprobado por el comité con el consecutivo
CIEIC-32-13, el día 12 de febrero de 2013. (Anexo 2).
31
Los resultados serán presentados al Hospital Simón Bolívar con el fin de determinar si
se requiere algún cambio en el manejo actual de los lesionados eléctricos, todo lo
anterior enfocado al mejoramiento de la atención, cumpliendo con el principio de
beneficencia y justicia.
32
5. RESULTADOS.
5.1 Análisis exploratorio de los datos y estadística descriptiva.
Se presentó una limitación importante para la obtención de las historias clínicas, la cual
supero las expectativas consideradas durante la realización del protocolo y estudio de
factibilidad. Ante la imposibilidad de obtener el número de pacientes requerido en el
cálculo de tamaño de muestra inicial, se decidió incluir la evaluación de pacientes del
año 2013, con el supuesto que no presentaran diferencias clínicas en las covariables ni
en el desenlace, en comparación a los resultados obtenidos durante el periodo inicial de
análisis. En total se obtuvieron 456 pacientes, los cuales están distribuidos según el año
de hospitalización de la siguiente manera: (tabla No 4).
Tabla 4. Distribución del número de pacientes incluidos por año de atención.
Año Numero Porcentaje
2007 47 10.3
2008 35 7.7
2009 59 12.9
2010 80 17.5
2011 99 21.7
2012 86 18.9
2013 50 11.0
Total 456 100.00
33
5.1.1 Variable dependiente (variable de resultado)
La presencia de lesión renal aguda por los criterios AKIN se encontró en 25 pacientes,
lo que corresponde a un 5.5%. Esta proporción del evento es menor a la considerada
durante la realización del protocolo (incidencia del 20%). Al realizar el cálculo del
tamaño de la muestra con la incidencia observada, se determinó la necesidad de 1.272
pacientes en el estudio. Ante el avance de la investigación y la no factibilidad de lograr
acceder a un mayor número de pacientes, se decidió continuar con el análisis y la
derivación del modelo. Se consideró para un futuro próximo, en continuidad a la línea
de investigación establecida, ampliar el tamaño de la muestra y/o realizar estudios de
validación externa con paciente hospitalizados en los últimos años.
La variable AKI es una variable compuesta por al menos uno de los tres criterios
diagnósticos. 10 pacientes (2.2%) cumplieron con el criterio de aumento de creatinina
en al menos 0.3 mg/dl. 6 pacientes (1.3%) presentaron aumento de creatinina basal en
por lo menos un 50%, y 17 pacientes (3.8%), presentaron oliguria por al menos 6 horas.
De los 25 pacientes con diagnóstico de AKI, 19 (76%), 4 (16%) y 2 pacientes (8%)
cumplieron al menos uno, dos o tres 3 criterios, respectivamente.
5.1.2 Variables predictores (covariables)
El primer paso fue generar la variable CPKmáx(x) según el protocolo establecido (Ver
Anexo 3.1). Las características basales y clínicas de la población estudiada se resumen
en la tabla No 5.
34
Tabla 5. Características basales de la población en estudio
Variable Promedio DE Rango
Edad 34.4 12.4 15 – 79
%ASCQ 9.0 10.3 0 – 75
CPKMáx (UI/L) 8052.6 16342.6 7.5 – 142550
Masculino* 432 (94.7%)
SndComp* 35 (7.7%)
Hipotension* 36 (7.9%)
* representado como frecuencia absoluta (n), y relativa (%)
De todas las variables en estudio, únicamente la variable CPKmáx(x) presento valores
extremos o faltantes. Con respecto a los valores extremos, se descartó errores en el
registro o digitación y se confirmó su plausibilidad biológica. De los 15 valores
faltantes (3.3%), el análisis demostró, que el mecanismo de producción de los datos
faltantes es MAR, lo cual significa, que la prueba es aplicada principalmente a
pacientes con Síndrome Compartimental y en consecuencia, el hecho de que la
evaluación de CPK esté ausente, depende de la variable SndComp(x). Al no superar el
valor límite de 5%, no se realizó imputación.
El mayor número de lesionados por electricidad se presenta en la población joven,
económicamente productiva (71.5% de los pacientes son menores de 40 años) (Ver
figura 1). 57 pacientes (12.5%) presentaron una extensión igual o mayor al 20% ASCQ,
considerado este valor, como la extensión de la lesión en donde se produce
compromiso sistémicos y por tanto, mayor morbimortalidad, (Ver figura 2).
35
Figura 1. Distribución de la edad de los lesionados eléctricos
Figura 2. Distribución de porcentaje de área de superficie corporal quemada.
Utilizando un punto de corte arbitrario de CPK >1.000 UI/L, 199 pacientes (45.15%)
no presentaron rabdomiólisis, El número de pacientes con CPKmáx(x) mayor de 10.000
UI/L, fue de 91 (20.6%).
36
5.2 Evaluación de los supuestos en la regresión logística.
-. Las observaciones son independientes.
-. Las variables independientes no son combinaciones lineales de otras.
-. Para cada variable continua, el logit aumenta/disminuye linealmente en función de la
covariable.
Al realizar la evaluación de distribución de normalidad de las 3 variables continuas,
ninguna de las 3 variables presento distribución normal y no se realizó transformación
de ninguna variable continua. En la evaluación de colinealidad, la matriz de correlación
no evidencia correlación entre Edad(x) y las variables %ASCQ(x) y CPKMáx(x) (0.653
y 0.654 respectivamente). El coeficiente de correlación de Spearman entre la variable
%ASCQ(x) y CPKMax(x) es significativo (p<0.05), aunque con un valor moderado
(0.514) (ver tabla 6). Lo anterior significa que, aunque existe correlación, la magnitud
de dicha correlación no es elevada. Continuando con la evaluación, los valores de VIF
no fueron elevados, ningún valor de Tolerancia fue cercano a cero (0) y ningún índice
de condición fue alto. Todo lo anterior confirmó que no existe colinealidad entre las
variables evaluadas. Los valores obtenidos pueden ser vistos en el anexo 3.2.
Tabla 6. Análisis de Colinealidad de las variables continuas Edad(x),
%ASCQ(x) y CPKMax(x).
Edad(x) %ASCQ(x) CPKMax(x)
Edad(x) 1.0000
%ASCQ(x), -0.0436 1.0000
CPKMax(x) 0.0249 0.5147 1.0000
37
Se realizó la evaluación grafica del supuesto de linealidad del log-Odds de la variable
desenlace con respecto a cada una de las potenciales variables predictores continuas. Al
realizar las gráficas respectivas de la variables Edad(x), %ASCQ(x) y CPKmáx(x), no
se puede descartar ausencia de linealidad y por tanto cumplen con el supuesto en
evaluación. La figura 3, muestra la tendencia lineal de logit AKI respecto a la variable
Edad(x). Todas las salidas de STATA, las tablas de las categorías utilizadas para
generar las gráficas, y las figuras que evalúan el supuesto de linealidad de las variables
%ASCQ(x) y CPKmáx(x), son presentadas en el anexo 3.3.
Figura 3: Tendencia lineal de logit tAKI por categorías de la covariable Edad(x)
5.3 Proceso de derivación del modelo.
Se determinó como método de selección de variables y derivación de modelo la estrategia
llamada Selección intencionada (en inglés Purposeful Selection), la cual está dividida en 7
pasos con fines académicos, sugerido por Hosmer, et al (73), y los cuales se describen a
Log o
dds o
f A
KIinic
CA
T
Assessing Linearity Assumption -- Log Oddsedad rounded to nearest 10
Log odds of AKIinicCAT Linear prediction
20 40 60 80
-4.00
-3.00
-2.00
-1.00
38
continuación. Todas las salidas del programa STATA pueden ser vistas en la sección
anexos 3.4
5.3.1 Paso Uno: El primer paso en la selección intencionada es ajustar un modelo de
regresión logística univariable para cada covariable. Los resultados de este análisis se
muestran en la Tabla 7. En ella, cada fila representa los resultados del coeficiente de
regresión estimados.
Tabla 7. Estimación de coeficientes y OR de cada covariables en el modelo simple.
Coeff Std Err 𝑂�̂� 95% CI G* p†
CPKmáx(x) .00002 8.09e-06 1.00002 1.00000 1.00003 .5.51 0.0637
Edad(x) .02688 .01497 1.02724 .99755 1.05782 3.04 0.0813
Sexo(x) .30228 1.04288 1.35294 .17521 10.44669 0.09 0.7623
SndComp(x). 1.44009 .50510 4.22106 1.56848 11.35958 6.58 0.0103
%ASCQ(x) .04796 .01409 1.04913 1.02055 1.07851 10.03 0.0015
Hipotensión(x) 1.44009 .50510 4.22106 1.56848 11.35958 6.58 0.0103
INThip*edad(x) .03430 .01473 1.03490 1.00544 1.06521 4.32 0.0376
* Test de razón de verosimilitud (en inglés LH ratio test).
† Significancia de LR test
5.3.2 Paso dos: A través del análisis univariable, se identificaron como variables
candidatas a ser incluidas en el primer modelo logístico multivariable, aquellas
variables con un valor p <0.25. Se decide retirar la variable sexo(x) por no encontrarse
un aporte individual significativo a la predicción del desenlace. En la tabla 8, se
observan los valores de los coeficientes encontrados al ajustar el primer modelo
multivariable.
39
Tabla 8. Resultados del ajuste del modelo con todas las covariables significativas
incluidas.
Coef. Std Err. z. p 95% CI.
CPKmáx(x) 3.91E-06 0.00001 0.33 0.742 0.00002 0.00003
Edad(x) 0.04870 0.01747 2.79 0.005 0.01446 0.08294
SndComp(x). 0.80640 0.69434 1.16 0.245 0.55448 2.16729
%ASCQ(x) 0.04479 0.01642 2.73 0.006 0.01262 0.07697
Hipotensión(x) 3.63358 1.95712 1.86 0.063 0.20231 7.46947
INTHipo*Edad(x) 0.06291 0.06154 -1.02 0.307 0.18353 0.05769
_cons -5.5239 0.82891 -6.66 0 -7.14853 -3.89927
Log likelihood = -82.572676
Iniciamos la eliminación progresiva de las variables que parecen no tener un aporte
significativo a la predicción del desenlace. Utilizamos un nivel de significancia de 0.05.
La primera variable para excluir de nuestro modelo es la variable INThipo*edad(x). El
LH test al retirar esta variable es de 1.08 (p=0.299). La siguiente variable a evaluar es
CPKmax(x) la cual presenta un valor p= 0.810. Se realizó la prueba de Wald la cual no
es significativa (p=0.810) por lo cual se eliminó del modelo. Al retirar las variables que
no son significativas, nuestro modelo y los coeficientes ajustados son: (Ver tabla 9)
logit P(y) = α + β1Edad + β2SndCompart + β3%ASCQ + β4Hipotensión
Tabla 9. Coeficientes y aporte de las covariables incluidas en el
primer modelo multivariable reducido.
Coef. Std Err. z. p 95% CI.
Edad(x) .038189 .016074 2.38 0.018 .006683 .069694
SndComp(x). 1.11977 .546924 2.05 0.041 .047816 2.19172
%ASCQ(x) .039853 .015749 2.53 0.011 .008985 .070722
Hipotensión(x) 1.34611 .550617 2.44 0.014 .266918 2.42530
_cons -5.06382 .751735 -6.74 0.000 -6.53719 -3.59044
40
5.3.3 Paso tres: Este paso evaluó, si alguna de las covariables eliminadas en el paso
anterior, tienen efecto de confusión o son necesarios para ajustar los efectos de las
covariables restantes. Se realizó la evaluación de cualquier variable cuyo coeficiente
estimado pudo haber cambiado marcadamente (Valor del incremento Δ�̂�%
aproximadamente (≈) 20%), lo cual indica que una o más de las variables excluidas son
importantes en el sentido de proporcionar un ajuste necesario del efecto de las variables
que permanecieron en el modelo. En ese caso, tal variable (s) debe añadirse de nuevo en
el modelo. Para determinar el porcentaje de cambio del coeficiente (Δ�̂�%), se utiliza la
siguiente formula en donde 𝜃1 denota el coeficiente estimado sin el ajuste de la
covariable eliminada (modelo reducido) y �̂�1 denota el coeficiente estimado con el
ajuste de la covariable introducida (modelo full).
Dado que no se puede evaluar confusión con interacción, se utilizó el modelo full sin la
variable de interacción Por lo anterior el modelo full es:
logit P(y) = α+β1Edad+β2SndComp+β3%ASCQ+β4Hipotension+β5CPKmáx. (full)
logit P(y) = α+β1Edad+β2SndComp+β3%ASCQ+β4Hipotensión. (reducido)
Se realizó los cálculos de los porcentajes de cambio de los coeficientes de cada una de
las variables del modelo, luego de eliminar la variable CPKmax(x). Los resultados son
los siguientes:
41
Edad(x): 100* (.0381887 - .0435859) / .0435859 = Δ�̂�%: -12.38
SndComp(x). 100* (1.119768 - .8973742) / .8973742 = Δ�̂�%: 24.78
%ASCQ(x): 100* (.0398533 - .0438583) / .0438583 = Δ�̂�%: -9.13
Hipotensión(x): 100* (1.346107 - 1.671887) /1.671887 = Δ�̂�%: -19.49
Aunque la variable CPKmáx(x) no presenta significancia estadística (prueba de Wald
p:0.990), sí es una variable importante en el modelo, al ser una variable de confusión,
que ajusta en gran medida los coeficientes de las covariables SndComp(x) e
Hipotensión(x).
5.3.4 Paso cuatro: En este paso identificamos variables que, por sí mismas, no están
significativamente relacionados con el resultado (Eliminada(s) en el paso dos, pero
pueden hacer una contribución importante en la presencia de otras covariables. Se
evaluó la variable sexo(x) y se realizó una prueba de LR test el cual no es significativo
(p: 0.894): Por lo tanto, la variable sexo(x) continúa excluida. Al finalizar este paso, el
modelo “preliminar” de efectos principales se compone de las variables: Edad(x),
SndComp(x), %ASCQ(x), Hipotensión(x) y CPKmáx(x).
5.3.5 Paso cinco: En este punto, se realizó una re-evaluación de cada una de las
variables continuas y el supuesto que el logit del desenlace aumenta o disminuye en
forma lineal en función de la covariable en estudio. Existen cuatro métodos para evaluar
dicha asunción las cuales son: (i) gráficos suavizados de dispersión (smoothed scatter
plots), (ii) diseño de variables (quartile design variables), (iii) polinomios fraccionales y
(iv) funciones “spline”. Algunas de estas técnicas, evalúa el supuesto de cada covariable
en presencia de las otras variables del modelo. A continuación evaluamos las 3
42
variables continuas (%ASCQ(x), Edad(x), CPKmáx(x)) con los tres primeros métodos
anteriormente descritos.
En la variable %ASCQ(x), el grafico de dispersión suavizado muestra un aumento
progresivo desde el 10% de %ASCQ, el cual es visualmente lineal. En términos
generales, se puede considera tratar esta variable como lineal (Ver figura 4).
Figura 4: Grafica suavizada de dispersión del log-Odds del desenlace tAKI
respecto a la covariable %ASCQ(x).
Continuando la evaluación de %ASCQ(x) por medio de cuartiles; tanto la información
obtenida en la generación de los cuartiles, los intervalos de confianza (tabla 10) y la
gráfica obtenida (Figura 5), no permite asumir linealidad. Una posibilidad es categorizar
la variable, pero la perdida de información limitó esta decisión. Como un ejercicio
académico, categorizando la variable con diferentes puntos de corte (5, 10 y 15), los
valores de Log LH no son mejores y por tal motivo, la variable %ASCQ(x) continúa sin
transformación o modificación.
-3-2
-10
1
low
ess
AK
Iin
icC
AT
asc
0 20 40 60 80
%ASC
43
Tabla 10. Análisis del diseño de variable por cuartiles de %ASCQ(x) del modelo
multivariable “preliminar” de efectos principales.
Cuartil 1 2 3 4
Rango x < 2 3 ≤ x <5 6 ≤ x < 12 13 ≤ x
Numero 141 92 113 110
Media 1.03 4 8.53 23.82
Coeficiente 0.0 -1.8408 -0.7000 0.0680
IC 95% -3.95 .27 -1.95 .55 -1.04 1.17
Figura 5. Coeficientes estimados en regresión logística en el diseño de variable por
cuartiles vs los puntos medios de %ASCQ(x).
En el análisis de polinomios fraccionados de la variable %ASCQ(x) (tabla 11), se
observó que la segunda fila, donde se compara del mejor modelo de polinomios
fraccionares de dos términos con respecto al modelo que contiene la covariable como
linear en el logit, el LR test es no significante (p: 0.132) y por tanto, la mejor
transformación en polinomio fraccionares de dos términos no es mejor que el modelo
lineal. Por tal razón, continuamos asumiendo la linealidad de %ASCQ(x).
Adicionalmente se generó la gráfica con los datos y el ajuste del modelo con los límites
de IC 95% del modelo de polinomio fraccionario ajustado (figura 6).
-2-1
.5-1
-.5
0.5
coe
f
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50
%ASCQ
44
Tabla 11: Resultados del Análisis de polinomios fraccionarios de %ASCQ(x)
Figura 6: Mejor polinomio fraccionario de segundo orden de la variable %ASCQ(x),
en el modelo ajustado multivariable.
Con la variable Edad(x) y la evaluación de asunción de linealidad, la gráfica de
dispersión suavizada (Figura 7), visualmente demuestra ausencia de linealidad por lo
cual se continuó con el análisis de diseño de variable por cuartiles (Tabla 12). En dicho
análisis se observó, cambios en la magnitud y dirección del coeficiente, principalmente
entre los cuartiles segundo y tercero. Al realizar la gráfica (figura 8), se presentó una
tendencia a linealidad desde la edad de los 30 años, En este punto, se consideró
dicotomizar la variable ante la no seguridad del cumplimiento del supuesto de
linealidad. Realizando el análisis con múltiples puntos de corte, la que mejor ajusta el
.
(*) P-value from deviance difference comparing reported model with m = 2 model m = 2 4 158.873 .5 1m = 1 2 161.506 2.632 0.268 3Linear 1 165.145 6.272 0.099 1Not in model 0 171.602 12.729 0.013 asc df Deviance Dev. dif. P (*) Powers Fractional polynomial model comparisons:
Deviance: 158.87. Best powers of asc among 44 models fit: .5 1. _cons -4.022978 .4168622 -9.65 0.000 -4.840012 -3.205943 IINTh__1 -.0451943 .0616274 -0.73 0.463 -.1659818 .0755932finalhipot~n 3.112401 1.973338 1.58 0.115 -.7552697 6.980072 SNDCOMPAT .8434117 .7354612 1.15 0.251 -.5980657 2.284889 Iedad__1 .0514219 .017535 2.93 0.003 .0170538 .0857899 Ickma__1 .0000124 .0000119 1.04 0.299 -.000011 .0000358 Iasc__2 2.010696 .6862167 2.93 0.003 .6657357 3.355656 Iasc__1 -4.243867 1.752939 -2.42 0.015 -7.679566 -.8081691 AKIinicCAT Coef. Std. Err. z P>|z| [95% Conf. Interval]
Log likelihood = -79.436726 Pseudo R2 = 0.1728 Prob > chi2 = 0.0000 LR chi2(7) = 33.19Logistic regression Number of obs = 441
Iteration 5: log likelihood = -79.436726 Iteration 4: log likelihood = -79.436726 Iteration 3: log likelihood = -79.437995 Iteration 2: log likelihood = -80.299771 Iteration 1: log likelihood = -93.962337 Iteration 0: log likelihood = -96.031826
(where: X = (asc+1)/10)-> gen double Iasc__2 = X-.985260771 if e(sample)-> gen double Iasc__1 = X^.5-.9926030279 if e(sample)........-> gen double IINTh__1 = INThipoPORedad-2.070294785 if e(sample)-> gen double Iedad__1 = edad-34.20181406 if e(sample)-> gen double Ickma__1 = ckmaxima-8052.556916 if e(sample)> egree(2) compare. fracpoly logit AKIinicCAT asc ckmaxima edad SNDCOMPAT finalhipotension INThipoPORedad, d
_cons -5.5239 .8289073 -6.66 0.000 -7.148529 -3.899272INThipoPOR~d -.0629174 .0615363 -1.02 0.307 -.1835263 .0576916finalhipot~n 3.633577 1.957123 1.86 0.063 -.2023145 7.469468 SNDCOMPAT .806404 .6943414 1.16 0.245 -.5544801 2.167288 edad .0487005 .0174713 2.79 0.005 .0144574 .0829437 ckmaxima 3.91e-06 .0000119 0.33 0.742 -.0000194 .0000272 asc .0447931 .0164168 2.73 0.006 .0126166 .0769695 AKIinicCAT Coef. Std. Err. z P>|z| [95% Conf. Interval]
Log likelihood = -82.572676 Pseudo R2 = 0.1402 Prob > chi2 = 0.0002 LR chi2(6) = 26.92Logistic regression Number of obs = 441
Iteration 5: log likelihood = -82.572676 Iteration 4: log likelihood = -82.572676 Iteration 3: log likelihood = -82.573108 Iteration 2: log likelihood = -82.729666 Iteration 1: log likelihood = -91.893904 Iteration 0: log likelihood = -96.031826
. logit AKIinicCAT asc ckmaxima edad SNDCOMPAT finalhipotension INThipoPORedad
-50
5
Pa
rtia
l p
red
icto
r+re
sid
ua
l o
f A
KIi
nic
CA
T
0 20 40 60 80
%ASC
Fractional Polynomial (.5 1),adjusted for covariates
45
modelo es la edad con punto de corte de 45 años, no relacionada con la gráfica
generada en el análisis de los cuartiles
Figura 7: Grafica suavizada de dispersión del log-Odds del desenlace tAKI
respecto a la covariable Edad(x).
Tabla 12. Análisis del diseño de variable por cuartiles de Edad(x) del modelo
multivariable “preliminar” de efectos principales.
Cuartil 1 2 3 4
Rango x < 25 26 ≤ x <32 33 ≤ x < 42 43 ≤ x
Numero 118 122 105 111
Media 20.96 29.02 37.2 51.92
Coeficiente 0.0 -.12236 .42911 1.24921
IC 95% -1.57 1.32 -1.05 1.91 -.07 2.57
-3.5
-3-2
.5-2
-1.5
low
ess
AK
Iin
icC
AT
ed
ad
20 40 60 80
Edad
46
Figura 8. Coeficientes estimados en regresión logística en el diseño de variable por
cuartiles vs los puntos medios de Edad(x).
En la evaluación de polinomiales fracionares de la variable Edad(x), se observó, que la
mejor transformación en polinomio fraccionares de dos términos, no es mejor que el
modelo lineal (p: 0.781) (ver tabla 13). Por lo anterior, seguimos tratando la variable
Edad(x) como linear en el logit (Ver figura 9).
Tabla 13: Resultados del Análisis de polinomios fraccionarios de Edad(x)
-1-.
50
.51
1.5
coe
f
15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
Edad
.
(*) P-value from deviance difference comparing reported model with m = 2 model m = 2 4 164.477 -.5 0m = 1 2 164.971 0.495 0.781 2Linear 1 165.145 0.668 0.881 1Not in model 0 172.558 8.081 0.089 edad df Deviance Dev. dif. P (*) Powers Fractional polynomial model comparisons:
Deviance: 164.48. Best powers of edad among 44 models fit: -.5 0. _cons -3.679952 .3760585 -9.79 0.000 -4.417013 -2.942891 IINTh__1 -.0453537 .0636816 -0.71 0.476 -.1701674 .07946finalhipot~n 3.094433 2.01477 1.54 0.125 -.8544433 7.04331 SNDCOMPAT .8233553 .697592 1.18 0.238 -.5438998 2.19061 Iasc__1 .0453992 .0165137 2.75 0.006 .013033 .0777655 Ickma__1 3.67e-06 .000012 0.31 0.759 -.0000198 .0000271 Iedad__2 9.592814 5.64096 1.70 0.089 -1.463265 20.64889 Iedad__1 29.38685 20.84601 1.41 0.159 -11.47057 70.24428 AKIinicCAT Coef. Std. Err. z P>|z| [95% Conf. Interval]
Log likelihood = -82.238451 Pseudo R2 = 0.1436 Prob > chi2 = 0.0003 LR chi2(7) = 27.59Logistic regression Number of obs = 441
Iteration 5: log likelihood = -82.238451 Iteration 4: log likelihood = -82.238451 Iteration 3: log likelihood = -82.238887 Iteration 2: log likelihood = -82.382902 Iteration 1: log likelihood = -91.910037 Iteration 0: log likelihood = -96.031826
(where: X = edad/10)-> gen double Iedad__2 = ln(X)-1.229693592 if e(sample)-> gen double Iedad__1 = X^-.5-.5407237299 if e(sample)........-> gen double IINTh__1 = INThipoPORedad-2.070294785 if e(sample)-> gen double Iasc__1 = asc-8.85260771 if e(sample)-> gen double Ickma__1 = ckmaxima-8052.556916 if e(sample)> degree(2) compare. fracpoly logit AKIinicCAT edad ckmaxima asc SNDCOMPAT finalhipotension INThipoPORedad,
_cons -5.5239 .8289073 -6.66 0.000 -7.148529 -3.899272INThipoPOR~d -.0629174 .0615363 -1.02 0.307 -.1835263 .0576916finalhipot~n 3.633577 1.957123 1.86 0.063 -.2023145 7.469468 SNDCOMPAT .806404 .6943414 1.16 0.245 -.5544801 2.167288 asc .0447931 .0164168 2.73 0.006 .0126166 .0769695 ckmaxima 3.91e-06 .0000119 0.33 0.742 -.0000194 .0000272 edad .0487005 .0174713 2.79 0.005 .0144574 .0829437 AKIinicCAT Coef. Std. Err. z P>|z| [95% Conf. Interval]
Log likelihood = -82.572676 Pseudo R2 = 0.1402 Prob > chi2 = 0.0002 LR chi2(6) = 26.92Logistic regression Number of obs = 441
Iteration 5: log likelihood = -82.572676 Iteration 4: log likelihood = -82.572676 Iteration 3: log likelihood = -82.573108 Iteration 2: log likelihood = -82.729666 Iteration 1: log likelihood = -91.893904 Iteration 0: log likelihood = -96.031826
. logit AKIinicCAT edad ckmaxima asc SNDCOMPAT finalhipotension INThipoPORedad
47
Figura 9: Mejor polinomio fraccionario de segundo orden de la variable Edad(x),
en el modelo ajustado multivariable.
La tercera variable (CPKmáx(x)) a evaluar, la gráfica de dispersión suavizada muestra
una ligera asimetría con una forma de función cuadrática en parábola (ver figura 10) con
una muy ligera asimetría. Al no cumplir el supuesto de linealidad, continuamos con la
evaluación de los otros métodos propuestos
Figura 10: Grafica suavizada de dispersión del log-Odds del desenlace AKI
respecto a la covariable CPKmax(x).
-6-4
-20
Pa
rtia
l p
red
icto
r+re
sid
ua
l o
f A
KIi
nic
CA
T
20 40 60 80
Edad
Fractional Polynomial (-.5 0),adjusted for covariates
-3.5
-3-2
.5-2
-1.5
low
ess
AK
Iin
icC
AT
ckm
axi
ma
0 50000 100000 150000
ckmaxima
48
En la evaluación de Edad(x) por medio de cuartiles, tanto la información obtenida en la
generación de los cuartiles, los intervalos de confianza (tabla 14) y la gráfica obtenida
(Ver figura 11), no permitieron asumir linealidad.
Tabla 14. Análisis del diseño de variable por cuartiles de Edad(x) del modelo
multivariable “preliminar” de efectos principales.
Cuartil 1 2 3 4
Rango x < 355 356 ≤ x <1350 1351 ≤ x < 7539 7540 ≤ x
Numero 111 110 110 110
Media 197.6 740.5 3569.6 27773.8
Coeficiente 0.0 .08884 -.36570 -.41317
IC 95% -1.21 1.39 -1.71 0.98 -1.77 0.95
Figura 11. Coeficientes estimados en regresión logística en el diseño de variable por
cuartiles vs los puntos medios de CPKMax(x).
-.5
-.25
0
.25
coe
f
0 5000 10000 15000 20000 25000 30000
CPKmaxima
49
En la evaluación por el método de los polinomios fraccionales, la mejor transformación
en polinomio fraccionares de segundo orden no fué mejor que el modelo lineal (p:
0.296). La salida del programa estadístico (tabla 15), registró que las potencias
observadas en la columna “powers” son similares (3 3). Lo anterior, estaría a favor de
seguir considerando la variable CPKmax(x) como lineal en el logit (Ver figura 12).
Tabla 15: Resultados del Análisis de polinomios fraccionarios de CPKmáx(x).
Figura 12: Mejor polinomio fraccionario de segundo orden de la variable CPKmáx(x),
en el modelo ajustado multivariable.
.
(*) P-value from deviance difference comparing reported model with m = 2 model m = 2 4 161.448 3 3m = 1 2 164.830 3.382 0.184 -.5Linear 1 165.145 3.697 0.296 1Not in model 0 165.251 3.802 0.433 ckmaxima df Deviance Dev. dif. P (*) Powers Fractional polynomial model comparisons:
Deviance: 161.45. Best powers of ckmaxima among 44 models fit: 3 3.Note: 2 failures and 0 successes completely determined. _cons -3.714772 .3629681 -10.23 0.000 -4.426177 -3.003368 IINTh__1 -.0871992 .0630781 -1.38 0.167 -.21083 .0364316finalhipot~n 4.456152 2.004765 2.22 0.026 .5268854 8.385419 SNDCOMPAT .4530492 .6907764 0.66 0.512 -.9008477 1.806946 Iasc__1 .0438649 .016472 2.66 0.008 .0115804 .0761495 Iedad__1 .0464516 .0177971 2.61 0.009 .0115698 .0813333 Ickma__2 -23.93321 13.84653 -1.73 0.084 -51.07191 3.205477 Ickma__1 -5.347362 5.091971 -1.05 0.294 -15.32744 4.632718 AKIinicCAT Coef. Std. Err. z P>|z| [95% Conf. Interval]
Log likelihood = -80.724079 Pseudo R2 = 0.1594 Prob > chi2 = 0.0001 LR chi2(7) = 30.62Logistic regression Number of obs = 441
Iteration 6: log likelihood = -80.724079 Iteration 5: log likelihood = -80.724079 Iteration 4: log likelihood = -80.724239 Iteration 3: log likelihood = -80.802974 Iteration 2: log likelihood = -81.751641 Iteration 1: log likelihood = -91.888311 Iteration 0: log likelihood = -96.031826
(where: X = ckmaxima/100000)-> gen double Ickma__2 = X^3*ln(X)+.0013154087 if e(sample)-> gen double Ickma__1 = X^3-.0005221574 if e(sample)........-> gen double IINTh__1 = INThipoPORedad-2.070294785 if e(sample)-> gen double Iasc__1 = asc-8.85260771 if e(sample)-> gen double Iedad__1 = edad-34.20181406 if e(sample)> gree(2) compare. fracpoly logit AKIinicCAT ckmaxima edad asc SNDCOMPAT finalhipotension INThipoPORedad, de
_cons -5.5239 .8289073 -6.66 0.000 -7.148529 -3.899272INThipoPOR~d -.0629174 .0615363 -1.02 0.307 -.1835263 .0576916finalhipot~n 3.633577 1.957123 1.86 0.063 -.2023145 7.469468 SNDCOMPAT .806404 .6943414 1.16 0.245 -.5544801 2.167288 asc .0447931 .0164168 2.73 0.006 .0126166 .0769695 edad .0487005 .0174713 2.79 0.005 .0144574 .0829437 ckmaxima 3.91e-06 .0000119 0.33 0.742 -.0000194 .0000272 AKIinicCAT Coef. Std. Err. z P>|z| [95% Conf. Interval]
Log likelihood = -82.572676 Pseudo R2 = 0.1402 Prob > chi2 = 0.0002 LR chi2(6) = 26.92Logistic regression Number of obs = 441
Iteration 5: log likelihood = -82.572676 Iteration 4: log likelihood = -82.572676 Iteration 3: log likelihood = -82.573108 Iteration 2: log likelihood = -82.729666 Iteration 1: log likelihood = -91.893904 Iteration 0: log likelihood = -96.031826
. logit AKIinicCAT ckmaxima edad asc SNDCOMPAT finalhipotension INThipoPORedad
-100
-50
0
Pa
rtia
l p
red
icto
r+re
sid
ua
l o
f A
KIi
nic
CA
T
0 50000 100000 150000
ckmaxima
Fractional Polynomial (3 3),adjusted for covariates
50
Ante la imposibilidad de descartar la no linealidad del logit, se consideró realizar un
procedimiento llamado splines cúbicos restringidos. Aunque un spline linear puede ser
usado para ajustar bien muchas funciones, los splines cúbicos restringidos puede ser una
mejor opción cuando se trabaja con funciones que presentan una gran curva. En este
procedimiento, se obtiene una función lineal continua suavizada antes del primer punto
(knot), un segmento polinomial cubico entre dos puntos adyacentes y una función
nuevamente lineal hasta el último punto. Al realizar el procedimiento con dos métodos
diferentes, no se logró convergencia con ninguno de los dos métodos. Finalmente se
realizó el método de centramiento (en inglés centering) el cual no muestra cambios con
respecto a las gráficas iniciales. La prueba de polinomios fraccionares de segundo orden
tampoco mostró ningún tipo de significancia estadística. Se realizó la técnica de spline
con esta nueva variable centrada, sin lograr convergencia con los dos métodos.
En conclusión, en la variable Edad(x), el grafico suavizado y el diseño de variables no
permitió cumplir con el supuesto en evaluación y en la variable %ASCQ(x), aunque el
grafico suavizado permite considerar el cumplimiento del supuesto, el diseño de
variable no permite asumir linealidad. En ambas variables, la mejor transformación en
polinomio fraccionares de dos términos no es mejor que la representación de la variable
continua actual y por tal motivo, ambas variables continuaron su manejo como variables
continuas sin transformaciones o modificaciones. Con respecto a la variable
CKTmáx(x), ante la dificultad para asegurar la asunción de linealidad con respecto al
logit, se consideró incluir la variable como una variable categórica con un punto de
corte de 15.000 UI/Lt, la cual ha demostrado una asociación significativa con nuestro
desenlace (OR:2.54, Std.Err:1.14, CI: 1.053 - 6.133), (p: 0.038).
51
Al terminar este paso, se obtuvo nuestro modelo de efectos principales el cual es:
logit P(y) = α + β1Edad + β2SndCompart + β3%ASCQ + β4Hipotension + β5CPK15000
5.3.6 Paso seis: Luego de obtener nuestro modelo de efectos principales, el cual se
compone de las variables de edad(x), SndCompart(x), %ASCQ(x), Hipotensión(x) y
CPK15.000(x), el siguiente paso según la recomendación de Hosmer et al (73), es
volver a explorar cualquier posible interacción que no haya sido analizada previamente.
Realizamos el análisis de la inclusión individual de cada una de las variables de
interacción por medio de LR test. Los resultados se pueden ver en la tabla 16.
Tabla 16. Razón de verosimilitud y significancia de adicionar posibles interacciones
al modelo de efectos principales.
Interacción Log-Likelihood G* p
†
Modelo de Efectos principales. -83.139619
Edad*%ASCQ -83.030323 0.22 0.6401
Edad*SndComp. -81.767664 2.74 0.0976
Edad*Hipotensión -82.606902 1.07 0.3020
Edad*CPK15000 -83.047499 0.18 0.6678
%ASC+SndComp. -82.792907 0.69 0.4050
%ASCQ*Hipotensión -82.896774 0.49 0.4859
%ASCQ*CPK15000 -82.965655 0.35 0.5553
SndComp*Hipotensión -83.015469 0.25 0.6183
SndComp*CPK15000 -82.884741 0.51 0.4752
* Test de razón de verosimilitud (en inglés LH ratio test). † Significancia de LR test
52
De 9 interacciones posibles, solo encontramos una interacción (Edad*SndCompart(x)).
que es significante a un nivel del 10%. Se ajustó el modelo de efectos principales con la
interacción significante y los resultados de este ajuste son presentados en la tabla 17.
La prueba de razón de verosimilitud (LR test) de un grado de libertad para el modelo
que contiene la interacción versus el modelo de efectos principales es G=2.74
(p=0.098). Por lo anterior, no se incluyó la variable de interacción SndComp*Edad(x)
en nuestro modelo, al no tener significancia estadística.
Tabla 17. Resultados de ajustar la variable de interacción SndCompart*Edad(x)
en el modelo de efectos principales
Variable Coef. Std. Err. z. P>[z] [95% Conf.interval]
Edad(x) 0.05480 0.01785 3.07 0.002 0.01980 0.08980
%ASCQ(x) 0.04476 0.01699 2.63 0.008 0.01145 0.07806
SndComp(x). 3.64258 1.72819 2.11 0.035 0.25539 7.02977
Hipotensión(x) 1.62606 0.58519 2.78 0.005 0.47909 2.77302
CPK15000(x) 0.00614 0.59012 0.01 0.992 -1.15049 1.16277
SndComp*Edad(x) -0.07577 0.04837 -1.57 0.117 0.17059 0.01905
_cons -5.73881 0.85254 -6.73 0 -7.40977 -4.06784
Log likelihood = -81.767664
Finalmente, el modelo logístico multivariable ajustado resultante, obtenido por la
estrategia de selección intencionada (modelo de efectos principales: Ver anexo 3.5) es:
logit P(y): = α + β1Edad + β2SndCompart + β3%ASCQ + β4Hipotension + β5CPK15000
53
5.4. Evaluación del ajuste del modelo.
Los resultados de la evaluación de residuales, los valores atípicos o influyentes, la
bondad de ajuste y la capacidad discriminativa del modelo, se muestran a continuación.
5.4.1 Diagnostico del Modelo: Evaluación de residuales y valores influyentes
Para hacer el diagnóstico del modelo obtenido, se realizaron varias pruebas de
evaluación de datos influyentes a través del cálculo de los residuales de X2 de Pearson y
Deviance, además de realizar medidas de influencia con la determinación de Leverage y
Δ�̂�.
Es importante definir en este punto el término “patrón de covariables”, el cual se utiliza
para nominar aquellos grupos de individuos o pacientes que poseen el mismo valor en
las covariables. Cuando el patrón de covariables es mucho más pequeño que n, existe
un riesgo importante en identificar los patrones de covariables con poco ajuste o con
gran influencia (73). Nuestro modelo ajustado contiene 5 covariables, los cuales
forman un número de patrón de covariables (J) de 357. Al ser J ≈ n, seguimos la
recomendaciones realizada por Hosmer et al, (73), en el sentido de preferir el análisis
con medidas derivadas del efecto de cada patrón de covariables en el modelo ajustado
(ΔΧ2j, ΔDj ) a diferencia de residuales de Pearson y deviance (rj, dj, hj ).
54
En la primera figura (Ver figura 13), se observa varios puntos (diez patrones de
covariables) en la esquina superior izquierda de la gráfica, pobremente ajustados. En
cada caso, ΔX2 es >10. Uno de ellos es mal ajustado en forma extrema (ΔX
2≈35). Los
patrones de covariables con valores ΔX2
más altos son: 187 (33.68), 27 (24.35) y 315
(21.49). De la misma manera, se observó que existen múltiples puntos mayores de 4.5
en ΔD (Ver figura 14). Los patrones de covariables con los valores ΔD más altos son:
187 (7.14), 27 (6.55) y 315 (6.25)
Figure 13. Grafica de ΔX2 versus la probabilidad estimada del modelo ajustado.
Se puede utilizar un punto de corte de 4 como una aproximación cruda al límite superior
del percentil 95% de la distribución de ΔX2 y ΔD dado que, bajo el supuesto de
m≈asintótica, esas cantidades deberían estar distribuidas aproximadamente como χ2(1)
con χ2 0.95(1) = 3.84.
1212613733342419517188026968198238120531221581315412339159109132731711821498413317218346124551613518486205662128136113213518521418689138224755622521519710222747114222905712522824514023724623822323024720717715123125614225115220816758252232217259189168912692531991152643026525448981818278266592491796826027276151563632913737856728129527421045452827272292979774211119119161202012712783831802973034128330614814816411011029931001001501502401121121719319310616216210420620688881411941942991262681371371951952361741742182187728414369220220166166307239316353535188444444 203646464 2851923122582581533232483269999994927727727327127131822222222 329173173173279279234255304404029332710719619619678296296229229229 28714633721621621610510530952 242257257257 28810262338267267169163163163163 328270270270261261233233233212108108108108108142863393213213453333201173403410334225139165348343324347308953461761814233534912912912912912912911 332941163173113113113217812833033020035315513014536 871111011902011341562431917035535417531417015428019821929422661300341351298 3362093026079221 313356276275301144 305357 28962 344
263263250250
50235
319
315
325
244
331
147147147
157310322204
65656565
43
350202
352160
334
92
241
290
187
2331
27
121118
010
20
30
40
De
lta
Ch
i2 d
e P
ea
rso
n
0 .2 .4 .6 .8 1
Probabilidad estimada de AKI
55
Figure 14. Grafica de ΔD versus la probabilidad estimada del modelo ajustado.
Con respecto a los valores de mayor influencia, se inició el análisis con los valores más
altos de leverage (Del ingles Leverage (һ)), la cual es una medida de que tan lejos está
desviada una observación con respecto a la media de la variable. En la siguiente grafica
(Ver figura 15), se puede observar que existen algunos valores muy elevados.
Figure 15. Grafica de h versus la probabilidad estimada del modelo ajustado..
121261373334241951718802696819823812053122158131541233915910913273171182149841331721834612455161351848620566212813611321351852141868913822475562252151971022274711422290571252282451402372462382232302472071771512312561422511522081675825223221725918916891269253199115264302652544898181827826659249179682602727615156363291373785672812952742104545282727229297977421111911916120201271278383180297303
41283306148148164110110
29931001001501502401121121719319310616216210420620688881411941942991262681371371951952361741742182187728414369220220166166307239
316353535188444444 203646464 28519231225825815332324832699999949277277273271271318
22222222 329173173173279279234255
3044040293
32710719619619678296296229229229 287146337216216216105105309
52242257257257 288
10262338267267169
163163163163 32827027027026126123323323321210810810810810814286339321321345333320
11734034103
342251391653483433243473089534617618142
33534912912912912912912911
33294116317
311311311
32178128
330330200353
155130145
36
8711110119020113415624319170355354175314170
154
280
19821929422661300341
351298
3362093026079
221
313
356276
275
301144
305
357
289
62
344
263263250250
50235
319315325
244
331147147147
157
310
322204
65656565
43
350202352160
334
92
241
290
187
233127
121
118
0
.05
.1.1
5.2
.25
leve
rag
e
0 .2 .4 .6 .8 1
Probabilidad estimada de AKI
1212613733342419517188026968198238120531221581315412339159109132731711821498413317218346124551613518486205662128136113213518521418689138224755622521519710222747114222905712522824514023724623822323024720717715123125614225115220816758252232217259189168912692531991152643026525448981818278266592491796826027276151563632913737856728129527421045452827272292979774211119119161202012712783831802973034128330614814816411011029931001001501502401121121719319310616216210420620688881411941942991262681371371951952361741742182187728414369220220166166307239316353535188444444 203646464 2851923122582581533232483269999994927727727327127131822222222 329173173173279279234255304404029332710719619619678296296229229229 28714633721621621610510530952 242257257257 28810262338267267169163163163163 328270270270261261233233233212108108108108108142863393213213453333201173403410334225139165348343324347308953461761814233534912912912912912912911 332941163173113113113217812833033020035315513014536 871111011902011341562431917035535417531417015428019821929422661300341351298 3362093026079221
313356276275301144305357
28962
344
263263250250
50235
319
315
325
244
331
147147147
157310
322204
65656565
43
350202
352160
334
92
241
290
187
2331
27
121
118
02
46
8
De
lta
De
via
nce
0 .2 .4 .6 .8 1
Probabilidad estimada AKI
56
Otra medida para evaluar influencia es el denominado diagnóstico de influencia (Δ�̂�),
es cual es una medida derivada del efecto de cada patrón de covariable en el valor de los
parámetros estimados. En la figura 16, se observan fácilmente 2 puntos que se ubican
alejados del resto del grupo. Los valores no son muy elevados, pues son menores de 1.
Para hacer diagnóstico de influencia, los valores deben ser mayores de 1 para considerar
que tiene un efecto en los coeficientes estimados.
Figure 16. Grafica de Δ�̂� versus la probabilidad estimada del modelo ajustado.
Como se puede ver en la gráfica, el patrón de covariable con el mayor diagnóstico de
influencia no posee valores elevados de ΔX2 y ΔD, pero sí presenta el valor de
leverage más alto. El segundo punto de mayor influencia, presenta valore entre límites
aceptables de ΔX2, y deviance y Leverage.
1212613733342419517188026968198238120531221581315412339159109132731711821498413317218346124551613518486205662128136113213518521418689138224755622521519710222747114222905712522824514023724623822323024720717715123125614225115220816758252232217259189168912692531991152643026525448981818278266592491796826027276151563632913737856728129527421045452827272292979774211119119161202012712783831802973034128330614814816411011029931001001501502401121121719319310616216210420620688881411941942991262681371371951952361741742182187728414369220220166166307239316353535188444444 203646464 2851923122582581533232483269999994927727727327127131822222222 329173173173279279234255304404029332710719619619678296296229229229 28714633721621621610510530952 242257257257 28810262338267267169163163163163 328270270270261261233233233212108108108108108142863393213213453333201173403410334225139165348343324347308953461761814233534912912912912912912911 332941163173113113113217812833033020035315513014536 871111011902011341562431917035535417531417015428019821929422661300341351298 3362093026079221 313356276275301144 305357 28962344
263263250250 50235319315325 244331147147147 15731032220465656565 4335020235216033492 2412901872331
27
121
118
0
.25
.5.7
5
1
1.2
51.5
Pre
gib
on
's d
be
ta
0 .2 .4 .6 .8 1
Probabilidad estimada de AKI
57
La figura 17, nos permite tener más certeza sobre la contribución de residuales y
leverage en el Δ�̂�. El mayo circulo con probabilidad estimada cercana a 0.3
corresponde a un valor normal de ΔX2 y ΔD, alto leverage.
Figure 17. Grafica de ΔX2 versus la probabilidad estimada del modelo ajustado
*
* El tamaño del símbolo proporcional a Δ�̂�.
Dado que Δ�̂�, es una media de resumen sobre el cambio de todos los coeficientes en
forma simultánea, se analizó los cambios presentados en los coeficientes individuales,
según el patrón de covarianza con alguno de los 4 estadísticos diagnósticos Δ�̂�, ΔX2,_D,
and Leverage (h) con valores elevados (Ver tabla 18) (Anexo 3.6).
010
20
30
40
De
lta
Ch
i2 d
e P
ea
rso
n /
De
lta
ˆß
0 .2 .4 .6 .8 1
Probabilidad estimada de AKI
58
Tabla 18. Características clínicas de 8 patrones de covariables con valores elevados de
4 estadísticos diagnósticos*.
Numero 436 439 412 416-417 418 441 427 440
Patron covariable 187 27 315 147 147 118 43 121
SndComp(x). 0 1 0 0 0 0 1 1
Hipotension(x) 0 0 1 0 0 0 1 1
Edad(x) 33 19 51 30 30 27 20 28
%ASCQ(x) 8 7 0 0 0 75 51 1
CPK15.000(x) 1 1 0 0 0 0 0 0
Yj 1 1 1 0 1 1 1 1
Mj 1 1 1 2 1 1 1 1
Prob. Estimada 0.029 0.040 0.045 0.018 0.018 0.313 0.624 0.204
ΔD 7.14 6.549 6.250 4.299 4.299 3.118 1.186 3.594
ΔX2 33.677 24.348 21.495 16.784 16.784 2.947 0.758 4.415
Δ�̂� 0.345 0.450 0.119 0.140 0.140 1.005 0.195 0.572
H 0.010 0.018 0.005 0.008 0.008 0.254 0.204 0.115
* La salida de STATA que alimenta esta tabla puede verse en el anexo 3.6
Tabla 19. Porcentaje de cambio de coeficiente al retirar individual y grupalmente los
patrones de covariables con estadísticos diagnósticos altos.
Coeficientes
ajustados
Patrón de covariable
187
27
315
147
118
43
121
Todos
los 8
Edad(x) 0.0440 8.4 15.3 -5.5 8.2 2.2 0.4 1.5 30.5
SndComp(x) 0.9930 23.4 -19.8 0.4 2.6 11.4 -16.2 -36.6 -34.8
%ASCQ(x) 0.0444 7.7 12.3 5.2 7.6 -37.4 -8.9 10.6 -2.9
Hipotensión(x) 1.6738 4.7 6.2 1.5 4.6 8.4 -5.6 -14.0 5.8
CPK15.000(x) -0.0075 4190.9 1741.3 -576.2 -242.8 -2231.8 -1929.3 -2387.3 -1435.2
constante -5.3065 4.0 6.3 0.1 5.0 -0.9 -0.6 1.4 15.3
Estadísticos diagnósticos
X2 Pearson 300.07 282.28 294.71 291.68 302.75 293.28 295.70 307.42 269.10
D 152.42 144.98 145.52 146.08 148.01 149.31 151.32 148.72 119.03
�̂� 4.14 6.31 2.84 8.12 6.36 10.22 5.02 3.57 5.66
59
En la tabla 19, la última columna presenta los cambios cuando el modelo fue ajustado
posterior a eliminar los 7 patrones de covariables (9 sujetos) (ver anexo 3.7). El efecto
colectivo es muy importante. Los coeficientes estimados de Edad(x), SndCompart(x) y
CPK15.000(x), presentan un cambio porcentual de coeficientes mayor al 20%. Además
los estadísticos de bondad de ajuste (ΔD y ΔX2) presentan una disminución importante.
Luego de estos análisis, se consideró la importancia de retirar los individuos y los
patrones de covariables. Esta decisión se realizó basada principalmente en aspectos
clínicos. Los últimos 3 patrones de covariables (118, 43, 121), representan los de
mayor efecto de influencia. El único valor llamativo, son los valores relacionados a
%ASCQ(x). Dos de tres, presentan valores mayores del 50%. Al revisar la distribución
de esta variable, se encontró que solamente 3 pacientes presentaban valores de %ASCQ
mayores al 50% lo cual representa un 66.67%% de los individuos con %ASCQ elevada,
que producen un efecto de influencia importante. Con respecto a los patrones de
covariables pobremente ajustados, se observa que están relacionados a la diferencia que
existe entre la probabilidad estimada del evento y el desenlace presentado.
Finalmente, al revisar los valores de cada una de las covariables de los patrones
descritos, no hay razón para considerar retirar a estos sujetos del modelo, dado que
clínicamente sus respuestas son plausibles.
60
5.4.2 Medidas de resumen de bondad de ajuste
La prueba de bondad de Ajuste de Hosmer y Lemeshow resultó no significativa
(p=0.844) lo cual indica que el modelo ajusta bien los datos (Ver anexo 3.8). El valor
del estadístico de la prueba de bondad de ajuste de χ2 de Pearson (300.1) con 350 grado
de libertad tuvo un valor p = 0.977.
5.4.2 Evaluación de la capacidad discriminativa
Para la evaluación de la capacidad discriminativa del modelo, se consideró dos
aspectos: Uno las tablas de contingencia para ver la clasificación de individuos
resultante de la derivación del modelo y de otro lado, el análisis de la curva ROC
obtenida.
-. Tablas de clasificación: El modelo utilizado para la evaluación es el modelo final:
logit P(y): = α + β1Edad + β2SndCompart + β3%ASCQ + β4Hipotension + β5CPK15.000
El índice general (overall rate) de correcta clasificación fue del 94.56%, resultado del
cálculo = 100[(0 + 416)/441]%, con un 100% de correcta clasificación de ausencia de
AKI (especificidad), pero solamente un 4.0% de correcta clasificación en el grupo que
experimento AKI (sensibilidad). Esta evaluación no determina la bondad de ajuste de
nuestro modelo, solamente el rendimiento del modelo. El valor predictivo positivo
(VPP):100.0% y Valor predictivo negativo (VVP) de 94.55% (Ver tabla 20).
61
Tabla 20. Tabla de clasificación basada en el modelo de regresión logística
multivariable. Usando un punto de corte P(y) = 0.5
-. Análisis de Curvas ROC (Característica Operativa del Receptor): Los diferentes datos
obtenidos, permitió calcular el punto de corte de correcta clasificación (Ver figura 18) y
el área bajo la curva ROC (Ver figura 19), la cual es de 0,7895. Este valor se considera
como Aceptable (73).
Royston P, et al, (84), evaluaron la utilidad de métodos visuales para evaluar la
discriminación de los modelos de regresión logística ajustados. Ellos sugirieron el uso
adicional de gráficos de dispersión o histogramas, que registraran la distribución
observada del desenlace en comparación con las probabilidades estimadas de modelo
ajustado. Estas dos formas gráficas para determinar el poder discriminativo de nuestro
modelo de predicción, se presentan a continuación (figura 20 y 21).
Correctly classified 94.56% False - rate for classified - Pr( D| -) 5.45%False + rate for classified + Pr(~D| +) 0.00%False - rate for true D Pr( -| D) 96.00%False + rate for true ~D Pr( +|~D) 0.00% Negative predictive value Pr(~D| -) 94.55%Positive predictive value Pr( D| +) 100.00%Specificity Pr( -|~D) 100.00%Sensitivity Pr( +| D) 4.00% True D defined as AKIinicCAT != 0Classified + if predicted Pr(D) >= .5
Total 25 416 441 - 24 416 440 + 1 0 1 Classified D ~D Total True
Logistic model for AKIinicCAT
. estat classification
62
Figura 18. Determinación de punto de corte para correcta clasificación,
en el modelo de predicción tAKI
Figura 19: Curva ROC del modelo de predicción para tAKI temprano.
0.0
00.2
50.5
00.7
51.0
0
Se
nsi
tivi
ty/S
pe
cifi
city
0.00 0.25 0.50 0.75 1.00
Probabili ty cutoff
Sensit ivity Specif icity
0.0
00.2
50.5
00.7
51.0
0
Se
nsi
tivi
ty
0.00 0.25 0.50 0.75 1.00
1 - Speci fic ityArea under ROC curve = 0.7710
63
Figura 20. Histograma de probabilidades estimadas para el modelo logístico
multivariable ajustado, según la presencia del tAKI*.
* Línea vertical con punto de corte de 0.1
La figura 20, representa las diferencias de probabilidad estimada entre el grupo que no
presento el desenlace (AKI=0) y el grupo que desarrollo AKI (AKI=1). Se puede
observar, la casi ausencia de estimación de probabilidad más allá de 0.1 en el grupo que
no desarrollo AKI. Lo anterior está relacionado con el alto valor predictivo positivo que
generan los resultados del modelo obtenido. La figura 21 suministra la misma
información anteriormente mencionada, pero en otro tipo de gráfico.
Finalmente y luego de la evaluación, se realizó la validación interna. Nuestro modelo
multivariable, ajustado es: logit P(y): = α + β1Edad(x) + β2SndCompart(x) +
β3%ASCQ(x) + β4Hipotension(x) + β5CPK15000(x)
05
10
15
20
0 .2 .4 .6 .8 0 .2 .4 .6 .8
AKI = 0 AKI = 1
De
nsi
ty
Probabilidad estimada de AKIGraphs by AKIinicCAT
64
Figura 21: Distribución de tAKI vs Probabilidad estimada de tAKI en el modelo
logístico multivariable ajustado.
5.5 Validación del modelo
Para este estudio y dada la disponibilidad de tiempo, sólo se consideró la validación
interna del mismo. La validación interna del modelo tiene como objetivo proporcionar
una estimación más precisa del rendimiento del modelo (80). El rendimiento de un
modelo predictivo puede estar sobrestimado cuando se determina en la muestra de
sujetos que se utilizó para construir el modelo. Es por ese motivo, y siguiendo las
recomendaciones de Steyemberg EW, et al, (79), se realizó la validación interna con el
método de bootstraping. Para mayores detalles de la metodología, se puede ver el
aparte 4.7 del análisis estadístico.
Si se observa la tabla 21, no existen diferencias entre los coeficientes obtenidos entre el
modelo derivado y el obtenido por el método de Bootstraping. Los intervalos de
confianza más estrechos, están relacionados al gran número de muestras que se
0.2
.4.6
.81
AK
I (J
itte
red
)
0 .2 .4 .6
Probabilidad estimada de AKI
65
realizaron. Finalmente, el área bajo la curva promedio obtenida al realizar 1000
muestras de tamaño 400 fue de 0.7874 (IC 95%: 0.677 a 0.872) (ver anexo 3.9).
Tabla 21. Comparación de los coeficientes del modelo final y del bootstrap.
Modelo final (n=456) Bootstraping
(1000 repeticiones de n=400)
Variable Coeficient IC 95% Coeficient IC 95%
Edad(x) 0.0440 0.0109 0.0771 0.0440 0.0057 0.0824
%ASCQ(x) 0.0444 0.0120 0.0768 0.0444 -0.0033 0.0921
SndComp(x) 0.9930 -0.2730 2.2590 0.9930 -0.4490 2.4350
Hipotensión(x) 1.6738 0.5594 2.7883 1.6738 0.3609 2.9868
CPK15000(x) -0.0076 -1.1463 1.1312 -0.0076 -1.3812 1.3661
5.6. Presentación de resultado.
5.6.1 formula de regresión:
Con el fin de mejorar la calibración del modelo, se consideró un ajuste a los coeficientes
de regresión por el método de shrinkage. Se utilizó un factor uniforme de contracción
(S), el cual, para nuestro modelo fue S=0.806. Multiplicando nuestros coeficientes
originales con el factor de contracción obtenemos nuestros coeficientes contraídos (�̂�𝑠)
(Ver tabla 22)
66
Tabla 22. Coeficientes ajustados y contraídos (shrinkage)
del modelo logístico multivariable de tAKI
Covariables Coeficiente ajustado Coeficiente contraído (s)
Edad(x) 0.0440 0.0355
%ASCQ(x) 0.0444 0.0358
SndComp(x) 0.9930 0.8004
Hipotensión(x) 1.6738 1.3492
CPK15000(x) -0.0076 -0.0061
Constante -5.3061 -4.2770
Una vez aplicada la metodología de contracción de los coeficientes, el modelo
resultante es: Probabilidad estimada tAKI en lesiones eléctricas es: Edad(x)*0.0355 +
%ASCQ(x)*0.0358 + 0.8(si está presente SndComp(x)) + 1.3492 (si está presente
Hipotensión(x)) -0.0061 (Si la CPK es mayor de 15.000)
5.6.2 Escala de predicción:
Para crear la escala de predicción, utilizamos la metodología utilizada en la
recomendación realizada por Sullivan, LM et al (82) y el puntaje de riesgo del estudio
de Framingham. Se categorizaron las covariables Edad(x) y %ASCQ(x) en categorías
de cada 10 años y 10% ASCQ respectivamente.. Se calculó la distancia a la categoría de
referencia en unidades de regresión ( βj* (Wij – WiREF)). (Ver tabla 24). Se utilizó como
factor para determinar las unidades de regresión que pueden corresponder a un punto en
la escala de riesgo, el aumento de 5 años (constante de incremento de riesgo B). Así: B=
67
5*(0.0355) =0.177. Se generó un puntaje de riesgo para presencia de tAKI para cada
covariable, la cual se observa en la última columna de la tabla 23.
Tabla 23. Distancia de cada categoría con respecto a su categoría base
en cada covariable, en términos de unidades de regresión
Variable Categoría Valor de
Referencia
Diferencia
Referencias βi
Βi*
(WijWiREF) Puntaje
Edad(x) <19=1 17.5* 0.0355 0 0
20/29=2 24.5 7 0.248 1.5
30/39=3 34.5 17 0.603 3.5
40/49=4 44.5 27 0.958 5.5
50/59=5 54.5 37 1.312 7.5
60/69=6 64.5 47 1.667 9.5
>70=7 74.5 57 2.022 11.5
%ASCQ(x) <9=0 4.5* 0.3558 0 0
10/19=1 14.5 10 0.358 2
20/29=2 24.5 20 0.716 4
30/39=3 34.5 30 1.074 6
40/49=4 44.5 40 1.432 8
50/59=5 54.5 50 1.789 10
60/69=6 64.5 60 2.147 12
>70=7 74.5 70 2.505 14
SndComp(x) 0* 1 0.8004 0.800 4.5
Hipotensión(x) 0* 1 1.3492 1.349 7.5
CPK15000(x) 0* 1 -0.0061 -0.006 0
TOTAL 103
Se evaluó gráficamente la correlación del aumento de puntaje con respecto al aumento
de probabilidad del desenlace. Aunque no es complemente lineal, si existe una
correlación importante, lo cual nos permite considerar el uso de la escala de puntaje
(score) obtenido por el método descrito, para predicción de tAKI (ver figura 22).
68
Figura 22. Correlación entre el puntaje obtenido y la probabilidad estimada de tAKI.
Finalmente, los pacientes fueron divididos en 4 grupos de riesgo basados en múltiplos
del riesgo basal (83). La probabilidad de base para tAKI es de 5.5%. La hoja de riesgo
divide a los pacientes en 4 grupos de riesgo ai (1) Bajo riesgo: Menos de la mitad del
riesgo basal.; (2) Riesgo moderado: (0.5 a <1 vez el riesgo basal; (3) Alto riesgo: 1 a 2
veces el riesgo basal; y (4) dos o más veces el riego basal. La incidencia observada de
AKI en los pacientes de bajo, moderado, alto y muy alto riesgo, fue de 1.7%, 2.8%,
6.5% y 18% respectivamente (ver tabla 25)
Tabla 24. Puntaje de riesgo y probabilidad estimada y observada de tAKI.
Puntaje
SCORE Grupo de riesgo
Promedio de
probabilidad
Estimado modelo
Observado Pacientes en la
categoría Score
<3.5 Bajo riesgo <
2.5% 2.0% 1.4% 215 (47.1%)
4 – 7.5 Moderado
2.5 a 6 4.6% 5.3% 133 (29.2%)
8- 10.5 Alto
6 a 12 8.8% 10.3% 58(12.7%)
>11 Muy alto
>12 21.8% 18.0% 50 (11.0%)
0.2
.4.6
Pro
bab
ilid
ad
estim
ad
a d
e A
KI
0 5 10 15 20 25Puntaje Score
69
6. DISCUSION
En nuestro conocimiento, este es el primer trabajo realizado que determina la incidencia
de lesión renal aguda en pacientes con lesiones eléctricas, además que generó un
puntaje de predicción de riesgo para falla renal aguda asociada al trauma eléctrico.
Aunque se dispone de varios estudios los cuales han determinado la incidencia de AKI
en poblaciones de pacientes con quemaduras de todas las causas, como por ejemplo
5.4% en el estudio de Chrysopoulo MT, et al (12), 14.6% en el estudio de Holm C, et al
(10), 24% en el estudio de Steinvall I, et al (32), 39.1% en el estudio de Mustonen KM,
et al (49), 53.3% en el estudio de Palmieri T, et al (85); no hay estudios específicos en la
población de lesionados eléctricos. Por tal razón, no es posible comparar la incidencia
del 5.5% de tAKI obtenida en nuestra población estudiada. Sin embargo, llama la
atención que es uno de los valores más bajos de incidencia de AKI en la literatura
médica en pacientes con quemaduras.
Aunque los criterios RIFLE y AKIN fueron creados con el fin de estandarizar el
diagnostico de AKI, han surgido varios cuestionamientos que dificultan un consenso
general. Primero: ¿Cual criterio es mejor?. En una revisión sistemática de la literatura
específicamente en pacientes quemados realizada por Brusselaers N, et al (86), informó
que en 57 estudios evaluados, se encontraron 23 definiciones diferentes de lesión renal
aguda y en solo 11 estudios utilizaban la clasificación RIFLE. Para este estudio se
consideró, que los criterios AKIN presentan ventajas sobre el criterio RIFLE para hacer
el diagnostico de AKI al ser criterios más sensibles sin perder la capacidad de
identificar pacientes de alto riesgo. El estudio de Chung et al (87), se observó, que el
70
criterio AKIN a diferencia de RIFLE, presentaban un mayor rendimiento en predecir la
muerte (ROC 0.877 vs 0.838) (p: 0.007) en forma similar a estudios realizados en
poblaciones de pacientes críticos no quemados (88), el cual ha demostrado, que los
pacientes que cumplen criterios AKIN sin ser incluidos en los criterios RIFLE,
presentan mayor mortalidad (8 veces mayor mortalidad que los pacientes que no
desarrollan AKI).
Una segunda pregunta surge sobre el uso del valor de creatinina para el diagnóstico de
AKI. Existen voces contradictores para el uso de creatinina como marcador de deterioro
de función renal, al ser reportado que se pueden presentar disminuciones del 20-40% de
la tasa de filtración glomerular antes de presentarse alteraciones en los valores normales
de creatinina (49, 89, 90). Incluso, se han investigado y desarrollado otros marcadores
pronósticos con mayor sensibilidad y especificidad (91-93). Sin embargo, se utilizó la
determinación de la creatinina sérica como el paraclínico clínico de elección, al ser
ampliamente usado y fácilmente accesible para cualquier servicio sanitario que cuente
con laboratorio clínico básico. Lo anterior, permitiría que cualquier servicio que atienda
a un paciente con lesión eléctrica, sin importar el nivel de complejidad, pueda
determinar el riesgo de desarrollar lesión renal aguda temprana y por tanto, iniciar las
medidas de prevención y tratamiento necesarias para disminuir su presentación y
subsecuentes sus complicaciones.
No hay estudios previos, específicamente en el ámbito del paciente con quemadura
eléctrica, que permita comparar nuestros resultados. Las variables evaluadas en nuestro
modelo fueron seleccionadas basadas en la revisión de la literatura y la experiencia del
investigador. De las 6 variables a estudio, cuatro fueron consideradas significativas en
71
el modelo logístico multivariable final. Como un hallazgo del estudio, se determinó que
la presencia de rabdomiólisis medida por niveles séricos de CPK, no es un factor que
mejore la predicción de lesión renal.
Aunque en el análisis univariable, la CPK presentó una relación significativa similar a
otros estudios ( 49, 57, 58, 94, 95); demostró no ser significante cuando se ajusta a las
otras variables del estudio. La asociación de rabdomiólisis con lesión renal aguda es
plausible biológicamente, por la lesión renal que produce la mioglobina a nivel del
riñón, no solo produciendo obstrucción tubular sino un daño citotóxico local, además de
cambios en el flujo sanguíneo, todos ellos aumentando el riesgo de compromiso renal
(31, 52). Un reciente realizado por Stewart et al, evaluó la presencia de rabdomiólisis en
quemaduras de todas las causas, demostrando una asociación importante del valor pico
de CPK con la presencia de AKI o muerte (94). En estudios en otras poblaciones de
pacientes críticos se ha determinado valores mayores de 5.000 UL/lL de CPK, como
valores clínicamente importantes (48, 57, 95). En el estudio específico de Steward, un
punto de corte tan bajo como 3.925 UI/L, representaba un riesgo >50% para presentar
estadio avanzado de AKI o muerte (94). En nuestro estudio, la CPK pico tiene
significancia en el análisis univariable cuando se utiliza como punto de corte el valor de
15.000 UI/L.
Nuestro modelo se comportó bien en la evaluación de bondad de ajuste. La prueba de
bondad de ajuste de Hosmer–Lemeshow fue �̂�= 4.14 y corresponde a un p-valor
computado de una distribución de χ2 (8) = 0.844. El valor del estadístico de la prueba
de bondad de ajuste de χ2 de Pearson (300.1) con 350 grado de libertad tuvo un valor p
= 0.977. Lo anterior significa que el modelo se ajusta muy bien.
72
Con respecto al poder discriminativo, El índice general (overall rate) de correcta
clasificación fue del 94.6%, con una alta especificidad (100%) aunque una muy baja
sensibilidad (4%), lo cual permitiría ser utilizado nuestro modelo como predictor de
AKI dado su alto valor predictivo positivo. Con respecto al análisis de área bajo la
curva fue de 0.789, lo cual es considerado como bueno. Aunque se pudo determinar
varios patrones de covariables con altos valores estadísticos en los 4 estadísticos
diagnósticos Δ�̂�, _X2,_D, and Leverage (h), las respuestas de las covariables eran
clínicamente plausibles, por lo cual no se retiró ninguno de los patrones anteriormente
mencionados. En la validación del modelo utilizando una técnica de reutilización de
datos con técnica de Bootstraping, los coeficientes de nuestro modelo validado fueron
prácticamente similares a los coeficientes del modelo logístico multivariable.
Ante la duda generada durante la evaluación del comité de tesis, sobre el no uso de los
criterios diagnósticos de AKI, publicados por KDIGO Clinical Practice Guideline for
Acute Kidney Injury en Marzo del año 2012 (43), se desea aclarar, que el diseño y la
propuesta del pre-proyecto fué realizado en el segundo semestre del año 2011 y
aprobado por el Comité de Postgrado del Departamento en Septiembre de 2011. Para tal
fecha, se consideró que el criterio que ofrecía mayor sensibilidad para identificar los
casos de tAKI eran los criterios AKIN (46), finalmente utilizados para nuestro estudio.
Para la fecha de presentación y aprobación del protocolo de tesis (Diciembre 2012),
dicho documento incluye entre la bibliografía revisada, el suplemento KDIGO en el
cual, los criterios para definir AKI son la síntesis de los criterios RIFLE (44) y AKIN
(46). Es importante informar, que para el propósito del presente estudio, los criterios
AKIN y KDIGO son similares en cuanto al aumento absoluto y/o relativo creatinina, y
73
el criterio de diuresis, por lo cual, no produce ninguna limitación o efecto sobre los
resultados presentados en el presente estudio.
Los modelos de predicción son de importancia tanto en la práctica médica como en la
investigación. En la práctica clínica, determinar una clasificación de riesgo para
predecir una complicación, no solo ayuda en tomar acciones preventivas principalmente
en pacientes de mayor riesgo, sino ayuda a dar información al paciente y familiares,
sobre la probabilidad pronostica con mayor confiabilidad (81).
Sin importar lo amplio que sea el espectro de la enfermedad, existe un tratamiento base
o estándar para el mayor número de pacientes. Sin embargo, en la toma de decisiones
terapéuticas, algunos tipos de tratamiento solo deben ser administrados a los pacientes
que se beneficien de él, luego de sopesar los riesgos/beneficios, principalmente en los
pacientes de alto riesgo. Por tal motivo, la mejor toma de decisión puede ser realizada,
cuando se dispone de información derivada de modelos de predicción.
Con respecto al aporte de los modelos de predicción en la investigación, pueden
colaborar tanto en el diseño como en el análisis de estudios clínicos. En el diseño del
estudio, estratificar los riesgos permite incluir pacientes con mayor probabilidad del
evento y por tanto, permite un menor número de sujetos en estudio. También pueden
ser usados como criterio de inclusión permitiendo una muestra más homogénea.
Durante el análisis, se pueden realizar análisis estratificados según el riesgo, lo cual
permite observar la respuesta en una categoría específica (81).
74
Por tal motivo, la aplicabilidad del presente estudio al determinar una clasificación de
riesgo para pacientes con lesiones eléctricas, permitiría iniciar medidas de prevención
en los pacientes de alto riesgo (Disminuir AINEs, antibióticos nefrotóxicos y evitar uso
de medios de contraste), permitir evaluar riesgo/beneficio de algunas conductas,
considerar menor número de laboratorios de seguimiento en pacientes de bajo riesgo y
por tanto un menor costo (Disminuir la necesidad de control de CPK, BUN, Creatinina),
iniciar tratamiento específico a los pacientes de alto riesgo (Un mayor volumen de
reanimación hídrica, uso de soluciones hipertónicas), e incluso, permitir el diseño de
estudios de eficacia de nuevos tratamiento (nefroprotección con N Acetil cisteina),
estudios de costo/beneficio, o estudios con análisis estratificado de mortalidad según el
riesgo de AKI.
Finalmente, podemos entregar para uso clínico, una herramienta de puntaje de
predicción de riesgo para tAKI. Nuestro puntaje se compone de 4 variables que
permiten clasificar el riesgo en 4 categorías entre bajo a muy alto riesgo. Tanto la
forma de regresión como la escala de predicción, presentan una buena correlación con
los eventos observados
75
7. CONCLUSIONES
La incidencia de lesión renal aguda temprana en pacientes adultos con quemaduras
eléctricas en el Hospital Simón Bolívar, es de 5.5%. A pesar de la evidencia que
demuestra la asociación de mioglobinuria con falla renal, la CPK pico mayor de 15.000
UI/L está asociada al desenlace en el análisis univariable, pero no el multivariable.
Luego de derivar y validar un modelo de predicción multivariable, se generó un puntaje
de predicción de riesgo de 4 categorías el cual predice en una forma rápida, fácil y
precisa, el desarrollo de AKI temprano.
76
BIBLIOGRAFÍA
1. Rong Xiang Xu, Bradford S. Weeks. Burns. Regenerative medicine and therapy.
Karger Publishers. 2004
2. Burn injuries. P.A.Markoa, J. Layona, L.Carusoa, D.W. Mozingob, A.Gabriellia.
Curr Opin Anaesthesiol, 2003; 16:183–191.
3. Lund T, Onarheim H, Reed RK. Pathogenesis of edema formation in burn injuries.
World J Surg. 1992 Jan-Feb;16(1):2-9. Review. PubMed PMID: 1290261.
4. Vertel RM, Knochel JP. Nonoliguric acute renal failure. JAMA 1967;200:598–602.
5. Cameron JS. Disturbances of renal function in burnt patients. Proc R Soc Med
1969;62:49–50.
6. Davies DM, Pusey CD, Rainford DJ, et al. Acute renal failure in burns. Scand J Plast
Reconstr Surg 1979;13:189–92.
7. Aikawa N, Wakabayashi G, Ueda M, et al. Regulation of renal function in thermal
injury. J Trauma 1990;30:S174–S178.
77
8. Leblanc M, Thibeault Y, Querin S. Continuous haemofiltration and
haemodiafiltration for acute renal failure in severely burned patients. Burns
1997;23:160–5.
9. Jeschke MG, Barrow RE, Wolf SE, et al. Mortality in burned children with acute
renal failure. Arch Surg 1998;133:752–6.
10. Holm C, Horbrand F, von Donnersmarck GH, et al. Acute renal failure in severely
burned patients. Burns 1999;25:171–8.
11. Tremblay R, Ethier J, Querin S, et al. Veno-venous continuous renal replacement
therapy for burned patients with acute renal failure. Burns 2000;26:638–43.
12. Chrysopoulo MT, Jeschke MG, Dziewulski P, et al. Acute renal dysfunction in
severely burned adults. J Trauma 1999;46:141–4.
13. Kim GH, Oh KH, Yoon JW, et al. Impact of burn size and initial serum albumin
level on acute renal failure occurring in major burn. Am J Nephrol 2003;23:55–60.
14. Navarrete-Aldana N, Rodriguez N. Epidemiologic Characteristics of death by burn
injury from 2000 to 2009. Population-based study in a middle-income country. In:
Proceedings of the american burn association 47th annual meeting. J Burn Care Res.
2015 Jul-Aug;36 Suppl 1:S242.
78
15. Maull-Rodriguez. Electrical Injuries. Cap 47. Complicaciones in trauma and
Critical Care.
16. Price T, Cooper MA: Electrical and Lightning Injuries, Rosen's Emergency
Medicine, Concepts and Clinical Practices, 6th Edition, 2006
17. Koumbourlis CA. Electrical injuries. Crit Care Med 2002; 30(11), (suppl) S424 –
s431
18. Faggiano G, De Donno G. High-tension electrical burns Annals of Burns and Fire
Disasters Vol 11(3) sept 1998.
19. Hussman J, Kucan JO, Russell RC, Bradley T, Zamboni WA. Electrical injuries-
morbidity, outcome and treatment rationale. Burns 1995;21:530–5.
20. Haberal MA. An eleven-year survey of electrical burn injuries. J Burn Care Rehabil
1995;16:43–8.
21. Ferreiro I, Melendez J, Regalado J, Bejar FJ, Gabilondo FJ. Factor influencing the
sequale of high-tension electrical injuries. Burns 1998;24:649–53.
22. Rai J, Jeschke M, Barrow RE, Herndon D. Electrical injuries: a 30-year review. J
Trauma 1999;46:933–6.
79
23. Garcia-Sanchez V, Gomez-Morell P. Electrical burns: high and low tension
injuries. Burns 1999;25:357–60.
24. Arnoldo BD, Purdue GF, Kowalske K, Helm PA, Burries A, Hunt JL. Electrical
injuries: a 20-year review. J Burn Care Rehabil 2004;25:479–84.
25. Cancio LC, Jimenez-Reyna JF, Barillo DJ, Walker SC, Mc-Manus AT, Vaughan
GM. One hundred ninety-five cases of high-voltage electrical injury. J Burn Care
Rehabil 2005;26:331–40.
26. Maghsoudi H, Adyani Y, Ahmadian N. Electrical and lightning injuries. J Burn
Care Res 2007;28:255–61.
27. Handschin AE, Jung FJ, Guggenheim M, et al. Surgical treatment of high-voltage
electrical injuries. Handchir Mikrochir. Plast Chir 2007;39:345–9.
28. Noble J, Gomez M, Fish JS, Quality of life and return to work following electrical
burns. Burns 2006, 32:159–62.
29. Ahrenholz DH, Schubert W, Solem LD. Creatine kinase as a prognostic indicator in
electrical injury. Surgery. 1988 Oct;104(4):741-7.
30. Kopp J., Loos B., Spilker G., Horch R.E. Correlation between serum creatinine
kinase levels and extent of muscle damage in electrical burns. Burns 2004;30(7):680-
683
80
31. Bosch X, Poch E, Grau JM. Rhabdomyolysis and acute kidney injury. N Engl J
Med. 2009 Jul 2;361(1):62-72.
32. Steinvall I, Bak Z, Sjoberg F: Acute kidney injury is common, parallels organ
dysfunction or failure, and carries appreciable mortality in patients with major burns: a
prospective exploratory cohort study. Crit Care 2008, 12:R124.
33. Lopes JA, Jorge S, Neves FC, Caneira M, da Costa AG, Ferreira AC, Prata MM:
An assessment of the RIFLE criteria for acute renal failure in severely burned patients
[letter]. Nephrol Dial Transplant 2007, 22:285.
34. Rosen CL, Adler JN, Rabban JT, Sethi RK, Arkoff L, Blair JA, et al. Early
predictors of myoglobinuria and acute renal failure following electrical injury. J Emerg
Med. 1999;17:783–789
35. Handschin AE, Vetter S, Jung FJ, Guggenheim M, Künzi W, Giovanoli P. A case-
matched controlled study on high-voltage electrical injuries vs thermal burns. J Burn
Care Res. 2009 May-Jun;30(3):400-7. PubMed PMID: 19349896.
36. Chertow GM, Burdick E, Honour M, et al. Acute kidney injury, mortality, length
of stay, and costs in hospitalized patients. J Am Soc Nephrol 2005; 16:3365–3370.
81
37. Hoste EA, Kellum JA. Acute renal failure in the critically ill: impact on morbidity
and mortality. Contrib Nephrol 2004; 144: 1–11.
38. Klenzak J, Himmelfarb J. Sepsis and the kidney. Crit Care Clin 2005; 21:211–222.
39. Lameire N. The pathophysiology of acute renal failure. Crit Care Clin 2005;21:
197–210.
40. Colpaert K, Hoste EA. Acute kidney injury in burns: a story of volume and
inflammation. Crit Care. 2008;12:192. doi: 10.1186/cc7106
41. Coca SG, Bauling P, Schifftner T, Howard CS, Teitelbaum I, Parikh CR:
Contribution of acute kidney injury toward morbidity and mortality in burns: a
contemporary analysis. Am J Kidney Dis 2007, 49:517-523
42. Kellum JA, Levin N, Bouman C, et al. Developing a consensus classification
system for acute renal failure. Curr Opin Crit Care 2002; 8: 509–514
43. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Acute Kidney Injury Work
Group. KDIGO Clinical Practice Guideline for Acute Kidney Injury. Kidney inter.,
Suppl. 2012; 2: 1–138.
44. Bellomo R, Ronco C, Kellum JA, et al. Acute renal failure - definition, outcome
measures, animal models, fluid therapy and information technology needs: the Second
82
International Consensus Conference of the Acute Dialysis Quality Initiative (ADQI)
Group. Crit Care 2004; 8:R204–212
45. Uchino S, Bellomo R, Goldsmith D, et al. An assessment of the RIFLE criteria for
acute renal failure in hospitalized patients. Crit Care Med 2006;34: 1913–1917
46. Mehta RL, Kellum JA, Shah SV, et al. Acute kidney injury network: report of an
initiative to improve outcomes in acute kidney injury. Crit Care 2007;11:R31.
47. Praught ML, Shlipak MG: Are small changes in serum creatinine an important risk
factor? Curr Opin Nephrol Hypertens 2005, 14:265-270
48. Bache SE, Taggart I, Gilhooly C. Late-onset rhabdomyolysis in burn patients in the
intensive care unit. Burns. 2011 Nov;37(7):1241-7. Epub 2011 Jun 23.
49. Mustonen KM, Vuola J. Acute renal failure in intensive care burn patients (ARF
in burn patients). J Burn Care Res. 2008 Jan-Feb;29(1):227-37.
50. Mosier MJ, Pham TN, Klein MB, Gibran NS, Arnoldo BD, Gamelli RL, Tompkins
RG, Herndon DN. Early acute kidney injury predicts progressive renal dysfunction and
higher mortality in severely burned adults. J Burn Care Res. 2010 Jan-Feb;31(1):83-92
51. Sandor BJ. Electrical Burn injuries. Ann Burns Fire Disasters. 1998 Sept:11(3)
83
52. Melli G, Chaudhry V, Cornblath DR. Rhabdomyolysis: an evaluation of 475
hospitalized patients. Medicine (Baltimore). 2005 Nov;84(6):377-85.
53. Oda J, Tanaka H, Yoshioka T, Iwai A, Yamamura H, Ishikawa K, et al. Analysis of
372 patients with Crush syndrome caused by the Hanshin-Awaji earthquake. J Trauma.
1997 Mar;42(3):470-5; discussion 475-6. PubMed PMID: 9095115.
54. Sever MS, Vanholder R, Lameire N. Management of crush-related injuries after
disasters. N Engl J Med. 2006 Mar 9;354(10):1052-63. Review.
55. Homsi E, Fernanda M, Barreiro L, et al. Prophylaxis of acute renal failure in
patients with rhabdomyolysis. Ren Fail. 1997;19:283–288.
56. Feinfeld DA, Cheng JT, Beysolow TD, Briscoe AM. A prospective study of urine
and serum myoglobin levels in patients with acute rhabdomyolysis. Clin Nephrol.
1992;38:193–195.
57. Brown CV, Rhee P, Chan L, Evans K, Demetriades D, Velmahos GC. Preventing
renal failure in patients with rhabdomyolysis: do bicarbonate and mannitol make a
difference? J Trauma. 2004 Jun;56(6):1191-6. PubMed PMID: 15211124.
58. Ward MM. Factors predictive of acute renal failure in rhabdomyolysis. Arch Intern
Med. 1988 Jul;148(7):1553-7. PubMed PMID: 3382301.
84
59. Fernandez WG, Hung O, Bruno GR, Galea S, Chiang WK. Factors predictive of
acute renal failure and need for hemodialysis among ED patients with rhabdomyolysis.
Am J Emerg Med. 2005 Jan;23(1):1-7. PubMed PMID: 15672329.
60. Walsh MB, Miller SL, Kagen LJ. Myoglobinemia in severely burned patients:
correlations with severity and survival. J Trauma 1982;22(1):6–10.
61. Kasaoka S, Todani M, Kaneko T, Kawamura Y, Oda Y, Tsuruta R, et al. Peak
value of blood myoglobin predicts acute renal failure induced by rhabdomyolysis. J Crit
Care. 2010 Dec;25(4):601-4. PubMed PMID: 20537502.
62. Lappalainen H, Tiula E, Uotila L, Manttari M. Elimination kinetics of myoglobin
and creatine kinase in rhabdomyolysis: implications and follow up. Crit Care Med.
2002;30:2212–2215.
63. Stollwerck PL, Namdar T, Stang FH, Lange T, Mailänder P, Siemers F.
Rhabdomyolysis and acute renal failure in severely burned patients. Burns. 2011
Mar;37(2):240-8. Epub 2010 Oct 20. PubMed PMID: 20965664
64. Rodríguez-Capote K, Balion CM, Hill SA, Cleve R, Yang L, El Sharif A. Utility of
urine myoglobin for the prediction of acute renal failure in patients with suspected
rhabdomyolysis: a systematic review. Clin Chem. 2009 Dec;55(12):2190-7.
85
65. Grover DS, Atta MG, Eustace JA, Kickler TS, Fine DM. Lack of clinical utility of
urine myoglobin detection by microconcentrator ultrafiltration in the diagnosis of
rhabdomyolysis. Nephrol Dial Transplant. 2004;19:2634–2638.
66. National Kidney Foundation: K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Chronic
Kidney Disease: Evaluation, Classification and Stratification. Am J Kidney Dis 2002,
39: 2 Suppl 1:S76-S92
67. Hsueh YY, Chen CL, Pan SC. Analysis of factors influencing limb amputation in
high-voltage electrically injured patients. Burns. 2011 Jun;37(4): 673-7.
68. Peduzzi P, Concato J, Feinstein AR, Holford TR. Importance of events per
independent variable in proportional hazards regression analysis. II. Accuracy and
precision of regression estimates. J Clin Epidemiol 1995;48:1503-10.
69. Peduzzi P, Concato J, Kemper E, Holford TR, Feinstein AR. A simulation study of
the number of events per variable in logistic regression analysis. J Clin Epidemiol. 1996
Dec;49(12):1373-9
70. Little RJA , Rubin DB . Statistical analysis with missing data . 2nd ed. Hoboken,
NJ : Wiley, 2002 .
71. Bouwmeester W, Zuithoff NP, Mallett S, Geerlings MI, Vergouwe Y, Steyerberg
EW, Altman DG, Moons KG. Reporting and methods in clinical prediction research: a
systematic review. PLoS Med. 2012;9(5):1-12. Epub 2012 May 22. Review
86
72. Kleinbaum DG & Klein M. Logistic Regression. A Self-Learning Text. 3th edn.
Springer: New York 2010
73. Hosmer. D.W, Lemeshow S, Sturdivant R,X.. Applied Logistic Regression, Third
edition. 2013. Jhon Wiley & Sons. Hoboken, New Jersey
74. Kleinbaum DG, Kupper LL, Muller KE. Applied Regression Analysis and Other
Multivariables Methods. PWS-KENT Publishing Company. 1988.
75. Bursac, Z., Gauss, H. C., Williams, D. K., and Hosmer, D. W. (2008). Purposeful
selection of variables in logistic regression. Source Code for Biology and
Medicine,16,3–17
76. Núñez E, Steyerberg EW, Núñez J. Estrategias para la elaboración de modelos
estadísticos de regresión [Regression modeling strategies]. Rev Esp Cardiol. 2011
Jun;64(6):501-7. Epub 2011 Apr 29. Review. Spanish.
77. Zweig MH, Campbell G. Receiver-operating characteristic (ROC) plots: a
fundamental evaluation tool in clinical medicine. Clin Chem. 1993 Apr;39(4):561-77.
Review. Erratum in: Clin Chem 1993 Aug;39(8):1589
78. Yu K, Liang F, Ciampa J, Chatterjee N. Efficient p-value evaluation for resampling
based tests. Biostatistics 2011; 12(3):582-593
87
79. Steyerberg EW, Harrell FE Jr, Borsboom GJ, Eijkemans MJ, Vergouwe Y,
Habbema JD. Internal validation of predictive models: efficiency of some procedures
for logistic regression analysis. J Clin Epidemiol. 2001 Aug;54(8):774-81.
80. Altman DG, Vergouwe Y, Royston P, Moons KG. Prognosis and prognostic
research: validating a prognostic model. BMJ. 2009 May 28;338:b605
81. Steyerberg EW. Clinical prediction models: a practical approach to development,
validation, and updating. New York: Springer; 2009
82. Sullivan LM, Massaro JM, D'Agostino RB Sr. Presentation of multivariate data for
clinical use: The Framingham Study risk score functions. Stat Med. 2004 May
30;23(10):1631-60. Review.
83. Van Lammeren GW, Catanzariti LM, Peelen LM, de Vries JP, de Kleijn DP, Moll
FL, Pasterkamp G, Bots ML. Clinical prediction rule to estimate the absolute 3-year risk
of major cardiovascular events after carotid endarterectomy. Stroke. 2012
May;43(5):1273-8.
84. Royston P, Altman DG. Visualizing and assessing discrimination in the logistic
regression model. Stat Med. 2010 Oct 30;29(24):2508-20.
85. Palmieri T, Lavrentieva A, Greenhalgh DG. Acute kidney injury in critically ill
burn patients. Risk factors, progression and impact on mortality. Burns. 2010
Mar;36(2):205-11.
88
86. Brusselaers N, Monstrey S, Colpaert K, Decruyenaere J, Blot SI, Hoste
EA.Outcome of acute kidney injury in severe burns: a systematic review and meta-
analysis. Intensive Care Med. 2010 Jun;36(6):915-25
87. Chung KK, Stewart IJ, Gisler C, Simmons JW, Aden JK, Tilley MA, Cotant CL,
White CE, Wolf SE, Renz EM. The Acute Kidney Injury Network (AKIN) criteria
applied in burns. J Burn Care Res. 2012 Jul-Aug;33(4):483-90.
88. Pickering JW, Endre ZH. Back-calculating baseline creatinine with MDRD
misclassifies acute kidney injury in the intensive care unit. Clin J Am Soc Nephrol
2010;5:1165–73.
89. Anderson RJ, Schrier RW. Acute renal failure. In: Wilson JD, Braunwald E,
editors. Harrison’s principles of internal medicine. 12th ed. New York: McGraw-Hill;
1991. p.1144–50.
90. Portilla D, Shaver MJ. Chapter 30 acute renal failure. In: Andreoli TE, editor. Cecil
essentials of medicine. 6 ed. Philadephia, PA: Saunders; 2004. p. 291–9.
91. Hilde RH, de Geus, Betjes MG, Bakker J. Biomarkers for the prediction of acute
kidney injury: a narrative review on current status and future challenges. Clean kidney J
2012;5:102-108.
89
92. Belcher JM, Edelstein ChL, Parikh ChR. Clinical Applications of biomarkers for
Acute Kidney Injury. American Journey Kidney Disease 2011;57:930-940
93. Devarajan P. Biomarkers for the early detection of acute kidney injury. Curr Opin
Pediatr 2011;23:194-200.
94. Stewart IJ, Cotant CL, Tilley MA, Huzar TF, Aden JK, Snow BD, Gisler C,
Kramer KW, Sherratt JR, Murray CK, Blackbourne LH, Renz EM, Chung KK.
Association of rhabdomyolysis with renal outcomes and mortality in burn patients. J
Burn Care Res. 2013 May-Jun;34(3):318-25.
95. Sharp LS, Rozycki GS, Feliciano DV. Rhabdomyolysis and secondary renal failure
in critically ill surgical patients. Am J Surg 2004;188:801–6.
91
Anexo No 2. Evaluación del Comité independiente de Etica en investigación clínica,
Hospital Simon Bolivar.
92
Anexo 3. Resultados de los análisis estadísticos.
3.1 Descripción del valor de CPK al ingreso y durante la primera semana de
observación
Variable No. Media Std. Dev. Min Max
CPK ingreso 365 5850.6 13571.2 66 131.409
CPK día 1 303 7561.9 15372.9 7.5 142.550
CPK día 2 293 5806.9 9899.2 55 68.730
CPK día 3 166 5373.7 7203.3 71.7 40.310
CPK día 4 132 3979.1 6521.9 15.6 53.953
CPK día 5 100 2292.2 5483.1 70 49.910
CPK día 6 65 1399.3 2868.1 24 19.785
CPK día 7 48 1047.9 1619.8 20 7.013
CPKmaxima 441 8052.6 16342.6 7.5 142.550
3.2 Evaluación de colinealidad
Det(correlation matrix) 0.8977 Eigenvalues & Cond Index computed from scaled raw sscp (w/ intercept) Condition Number 7.0602 --------------------------------- 4 0.0566 7.0602 3 0.4153 2.6067 2 0.7065 1.9985 1 2.8216 1.0000--------------------------------- Eigenval Index Cond
Mean VIF 1.08---------------------------------------------------- ckmaxima 1.11 1.05 0.8994 0.1006 asc 1.11 1.06 0.8983 0.1017 edad 1.00 1.00 0.9964 0.0036---------------------------------------------------- Variable VIF VIF Tolerance Squared SQRT R-
Collinearity Diagnostics
(obs=441). collin edad asc ckmaxima
93
3.3 Evaluación de supuesto de linealidad
.
80 75 79 0 3 0.00 . 70 65 72 2 8 0.25 -1.10 60 55 64 3 25 0.12 -1.99 50 45 54 4 56 0.07 -2.56 40 35 44 3 96 0.03 -3.43 30 25 34 8 168 0.05 -3.00 20 15 24 5 100 0.05 -2.94 edad min max d total AKIini~T logodds
(Note: edad in categories rounded to nearest 10) The proportion and log odds of AKIinicCAT by categories of edad . lintrend AKIinicCAT edad, round(10) plot(log) xlab ylab
75 75 75 1 1 1.00 . 60 60 60 0 1 0.00 . 50 49 51 1 2 0.50 0.00 45 45 45 0 1 0.00 . 40 38 40 2 8 0.25 -1.10 35 35 36 1 6 0.17 -1.61 30 30 32 1 11 0.09 -2.30 25 23 26 0 16 0.00 . 20 18 22 4 29 0.14 -1.83 15 13 17 1 35 0.03 -3.53 10 8 12 2 73 0.03 -3.57 5 3 7 3 132 0.02 -3.76 0 0 2 9 141 0.06 -2.69 asc min max d total AKIini~T logodds
(Note: asc in categories rounded to nearest 5) The proportion and log odds of AKIinicCAT by categories of asc . lintrend AKIinicCAT asc, round(5) plot(log) xlab ylab
140000 142550 142550 0 1 0.00 . 130000 131409 131409 0 1 0.00 . 100000 95666 95666 0 1 0.00 . 80000 78421 84395 0 2 0.00 . 70000 65374 68935 1 2 0.50 0.00 60000 56074 61840 2 4 0.50 0.00 50000 45380 53991.9 0 8 0.00 . 40000 35038 41161 2 7 0.29 -0.92 30000 26229 34238 2 17 0.12 -2.01 20000 15267 24592 1 30 0.03 -3.37 10000 5004 14970 4 61 0.07 -2.66 0 7.5 4996 13 307 0.04 -3.12 ckmaxima min max d total AKIini~T logodds
(Note: ckmaxima in categories rounded to nearest 10000) The proportion and log odds of AKIinicCAT by categories of ckmaxima . lintrend AKIinicCAT ckmaxima, round(10000) plot(log) xlab ylab
94
Grafica de tendencia lineal de logit AKI por categorías de la covariable %ASCQ(x)
Grafica de tendencia lineal de logit AKI por categorías de la covariable CPKMáx(x)
Log o
dds o
f A
KIinic
CA
T
Assessing Linearity Assumption -- Log Oddsasc rounded to nearest 5
Log odds of AKIinicCAT Linear prediction
0 20 40 60 80
-4.00
-2.00
0.00
2.00
Log o
dds o
f A
KIinic
CA
T
Assessing Linearity Assumption -- Log Oddsckmaxima rounded to nearest 1000
Log odds of AKIinicCAT Linear prediction
0 50000 100000 150000
-4.00
-2.00
0.00
2.00
4.00
95
3.4 Eliminación de covariables por la estrategia de selección intencionada
Prob > chi2 = 0.7420 chi2( 1) = 0.11
( 1) [AKIinicCAT]ckmaxima = 0
. test ckmaxima
_cons -5.5239 .8289073 -6.66 0.000 -7.148529 -3.899272INThipoPOR~d -.0629174 .0615363 -1.02 0.307 -.1835263 .0576916finalhipot~n 3.633577 1.957123 1.86 0.063 -.2023145 7.469468 asc .0447931 .0164168 2.73 0.006 .0126166 .0769695 SNDCOMPAT .806404 .6943414 1.16 0.245 -.5544801 2.167288 edad .0487005 .0174713 2.79 0.005 .0144574 .0829437 ckmaxima 3.91e-06 .0000119 0.33 0.742 -.0000194 .0000272 AKIinicCAT Coef. Std. Err. z P>|z| [95% Conf. Interval]
Log likelihood = -82.572676 Pseudo R2 = 0.1402 Prob > chi2 = 0.0002 LR chi2(6) = 26.92Logistic regression Number of obs = 441
Iteration 5: log likelihood = -82.572676 Iteration 4: log likelihood = -82.572676 Iteration 3: log likelihood = -82.573108 Iteration 2: log likelihood = -82.729666 Iteration 1: log likelihood = -91.893904 Iteration 0: log likelihood = -96.031826
. logit AKIinicCAT ckmaxima edad SNDCOMPAT asc finalhipotension INThipoPORedad
(Assumption: . nested in full) Prob > chi2 = 0.1370Likelihood-ratio test LR chi2(1) = 2.21
. lrtest full
_cons -5.063819 .7517355 -6.74 0.000 -6.537194 -3.590445finalhipot~n 1.346107 .5506168 2.44 0.014 .2669184 2.425296 asc .0398533 .0157494 2.53 0.011 .0089849 .0707216 SNDCOMPAT 1.119768 .5469243 2.05 0.041 .0478157 2.19172 edad .0381887 .0160744 2.38 0.018 .0066835 .0696938 AKIinicCAT Coef. Std. Err. z P>|z| [95% Conf. Interval]
Log likelihood = -85.398162 Pseudo R2 = 0.1186 Prob > chi2 = 0.0001 LR chi2(4) = 22.99Logistic regression Number of obs = 456
Iteration 5: log likelihood = -85.398162 Iteration 4: log likelihood = -85.398162 Iteration 3: log likelihood = -85.398386 Iteration 2: log likelihood = -85.489519 Iteration 1: log likelihood = -93.640236 Iteration 0: log likelihood = -96.892239
. logit AKIinicCAT edad SNDCOMPAT asc finalhipotension
. est store full
_cons -5.475771 .8252031 -6.64 0.000 -7.093139 -3.858402INThipoPOR~d -.0755273 .0580191 -1.30 0.193 -.1892425 .038188finalhipot~n 3.806763 1.856857 2.05 0.040 .16739 7.446136 asc .0410488 .0159672 2.57 0.010 .0097537 .0723439 SNDCOMPAT 1.045098 .5626052 1.86 0.063 -.0575881 2.147784 edad .0483075 .0174785 2.76 0.006 .0140504 .0825647 AKIinicCAT Coef. Std. Err. z P>|z| [95% Conf. Interval]
Log likelihood = -84.29224 Pseudo R2 = 0.1300 Prob > chi2 = 0.0001 LR chi2(5) = 25.20Logistic regression Number of obs = 456
Iteration 5: log likelihood = -84.29224 Iteration 4: log likelihood = -84.29224 Iteration 3: log likelihood = -84.292607 Iteration 2: log likelihood = -84.427979 Iteration 1: log likelihood = -92.897147 Iteration 0: log likelihood = -96.892239
. logit AKIinicCAT edad SNDCOMPAT asc finalhipotension INThipoPORedad
96
3.5 Modelo de efectos principales.
_cons -5.30651 .7923638 -6.70 0.000 -6.859515 -3.753506 CK15000 -.0075589 .5810181 -0.01 0.990 -1.146333 1.131216finalhipot~n 1.673845 .5686198 2.94 0.003 .5593706 2.788319 asc .0444138 .0165474 2.68 0.007 .0119814 .0768462 SNDCOMPAT .9929981 .6459271 1.54 0.124 -.2729956 2.258992 edad .0440032 .0169107 2.60 0.009 .0108589 .0771475 AKIinicCAT Coef. Std. Err. z P>|z| [95% Conf. Interval]
Log likelihood = -83.139619 Pseudo R2 = 0.1342 Prob > chi2 = 0.0001 LR chi2(5) = 25.78Logistic regression Number of obs = 441
Iteration 5: log likelihood = -83.139619 Iteration 4: log likelihood = -83.139619 Iteration 3: log likelihood = -83.140249 Iteration 2: log likelihood = -83.301007 Iteration 1: log likelihood = -92.61426 Iteration 0: log likelihood = -96.031826
. logit AKIinicCAT edad SNDCOMPAT asc finalhipotension CK15000
97
3.6 Características de copatrones de variables pobremente ajustados o con valores
influyentes
.5722695 .1147427 .2037266 db leverage p 121 1 1 28 1 0 1 3.594382 4.415145 440. n SNDCOM~T finalh~n edad asc CK15000 AKIini~T dd dx
. list n SNDCOMPAT finalhipotension edad asc CK15000 AKIinicCAT dd dx db leverage p if n==121
.1947273 .2043601 .623751 db leverage p 43 1 1 20 51 0 1 1.186476 .7581366 427. n SNDCOM~T finalh~n edad asc CK15000 AKIini~T dd dx
. list n SNDCOMPAT finalhipotension edad asc CK15000 AKIinicCAT dd dx db leverage p if n==43
1.00514 .2543172 .3127295 db leverage p 118 0 0 27 75 0 1 3.117725 2.947167 441. n SNDCOM~T finalh~n edad asc CK15000 AKIini~T dd dx
. list n SNDCOMPAT finalhipotension edad asc CK15000 AKIinicCAT dd dx db leverage p if n==118
.1400543 .0082754 .0182278 db leverage p 147 0 0 30 0 0 1 4.299701 16.78412 418. n SNDCOM~T finalh~n edad asc CK15000 AKIini~T dd dx
.1400543 .0082754 .0182278 db leverage p 147 0 0 30 0 0 0 4.299701 16.78412 417. n SNDCOM~T finalh~n edad asc CK15000 AKIini~T dd dx
.1400543 .0082754 .0182278 db leverage p 147 0 0 30 0 0 0 4.299701 16.78412 416. n SNDCOM~T finalh~n edad asc CK15000 AKIini~T dd dx
. list n SNDCOMPAT finalhipotension edad asc CK15000 AKIinicCAT dd dx db leverage p if n==147
.1188761 .0054998 .0446874 db leverage p 315 0 0 51 0 0 1 6.250504 21.49589 412. n SNDCOM~T finalh~n edad asc CK15000 AKIini~T dd dx
. list n SNDCOMPAT finalhipotension edad asc CK15000 AKIinicCAT dd dx db leverage p if n==315
.4503467 .0181605 .0401516 db leverage p 27 1 0 19 7 1 1 6.549122 24.34779 439. n SNDCOM~T finalh~n edad asc CK15000 AKIini~T dd dx
. list n SNDCOMPAT finalhipotension edad asc CK15000 AKIinicCAT dd dx db leverage p if n==27
.3446344 .0101297 .0291235 db leverage p 187 0 0 33 8 1 1 7.144793 33.67765 436. n SNDCOM~T finalh~n edad asc CK15000 AKIini~T dd dx
. list n SNDCOMPAT finalhipotension edad asc CK15000 AKIinicCAT dd dx db leverage p if n==187
98
3.7 Bondad de ajuste y residuales excluyendo 8 patrones de covariables con pobre
ajuste o con mayor influencia.
.
Prob > chi2 = 0.6850 Hosmer-Lemeshow chi2(8) = 5.66 number of groups = 10 number of observations = 432
10 0.4952 7 7.4 36 35.6 43 9 0.0922 4 3.2 39 39.8 43 8 0.0589 1 2.0 42 41.0 43 7 0.0384 3 1.5 40 41.5 43 6 0.0288 1 1.1 41 40.9 42 5 0.0233 1 0.9 44 44.1 45 4 0.0172 0 0.7 43 42.3 43 3 0.0141 0 0.5 42 41.5 42 2 0.0112 0 0.4 41 40.6 41 1 0.0082 1 0.3 46 46.7 47 Group Prob Obs_1 Exp_1 Obs_0 Exp_0 Total (Table collapsed on quantiles of estimated probabilities)
Logistic model for AKIinicCAT, goodness-of-fit test
. estat gof, group(10) table
Prob > chi2 = 1.0000 degrees of freedom = 344 deviance goodness-of-fit = 119.03 number of covariate patterns = 350 number of observations = 432
Logistic model deviance goodness-of-fit test
(24 missing values generated)(24 missing values generated)(24 missing values generated). ldev
Prob > chi2 = 0.9989 Pearson chi2(344) = 269.10 number of covariate patterns = 350 number of observations = 432
Logistic model for AKIinicCAT, goodness-of-fit test
. estat gof
_cons -6.26583 .9552935 -6.56 0.000 -8.138171 -4.39349 CK15000 .1614971 .6844265 0.24 0.813 -1.179954 1.502948finalhipot~n 1.742531 .6758037 2.58 0.010 .4179799 3.067082 asc .047159 .0227774 2.07 0.038 .0025162 .0918019 SNDCOMPAT .4500082 .8293006 0.54 0.587 -1.175391 2.075407 edad .0597531 .0189927 3.15 0.002 .0225281 .0969781 AKIinicCAT Coef. Std. Err. z P>|z| [95% Conf. Interval]
Log likelihood = -64.535197 Pseudo R2 = 0.1375 Prob > chi2 = 0.0010 LR chi2(5) = 20.58Logistic regression Number of obs = 432
Iteration 5: log likelihood = -64.535197 Iteration 4: log likelihood = -64.535197 Iteration 3: log likelihood = -64.535335 Iteration 2: log likelihood = -64.589229 Iteration 1: log likelihood = -71.231816 Iteration 0: log likelihood = -74.824649
> !=147 & n!=118 & n!=43 & n!=121. logit AKIinicCAT edad SNDCOMPAT asc finalhipotension CK15000 if n!=187 & n!=27 & n!=315 & n
99
3.8 Prueba de bondad de ajuste de Hosmer- Lemeshow (�̂�)
3.9 Validación del modelo (bootstraping)
.
Prob > chi2 = 0.8444 Hosmer-Lemeshow chi2(8) = 4.14 number of groups = 10 number of observations = 441
10 0.6238 9 9.8 35 34.2 44 9 0.1155 6 4.1 38 39.9 44 8 0.0802 3 2.9 41 41.1 44 7 0.0555 2 2.0 42 42.0 44 6 0.0398 1 1.6 43 42.4 44 5 0.0320 2 1.3 41 41.7 43 4 0.0269 0 1.1 45 43.9 45 3 0.0226 0 0.9 44 43.1 44 2 0.0183 1 0.7 42 42.3 43 1 0.0147 1 0.6 45 45.4 46 Group Prob Obs_1 Exp_1 Obs_0 Exp_0 Total (Table collapsed on quantiles of estimated probabilities)
Logistic model for AKIinicCAT, goodness-of-fit test
. estat gof, table group(10)
_cons -5.30651 .7923638 -6.70 0.000 -6.859515 -3.753506 CK15000 -.0075589 .5810181 -0.01 0.990 -1.146333 1.131216finalhipot~n 1.673845 .5686198 2.94 0.003 .5593706 2.788319 SNDCOMPAT .9929981 .6459271 1.54 0.124 -.2729956 2.258992 asc .0444138 .0165474 2.68 0.007 .0119814 .0768462 edad .0440032 .0169107 2.60 0.009 .0108589 .0771475 AKIinicCAT Coef. Std. Err. z P>|z| [95% Conf. Interval]
Log likelihood = -83.139619 Pseudo R2 = 0.1342 Prob > chi2 = 0.0001 LR chi2(5) = 25.78Logistic regression Number of obs = 441
Iteration 5: log likelihood = -83.139619 Iteration 4: log likelihood = -83.139619 Iteration 3: log likelihood = -83.140249 Iteration 2: log likelihood = -83.301007 Iteration 1: log likelihood = -92.61426 Iteration 0: log likelihood = -96.031826
. logit AKIinicCAT edad asc SNDCOMPAT finalhipotension CK15000
standard-error estimates include only complete replications.Note: one or more parameters could not be estimated in 3 bootstrap replicates; _cons -5.30651 .8747581 -6.07 0.000 -7.021005 -3.592016 CK15000 -.0075589 .7008514 -0.01 0.991 -1.381202 1.366085finalhipot~n 1.673845 .6698682 2.50 0.012 .3609273 2.986763 asc .0444138 .0243537 1.82 0.068 -.0033186 .0921462 SNDCOMPAT .9929981 .7357503 1.35 0.177 -.4490459 2.435042 edad .0440032 .0195681 2.25 0.025 .0056504 .082356 AKIinicCAT Coef. Std. Err. z P>|z| [95% Conf. Interval] Observed Bootstrap Normal-based
Log likelihood = -83.139619 Pseudo R2 = 0.1342 Prob > chi2 = 0.0007 Wald chi2(5) = 21.38 Replications = 997Logistic regression Number of obs = 441
.................................................. 1000
.................................................. 950
.................................................. 900
..............x................................... 850
.................................................. 800
.........................................x........ 750
.................................................. 700
.................................................. 650
.................................................. 600
.................................................. 550
.........................................x........ 500
.................................................. 450
.................................................. 400
.................................................. 350
.................................................. 300
.................................................. 250
.................................................. 200
.................................................. 150
.................................................. 100
.................................................. 50 1 2 3 4 5 Bootstrap replications (1000)
(running logit on estimation sample)> 15000. bootstrap _b, reps(1000) seed(400): logit AKIinicCAT edad SNDCOMPAT asc finalhipotension CK
100
Para estimar los coefieentes, error estándar promedio e IC 95%
Estimación del área bajo la curva promedio
y1 .0465797 1.037185 .0405894 1.709042 -.0489412 -5.481726 edad SNDCOMPAT asc finalhi~n CK15000 _cons AKIinic~T
. matlist e(b_bs)
y1 .0195681 .7357503 .0243537 .6698682 .7008514 .8747581 edad SNDCOMPAT asc finalhi~n CK15000 _cons AKIinic~T
. matlist e(se)
ul .0840734 2.438093 .0801502 2.864613 1.239721 -3.89855 ll .008602 -.4172723 -.0145701 .2162591 -1.607757 -7.328567 edad SNDCOMPAT asc finalhi~n CK15000 _cons AKIinic~T
. matlist e(ci_percentile)
.
ul .8723022 ll .676645 abc
. matlist e(ci_percentile)
.
y1 .7874317 abc
. matlist e(b_bs)
standard-error estimates include only complete replications.Note: one or more parameters could not be estimated in 3 bootstrap replicates; abc .7710096 .0506347 15.23 0.000 .6717673 .8702519 Coef. Std. Err. z P>|z| [95% Conf. Interval] Observed Bootstrap Normal-based
abc: r(abc) command: abc logit AKIinicCAT edad SNDCOMPAT asc finalhipotension CK15000
Replications = 997Bootstrap results Number of obs = 441
.................................................. 1000
.................................................. 950
.................................................. 900
..............x................................... 850
.................................................. 800
.........................................x........ 750
.................................................. 700
.................................................. 650
.................................................. 600
.................................................. 550
.........................................x........ 500
.................................................. 450
.................................................. 400
.................................................. 350
.................................................. 300
.................................................. 250
.................................................. 200
.................................................. 150
.................................................. 100
.................................................. 50 1 2 3 4 5 Bootstrap replications (1000)
(running abc on estimation sample)> K15000. bootstrap abc=r(abc), reps(1000) seed(400): abc logit AKIinicCAT edad SNDCOMPAT asc finalhipotension C
6. end. return scalar abc=r(area) 5. . drop yestboos 4. . roctab AKIinicCAT yestboos 3. . predict yestboos 2. . logit AKIinicCAT edad SNDCOMPAT asc finalhipotension CK15000 1. . program abc, rclass