PREDICCION DE LESION RENAL AGUDA EN TRAUMA ...

PREDICCION DE LESION RENAL AGUDA

EN TRAUMA ELECTRICO

LESION RENAL AGUDA TEMPRANA EN PACIENTES ADULTOS

CON LESIONES ELECTRICAS. SCORE DE PREDICCION.

NORBERTO NAVARRETE ALDANA. MD

Tesis presentada a la Facultad de Medicina

como requisito parcial para optar al Grado de

Maestría en Epidemiología Clínica

Pontificia Universidad Javeriana

Noviembre. 2015.

Comité de tesis.

Maria Nelcy Rodriguez. MPH

TABLA DE CONTENIDO

RESUMEN

1. INTRODUCCIÓN 1

2. MARCO TEÓRICO 3

2.1 Estrategia de búsqueda 3

2.2 Fisiopatología de la lesión térmica 5

2.3 Lesión renal aguda en el paciente quemado. 7

2.4 La lesión térmica por electricidad. 9

2.5 Rabdomiolisis y falla renal. 11

2.6 Creatinquinasa como marcador de rabdomiolisis 12

3. OBJETIVOS 13

3.1 General 13

3.2 Específicos 13

4. MÉTODOS 14

4.1 Tipo de estudio 14

4.2 Determinación de Poblaciones 14

4.3 Criterios e Inclusión y exclusión 14

4.4 Enumeración y definición de variables 15

4.5 Diseño y consideraciones de la muestra 19

4.6 Procedimiento de recolección de datos 21

4.7. Descripción del Análisis estadístico. 22

4.7.1 Análisis Univariable 24

4.7.2 Evaluación de la Colinealidad 24

4.7.3 Evaluación del supuesto de linealidad 25

4.7.4 Construcción del modelo 25

4.7.5 Diagnostico del modelo 26

4.7.6 Evaluación del modelo 26

4.7.7 Validación del modelo 28

4.7.8 Formula de regresión pronostica 28

4.7.9 Puntaje pronostico 29

4.8. Consideraciones éticas 30

5. RESULTADOS 32

5.1 Análisis exploratorio de los datos y estadística descriptiva 32

5.1.1 Variable dependiente (variable de resultado) 33

5.1.2 Variables predictores (covariables) 33

5.2 Evaluación de los supuestos en la regresión logística 36

5.3 Proceso de derivación del modelo 37

5.3.1 Paso uno 38

5.3.2 Paso dos 38

5.3.3 Paso tres 40

5.3.4 Paso cuatro 41

5.3.5 Paso cinco 41

5.3.6 Paso seis 51

5.4 Evaluación del ajuste del modelo 53

5.4.1 Diagnostico del modelo. 53

5.4.2 Medidas de resumen de Bondad de Ajuste 60

5.4.2 Evaluación de la capacidad discriminativa 60

5.5 Validación del modelo 64

5.6 Presentación de resultado 65

5.6.1 Formula de Regresión 65

5.6.2 Escala de predicción 66

6. DISCUSION 69.

CONCLUSIONES 75

BIBLIOGRAFIA 76

ANEXOS. 90

LISTA DE TABLAS

Tabla 1. Definición conceptual y operativa de la variable dependiente o el desenlace. 16

Tabla 2. Creatinina basal estimada según la edad, raza y género. 17

Tabla 3. Definición conceptual y operativa de las variables en estudio. 18

Tabla 4. Distribución del número de pacientes incluidos, por año de atención. 32

Tabla 5. Características basales de la población en estudio. 34

Tabla 6. Análisis de Colinealidad de las variables continuas. 36

Tabla 7. Estimación de coeficientes y OR de cada covariables en el modelo simple 38

Tabla 8. Resultados del ajuste del modelo con todas las covariables significativas

incluidas 39

Tabla 9. Coeficientes y aporte de las covariables incluidas en el primer modelo

multivariable reducido 39

Tabla 10. Análisis del diseño de variable por cuartiles de %ASCQ(x) del modelo

multivariable “preliminar” de efectos principales. 43

Tabla 11: Resultados del Análisis de polinomios fraccionarios de %ASCQ(x) 44

Tabla 12. Análisis del diseño de variable por cuartiles de Edad(x) del modelo


Tabla 13: Resultados del Análisis de polinomios fraccionarios de Edad(x) 46



Tabla 15. Resultados del Análisis de polinomios fraccionarios de CPKmáx(x) 49

Tabla 16. Razón de verosimilitud y significancia de adicionar posibles interacciones

al modelo de efectos principales. 51

Tabla 17. Resultados de ajustar la variable de interacción SndCompart*Edad(x) en el

modelo de efectos principales 52

Tabla 18. Características clínicas de 8 patrones de covariables con valores elevados de 4

estadísticos diagnósticos. 58

Tabla 19. Porcentaje de cambio de coeficiente al retirar individual y grupalmente los

patrones de covariables con estadísticos diagnósticos altos. 58

Tabla 20. Tabla de clasificación basada en el modelo de regresión logística

multivariable. Usando un punto de corte P(y) = 0.5 61

Tabla 21. Comparación de los coeficientes del modelo final y del bootstrap. 65

Tabla 22. Coeficientes ajustados y contraídos (shrinkage) del modelo logístico

multivariable de tAKI 66

Tabla 23. Distancia de cada categoría con respecto a su categoría base en cada

covariable, en términos de unidades de regresión 67

Tabla 24. Clasificación del puntaje de riesgo y probabilidad estimada y observada de

tAKI. 68

LISTA DE FIGURAS

Figura 1. Distribución de la edad de los lesionados eléctricos 35

Figura 2. Distribución de porcentaje de área de superficie corporal quemada. 35

Figura 3: Tendencia lineal de logit tAKI por categorías de la covariable Edad(x) 37

Figura 4: Grafica suavizada de dispersión del log-Odds del desenlace tAKI respecto a la

covariable %ASCQ(x). 42

Figura 5. Coeficientes estimados en regresión logística en el diseño de variable por

cuartiles vs los puntos medios de %ASCQ(x). 43

Figura 6: Mejor polinomio fraccionario de segundo orden de la variable %ASCQ(x), en

el modelo ajustado multivariable. 44

Figura 7: Grafica suavizada de dispersión del log-Odds del desenlace tAKI respecto a la

covariable Edad(x). 45


cuartiles vs los puntos medios de Edad(x) 46

Figura 9: Mejor polinomio fraccionario de segundo orden de la variable Edad(x), en el

modelo ajustado multivariable. 47

Figura 10: Grafica suavizada de dispersión del log-Odds del desenlace tAKI respecto a

la covariable CPKmax(x). 47


cuartiles vs los puntos medios de CPKMax(x). 48

Figura 12: Mejor polinomio fraccionario de segundo orden de la variable CPKmáx(x),

en el modelo ajustado multivariable. 49

Figura 13: Grafica de ΔX2 versus la probabilidad estimada del modelo ajustado. 54

Figura 14: Grafica de ΔD versus la probabilidad estimada del modelo ajustado. 55

Figura 15: Grafica de h versus la probabilidad estimada del modelo ajustado. 55

Figura 16: Grafica de Δβ ̂ versus la probabilidad estimada del modelo ajustado. 56

Figura 17. Grafica de ΔX2 versus la probabilidad estimada del modelo ajustado, con el

tamaño del símbolo proporcional a Δ𝛽.̂ 57

Figura 18. Determinación de punto de corte para correcta clasificación, en el modelo de

predicción tAKI 62

Figura 19. Curva ROC del modelo de predicción para tAKI temprano. 62

Figura 20. Histograma de probabilidades estimadas para el modelo logístico

multivariable ajustado, según la presencia del tAKI. 63

Figura 21. Distribución de tAKI vs Probabilidad estimada de tAKI en el modelo

logístico multivariable ajustado 64

Figure 22. Correlación entre el puntaje obtenido y la probabilidad estimada de tAKI 65

.

RESÚMEN

Introducción: La lesión renal aguda (AKI) en pacientes quemados, expresada por

oliguria transitoria y/o pequeñas elevaciones de creatinina, es asociada con incremento

en la mortalidad. En las lesiones eléctricas, la destrucción muscular profunda produce el

síndrome de Rabdomiolisis. La lesión renal aguda mioglobinurica es una complicación

que puede ser fatal. El objetivo del estudio fue establecer la incidencia de AKI temprano

(tAKI) en la primera semana post trauma eléctrico y desarrollar y validar un puntaje de

predicción de riesgo (PRS). Metodología: Cohorte retrospectiva de pacientes adultos,

hospitalizados en las primeras 48 horas posterior al trauma eléctrico, durante el periodo

de Enero 2007 a Diciembre de 2013. El desenlace fue definido por los criterios de Acute

Kidney Injury Network (AKIN). Un modelo de regresión logística multivariable fue

derivado. Un PRS para estimar tAKI fue desarrollado utilizando los coeficientes β

contraídos. Resultados: De 456 pacientes estudiados, 5.5% desarrollaron tAKI. El

género no fue asociado a tAKI. La CPK >15.000 UI/L es asociado en el análisis

univariable, pero no el multivariable. Se obtuvieron cuatro predictores independientes.

La prueba de bondad de ajuste de Hosmer-Lemeshow, �̂� fue 0.844. El índice general de

clasificación fue 94.6%. El área bajo la curva ROC fue 0.789. No hubo diferencias entre

los coeficientes obtenidos del modelo multivariable y los obtenidos por técnica de

remuestreo. El área ROC fue 0.787 en el proceso de validación del modelo. Los factores

de riesgo constituyen el TBSA, Age, Compartimental syndrome, Hypotension:

(TACHY score). La probabilidad de tAKI estimada comparada con la observada fue

similar en las cuatro categorías de riesgo. Conclusiones: El riesgo de tAKI en

quemaduras eléctricas se puede predecir rápidamente por el puntaje de riesgo TACHY

Palabras clave: Rhabdomyolisis, electrical injuries, electrical burns, acute kidney

injury, CPK (del ingles creatine phosphokinase).

ABSTRACT

Introduction: Acute Kidney injury (AKI) in burn patients expressed by transient

oliguria and/or minor acute creatinine elevations is associated with increased mortality.

In electrical injuries, destruction of deeper structures produce rhabdomyolysis

syndrome. Acute kidney injury associated with myoglobinuria is the most serious

complication of rhabdomyolysis, and it may be life-threatening. The main goal of this

study was to establish the incidence to early AKI (eAKI) in the first week post electric

trauma and to develop and validate a prediction risk score (PRS). Methods: A

Retrospective cohort study for adult patients admitted within the first 48 hours post

electrical burns, between January 2007 and December 2013 was used. The outcome

was defined for AKI Network criteria. A multiple logistic regression model was used. A

PRS for estimating eAKI was developed using regression shrunk coefficients. Results:

Of the 456 patients studied, 5.5% had eAKI. The gender was not associated to eAKI in

the univariable analysis. The CPK >15.000 U/L is asociated in the univariable, but not

in the multivariable analysis. Four independent clinical predictors were found. The

Hosmer-Lemeshow goodness of fit statistic, �̂� was 0.844. The overall rate of correct

classification was 94.6%. The area under the ROC curve was 0.789. There were no

differences between the final multivariable model and bootstraping coeficients. The

ROC área was 0.787 in the model validation process. The risk factors for eAKI

constituted the TBSA, Age, Compartimental syndrome, Hypotension: (TACHY) score,.

The estimated probability compared with the observed eAKI was very similar in the

four risk categories. Conclusions: The risk of eAKI in Electric burns can be rapidly and

accurately predicted by the TACHY risk score

AGRADECIMIENTOS

A mi esposa e hija, Lina María y María José, por aceptar pacientemente mi compromiso

académico y permitirme compartir el tiempo de ellas con las obligaciones asistenciales,

clínicas y académicas. Gracias a su comprensión, hoy puedo culminar esta etapa en mi

vida.

A mis padres por enseñarme el valor del sacrificio, el trabajo arduo, la importancia del

estudio y la responsabilidad.

A todos mis profesores, y de manera especial a la profesora María Nelcy Rodríguez por

sus observaciones y su apoyo en el desarrollo y presentación de esta tesis de Maestría.

Finalmente, expreso mi gratitud y reconocimiento a todos los pacientes de la Unidad de

Quemados del Hospital Simón Bolívar, quienes a pesar de su sufrimiento y dolor, nos

enseñan día a día y nos permiten acompañarlos en su proceso de recuperación.

1

1. INTRODUCCIÓN

Los lesiones térmicas se caracterizan en su fase inicial por un estado hiperadrenérgico,

activación proinflamatoria, disfunción endotelial, hemodilución y disminución de la

presión oncótica tisular, ls cuales producen un estado de hipovolemia tanto relativa

como absoluta que predispone al desarrollo de lesión renal aguda (1-3). La incidencia

de falla renal es muy variable dado la utilización de múltiples criterios para su

diagnóstico y es la misma razón por la cual los reportes de mortalidad varían entre un

50% hasta un 100% según los grupos estudiados (4-13).

Las quemaduras por electricidad son un serio problema en nuestro país. En un trabajo

recientemente presentado, la electricidad fue reportada como la principal causa de

muerte por quemaduras en Colombia (14). En las lesiones eléctricas, además de las

características anteriormente descritas, se presenta un daño muscular profundo y

liberación de productos de degradación del miocito al torrente sanguíneo denominado

rabdomiolisis, el cual no se correlaciona con la extensión de las quemaduras en su

superficie (15-18). Ante la severidad del daño muscular, se presenta un alto número de

amputaciones que varían entre el 11% - 49.6% (19-27). Este tipo de lesiones afecta

principalmente a la población joven (14) con un muy bajo porcentaje de retorno a sus

actividades laborales previas (28).

La rabdomiólisis que se produce muy frecuentemente en los lesionados eléctricos,

medida la severidad del daño muscular por medio de los niveles de mioglobina o CPK

(del inglés Creatine phosphokinase) (29, 30), se asocia al desarrollo de lesión renal

aguda por varios mecanismos como citotoxicidad directa, vasoconstricción renal y

2

obstrucción tubular renal asociada a la liberación de mioglobina (31). El desarrollo de

lesión renal aguda en los pacientes quemados está asociado con un mal pronóstico, con

una mortalidad que varía entre un 50% a 100% (4-13, 32, 33).

La capacidad de predecir los resultados clínicos es de importancia fundamental en la

relación médico-paciente. Para los médicos, la capacidad de comprender el punto final

más probable de la evolución clínica de un paciente puede permitir la modificación en

la vigilancia y el tratamiento de la enfermedad de tal manera que se puedan lograr

mejores resultados. Con el presente estudio, se evaluó la capacidad predictora de

múltiples variables en el desarrollo de falla renal aguda temprana en pacientes con

lesiones eléctricas y se generó una herramienta predictiva con el propósito que pueda

servir para modificar el curso clínico actual de la enfermedad, principalmente en los

pacientes de más alto riesgo de desarrollar lesión renal aguda.

3

2. MARCO TEÓRICO

2.1 Estrategia de búsqueda

Al momento de presentar el protocolo de investigación, se realizó una búsqueda

bibliográfica en las siguientes bases de datos.

1. Cochrane Injuries Group Specialised Register (searched 28 Nov 2011),

2. Cochrane Central Register of Controlled Trials (The Cochrane Library 2012).

3. MEDLINE (Ovid). Desde 1950 a Septiembre 2012.

4. EMBASE (Ovid). Desde 1980 a Septiembre 2012.

5. ISI Web of Science: Science Citation Index Expanded (SCIEXPANDED) (1970

a Noviembre de 2012),

6. PubMed [www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez/]. Búsqueda Septiembre de 2012.

7. SciELO. Scientific electronic library online

Durante la búsqueda en PubMed, para determinar la población de estudio, la cual es

pacientes con lesiones térmicas, se utilizaron los siguientes términos MeSH: “Burns” y

"Burns, Electric" [Mesh] y se amplía la búsqueda no limitada así: "burns"[All Fields].

Se realizó una búsqueda específica a una de las variables del estudio: Presencia de

rabdomiolisis y su marcador de severidad como es la CPK utilizando los siguientes

términos, así: "Creatine Kinase, Rhabdomyolysis"[Mesh]. Se amplió la búsqueda así:

("creatine"[All Fields] AND "kinase"[All Fields]) OR "creatine kinase"[All Fields] OR

("creatine"[All Fields] AND "phosphokinase"[All Fields]) OR "creatine

phosphokinase"[All Fields]

4

Con respecto al desenlace en estudio, que corresponde a la presencia de lesión renal, se

utilizaron los siguientes términos MeSH: "Acute Kidney Injury"[Mesh]; Además se

realizó busqueda no limitada así: "acute kidney injury"[MeSH Terms] OR ("acute"[All

Fields] AND "kidney"[All Fields] AND "injury"[All Fields]) OR "acute kidney

injury"[All Fields] OR ("acute"[All Fields] AND "renal"[All Fields] AND "injury"[All

Fields]) OR "acute renal injury"[All Fields]

Con respecto a la metodología necesaria para derivar un score de predicción, se amplió

la búsqueda con las siguientes palabras ((((prediction model)) OR (prediction rule)) OR

(prediction score)) OR (risk score).

Finalmente, posterior al uso de conectores boleanos, solo se obtuvo un artículo, el de

Rosen, et al (34), Early predictors of myoglobinuria and acute renal failure following

electrical injury. J Emerg Med. 1999 Sep-Oct;17(5):783-9. Al evaluar el estudio, se

encontraron algunas limitaciones entre las que podemos citar: i) Que es un estudio

realizado hace más de 13 años; ii) Analizó pacientes hospitalizados de un periodo de 25

años lo cual puede generar diferencias de tratamiento dado los avances tecnológicos y

de conocimiento; iii) Evaluó 11 variables, que con la incidencia reportada del evento

desenlace, requería cerca de 785 pacientes. En el estudio solo se incluyeron 162;

finalmente, iv) El titulo no se relaciona con el contenido y los hallazgos del estudio,

pues solamente realizan el análisis multivariable de asociación para la presencia de

mioglobinuria, pero no evalúa el desarrollo de lesión renal. Por todo lo anterior,

podíamos afirmar que existía un vacío en el conocimiento que justificaba la realización

5

de un estudio que evaluara la incidencia de lesión renal aguda y que determinara los

factores relacionados o predictores de su presencia.

2.2 Fisiopatología de la lesión térmica

La lesión térmica por electricidad presenta un reto para el médico e instituciones de

salud que enfrentan a un paciente considerado como politraumatizado, con lesiones

dolorosas y heridas visualmente impactantes. Las quemaduras eléctricas representan

desde un 3% del total de pacientes hospitalizados en unidades de quemados en Estados

Unidos (16) hasta un 20% en centros especializados de la india (17).

En las quemaduras por exposición a elementos calientes (agua, sólido o llama) la

exposición térmica produce daño por coagulación de proteínas de la matriz dérmica en

la llamada “lesión física térmica directa”. Aun cuando se retire del estímulo de calor, la

lesión térmica puede continuar por 6-12 horas, producida por el calor residual

persistente y no disipado adecuadamente por la piel. A esta lesión se le llama “lesión

física térmica indirecta”. En forma temprana y casi simultánea, se presenta una “Fase

de lesión bioquímica” la cual continua por cerca de 72 horas. Esta lesión está dada por

la respuesta al estímulo físico que inicia por vasodilatación y aumento de perfusión en

los tejidos viables periféricos produciendo salida de líquido intravascular al espacio

intersticial, edema celular asociado y presencia de mediadores bioquímicas locales (1).

Posteriormente y cerca de 2 horas después se presenta una respuesta inflamatoria con

repercusiones locales y sistémicas (3); respuesta al stress térmico que es proporcional a

la profundidad y la extensión de las lesiones dermica, principalmente cuando la

quemadura supera el 20% de área de superficie corporal quemada (ASCQ). Esta

6

respuesta produce un estado de hipovolemia relativa y absoluta secundaria a varios

procesos fisiopatológicos. Entre los procesos más característicos de este tipo de lesión

se encuentra la vasodilatación sistémica, aumento de la permeabilidad endotelial con

desplazamiento de líquido intravascular al intersticio; La disminución de la presión

oncótica por hemodilución secundaria a la reanimación hídrica, pérdida de albúmina y

disminución de su síntesis hepática; aumento inicial de la presión hidrostática y la

respuesta inflamatoria secundaria a mediadores inflamatorios de leucocitos, macrófagos

y plaquetas (2). Todos los factores anteriormente descritos puede alcanzar estados tan

severos que se manifiestan como un estado de shock hipovolémico y la muerte.

Los pacientes con lesiones por electricidad, quienes presentan lesiones profundas con

un mecanismo de lesión similar al denominado síndrome de aplastamiento, presentan

un mayor número de procedimientos quirúrgicos (20-27), alta posibilidad de

complicaciones y mayores estancias hospitalarias en comparación a quemaduras de

otras causa (35), además presentan rehabilitación prolongada y presencia de secuelas

anatómicas o psicológicas que pueden producir dificultad para reasumir su actividad

productiva y social previa (19, 28).

Por los mecanismos fisiopatológicos de este tipo de lesiones, se puede presentar un

mayor riesgo de desarrollar AKI (De las siglas en inglés Acute Kidney Injury), el cual es

uno de los principales marcadores para mortalidad en las unidades de quemados.

7

2.3 Lesión renal aguda en el paciente quemado.

El concepto de falla renal aguda ha sido debatido en los últimos años, a raíz de la

evidencia que informa que en forma independiente, un compromiso leve de la función

renal manifestada por cambios en el volumen urinario o en la función renal, determinan

un peor pronóstico en los pacientes. En el estudio de Chertow, et al (36), se demostró

que pequeños cambios de creatinina de 0.3 mg/dl, son asociados a mayor mortalidad.

Las posibles razones que pueden explicar el por qué, pequeños cambios en la función

renal pueden ser asociados a peor pronóstico, pueden estar relacionados a la sobrecarga

hídrica, presencia de acidosis, alteración de electrolitos, retención de urea, retención de

productos relacionados, anemia y aumento de las infecciones (37).

Se ha determinado que además de la alteración de la perfusión renal como causa de la

lesión renal, existe un proceso inflamatorio en donde la disfunción endotelial, alteración

de la coagulación, respuesta inflamatoria sistémica y stress oxidativo son también

responsables de la lesión renal, principalmente en los pacientes con sepsis (38, 39). En

este mismo sentido, patologías como el Síndrome de Dificultad Respiratoria del Adulto

(SDRA), el síndrome de respuesta inflamatoria sistémico (SIRS), la presencia de sepsis,

y el desarrollo de síndrome de disfunción multiorgánica (SDMO) (40), pueden explicar

el desarrollo de AKI entre un 24.4% a 35.7% (32, 33, 41).

Un problema importante en la medición de esta complicacion, es que la incidencia de

falla renal es altamente variable al ser utilizados múltiples criterios para hacer su

diagnóstico. Para el año 2002, se habían reportado cerca de 35 definiciones en la

8

literatura (42), motivo por el cual, la incidencia de falla renal aguda en las Unidades de

Cuidado intensivo era tan variable como del 1% al 25% (43).

Se han realizado esfuerzos para unificar el criterio diagnóstico y los estados de gravedad

de la lesión renal aguda. El primer esfuerzo fue realizado por el Acute Dialysis Quality

Initiative (ADQI) Group grupo (44) quienes acuñaron el termino RIFLE (acromino de

las palabras Risk, Injury, Failure, Loss and End-Stage Renal Disease); para referirse a

las diferentes clases de severidad. Las 3 primeras letras se relacionan a compromiso

agudo (R, I, F) y las dos últimas como compromiso final (L, E). Los 3 primeros grados

de severidad son determinados por cambios en la creatinina y el volumen urinario.

Múltiples estudios se han realizado evaluando la clasificación RIFLE. En uno de los

primeros estudios Uchino, et al (45) demostró una relación lineal entre la severidad de

la clasificación y la mortalidad. Pacientes clasificados como “R”, tenían más de 3 veces

mayor mortalidad que los pacientes sin AKI. Pacientes con clasificación “I” tenían

cerca de 2 veces mayor mortalidad que los pacientes con clasificación “R”. Los

pacientes clasificados como “F” tenían 10 veces mayor mortalidad intrahospitalaria que

los pacientes sin AKI.

The Acute Kidney Injury Network (AKIN) group (46), definió en forma más reciente

la lesión renal aguda como: “Una reducción abrupta (en 48 horas) en la función renal.

Este grupo adopta el criterio RIFLE incluyendo una pequeña adición en el criterio “R”

relacionado a un aumento de creatinina de 0.3 mg/dl. Además no utiliza los últimos dos

criterios de enfermedad renal en estado terminal, al hacer énfasis en el diagnóstico de

compromiso agudo. Actualmente, AKI se define como un aumento absoluto de la

creatinina sérica igual o mayor a 0,3 mg/dl, un incremento porcentual en la creatinina

9

sérica de más de o igual a 50% (1,5-veces el nivel basal), o una reducción en la

producción de orina (oliguria documentado de menos de 0,5 ml/kg por hora durante más

de seis horas”. Esta definición clasifica a los pacientes en 3 estados de gravedad. Los

pacientes con terapia de remplazo renal son clasificados como AKIN-3. Esta escala es

una modificación de los criterios RIFLE (44). La clasificación AKIN no utiliza como

criterio la tasa de filtración glomerular pero utiliza un cambio mínimo de creatinina

basal pues se ha demostrado que pequeños cambios en la creatinina están relacionados

con desenlaces adversos (47).

En pacientes quemados, el desarrollo de AKI como complicación, determina un

deterioro en el pronóstico final con reportes de mortalidad tan altos que varían entre

un 50% - 100% (4-13, 32, 33). La lesión renal aguda en los pacientes quemados tiene

presentaciones temporales de origen diferente (48, 10). La lesión renal aguda que se

presenta en la primera semana (AKI temprana o tAKI), está asociada al choque del

quemado, inadecuada reanimación hídrica, vasoconstricción periférica, bajo gasto

cardiaco o a la presencia de rabdomiólisis (32, 49). La que se presenta luego del quinto

a séptimo día (AKI tardío), se relaciona a complicaciones como sepsis, SDRA, SDMO

y uso de medicamentos nefrotóxicos como algunos antibióticos. Tanto la lesión renal

aguda temprana como la tardía, presentan mortalidad igualmente elevada (48, 50).

2.4 La lesión térmica por electricidad.

La electricidad es el flujo de electrones a través de una vía conductora. Cuando los

electrones viajan por el conductor crean una corriente eléctrica la cual se mide en

voltios, amperios y ohmnios según la fuerza, intensidad y resistencia. La ley de Ohm

10

expresa la relación en donde el flujo de corriente (I), es directamente proporcional al

voltaje (V) e inversamente proporcional a la resistencia (R). Uno de los mecanismos

por el cual la electricidad produce daño en los tejidos corporales, es la transformación

de energía eléctrica en calórica (16, 17). La energía desarrollada E, representada en la

fórmula de joule, es el producto de la tensión (V), por la intensidad (I), por el tiempo (t):

(E= V * I * t). Si despejamos la formula con la ley de ohm tendremos: E= I2 * R * t.

En el cuerpo humano existen tejidos con diferencias en la proporción de composición de

agua lo que determina diferencias en la resistencia. Es por esta razón, que se pueden

generar diferentes intensidades y diferentes daños de tejidos a una misma exposición

eléctrica (18). Otros dos mecanismos de lesión por electricidad son los denominados

electroporación y electrodenaturalización en donde el paso de corriente eléctrica

modifica la membrana o las proteínas constitutivas de la membrana celular, lo cual

finalmente se traduce en la muerte celular.

Los determinantes de la severidad de las lesiones por electricidad son:

1. voltaje, 2. amperaje, 3. duración del contacto, 4. vía de progresión de la corriente a

través del cuerpo, 5. resistencia de los tejidos, y 6. tipo de corriente (51). Esta última

determina el tiempo de exposición (mayor tiempo de exposición en corriente alterna y

mayor intensidad de voltaje en corriente continua) (18).

La lesión eléctrica presenta varios patrones de lesión. Además de las lesiones profundas

por conducción de la corriente eléctrica, en donde la extensión de la lesión superficial

de la piel no está relacionada con la severidad de las lesiones profundas, también se

presentan lesiones dérmicas por arco de electricidad y lesiones por ignición de ropa.

11

2.5 Rabdomiolisis y falla renal.

La lesión renal muy raramente es una lesión directa al paso de electricidad.

Habitualmente se produce por la gran sensibilidad del riñón a la hipovolemia o la

hipoxia (40). En una reciente revisión se amplió la importancia de la vasoconstricción y

el efecto de toxicidad de la mioglobina en la falla renal asociada a rabdomiolisis (31,

52), la cual comparte una fisiopatología similar a la lesión por aplastamiento (53, 54).

Estudios han demostrado diferente niveles de CPK para definir un mayor riesgo de

AKI. Existen estudios con valores tan bajos como 500 U/L, relacionados a un mayor

riesgo de AKI (55, 56). En el estudio de rabdomiolisis tardía de Bache, et al, se

encontró como punto de corte 5.000 U/L (48); Brown, et al, encontró una diferencia

significativa en el mismo punto de corte de CPK en una Unidad de Cuidado Intensivo

de trauma (57) y valores de 16.000 U/L en el trabajo de Ward, et al (58). Los valores de

corte más altos se encuentran en un estudio de Oda, et al, con pacientes de síndrome

compartimental luego del terremoto de Hanshin-Awaji en Japón, con un punto de corte

de 75.000 U/L (53).

Sin embargo, existen estudios con resultados contradictorios a lo anteriormente

expuesto (35, 10), pues a pesar que en los pacientes eléctricos se observa un pico más

alto de CPK, estos estudios no mostraron diferencias significativas en el desarrollo de

falla renal entre quemados eléctricos y quemaduras de otras causas.

12

2.6 Creatinquinasa como marcador de rabdomiolisis.

La enzima creatinfosfoquinasa o CPK, es una proteína que se encuentra en el músculo

esquelético y ha sido utilizada como marcador de severidad del daño muscular en

varias patologías como polimiositis, dermatomiositis, distrofia muscular y rabdomiolisis

alcohólica (31, 52, 59). En los pacientes con lesiones eléctricas, su utilidad como

marcador indirecto de severidad ha sido determinada. En el estudio Kopp et al, reveló

una asociación entre valores elevados de CPK y el riesgo de amputación el cual varía

entre el 18% y 56% (30). En el estudio de Ahrenholz et al, se evaluaron 116 pacientes

con lesiones eléctricas. En los pacientes con CPK >10.000 U/L, el 84% de los pacientes

requirieron fasciotomia o amputación (29).

Aunque existen estudios que demuestran una mayor utilidad de la determinación de

mioglobina en el diagnóstico de rabdomiolisis (34, 60, 61, 62) y una pobre utilidad de la

CPK para predecir AKI (52, 59, 61, 63); También se conoce la limitación de la

mioglobina en el seguimiento clínico del lesionado, al presentar un rápido ascenso,

nivel pico temprano y corta vida media, su posible metabolismo no renal, su no

concordancia según los cambios en la función renal y falsos positivos elevados

principalmente en la determinación urinaria (31, 64, 65)

13

3. OBJETIVOS

3.1 Objetivo General del estudio.

-. Derivar y validar un puntaje de predicción de riesgo, para presentar AKI temprano en

pacientes adultos con trauma eléctrico.

3.2 Objetivos específicos del estudio.

-. Determinar la incidencia acumulada de lesión renal aguda diagnosticada según los

criterios de AKIN en los pacientes con lesiones eléctricas atendidos en la institución

durante los años 2007 hasta 2012.

-. Determinar específicamente, si existe una asociación entre la severidad de

rabdomiolisis, medida por CPK y el desarrollo de lesión renal aguda.

-. Derivar un modelo logístico multivariable de predicción de lesión renal aguda en

pacientes con trauma eléctrico.

14

4. METODOLOGIA

4.1 Tipo de estudio

Estudio en cohorte histórica, para derivación y validación de un modelo de predicción.

4.2 Determinación de Poblaciones

Población Blanco

Pacientes adultos con lesiones eléctricas.

Población de Estudio

Pacientes adultos con lesiones eléctricas, hospitalizados en el Hospital Simón Bolívar

durante el periodo comprendido entre los años 2007 a 2013, que cumplieron con los

criterios de inclusión, y no presentaron criterio de exclusión.

4.3 Criterios de inclusión y exclusión

Los siguientes criterios de inclusión fueron considerados:

1. Lesión térmica por electricidad de origen humano o natural (Rayos),

2. Lesionados con edad igual o superior a 15 años.

3. Ingreso a la unidad de quemados del Hospital Simón Bolívar durante las primeras 48

15

horas después de presentar la lesión por electricidad.

4. Al menos dos mediciones de creatinina hospitalarias, durante la primera semana del

accidente.

Se consideraron como criterios de exclusión los siguientes:

1. Antecedente referido por el paciente o familiar sobre la presencia de enfermedad

renal crónica.

2. Diagnóstico de Infarto agudo de miocardio durante los primeros 7 días posterior al

trauma eléctrico.

3. Fallecimiento temprano en las primeras 72 horas del accidente.

4. Estado convulsivo documentado en el accidente o antes de ingreso a la unidad de

quemados

4.4 Enumeración y definición de variables en el estudio

La variable desenlace o dependiente es la presencia de AKI temprano (tAKI). La

definición conceptual se presenta en la tabla No 1. Se requiere hacer una consideración

especial al evaluar la presencia de tAKI. Al ser nuestra institución el centro de

referencia de pacientes quemados más grande del país es posible que encontremos

reportes de función renal alterada o elevada sin poseer valores de creatinina basal o

previos a la exposición eléctrica. Para solucionar este inconveniente, nos acogemos a la

recomendación realizada por la National Kidney Foundation (66), en donde se calcula

el valor de creatinina basal teórico (Estimación de la creatinina basal) asumiendo que el

paciente presenta una tasa de filtración glomerular normal antes de presentar su lesión.

La fórmula es obtenida de la ecuación del estudio the Modification of Diet in Renal

16

Disease (MDRD) Study la cual es: 75-100 ml/min * 1.73 m2, ajustada según la edad,

raza y sexo (Tabla No 2).

Tabla 1. Definición conceptual y operativa de la variable dependiente o el desenlace.

Variable Definición Conceptual Naturaleza Nivel de

medición

Escala

operacional

Lesión

renal

aguda

temprana

(tAKI)

Una reducción abrupta (en 48

horas) en la función renal

actualmente se define como un

aumento absoluto de la

creatinina sérica de más de o

igual a 0,3 mg/dl; un

incremento porcentual en la

creatinina sérica de mayor al

50% (1,5-veces el nivel basal);

o una reducción en la

producción de orina (oliguria

documentado de menos de 0,5

ml/kg por hora durante más de

seis horas. Que se presenta en

los primeros 7 días del trauma.

Discreta Nominal

Dicotómico.

0. No

1. Si

Aunque el menor valor de creatinina registrado durante la hospitalización también

puede ser utilizado como valor basal, es frecuente que se obtengan valores más bajos al

de la creatinina basal del individuo cuando se presenta hemodilución posterior a

resucitación masiva con cristaloides (43), hallazgo habitual durante la reanimación

hídrica en los lesionados eléctricos. Por esta razón, este valor no fue asumido como el

valor de creatinina basal en el estudio.

17

Tabla 2. Creatinina basal estimada según la edad, raza y género*

* Obtenida de la ecuación del “Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) Study”

Con respecto a las variables predictores de nuestro estudio, se obtuvieron de la revisión

de la literatura y se consideraron algunas otras variables que han demostrado estar

asociadas al desarrollo de AKI en pacientes quemados por otras causas ante la muy

poca literatura científica específica en lesiones por electricidad, al momento de realizar

el protocolo de investigación. Se consideraron siete variables como factores

principales y dos variables de interacción resultantes de la multiplicación de dos

factores principales las cuales son: Hipotensión multiplicada por edad y una segunda

variable generada por el producto de amputación y la presencia de Snd. compartimental.

Las variables de interacción fueron nominadas con el prefijo INT y escritas así:

INThipo*edad y INTamp*sndComp. Las variables en estudio como factores

principales, son presentadas en la tabla No 3.

La variable CPKmáx(x), se generó con el mayor valor de CPK registrado durante la

primera semana de seguimiento, valor que se obtiene normalmente el día del ingreso o

durante el primer día de hospitalización, como se ha observado en varios estudios (30,

67).

18

Tabla 3. Definición conceptual y operativa de las variables predictoras en estudio.

No se consideró evaluar la presencia de lesión por inhalación en el estudio. Aunque se

ha asociado al desarrollo de falla renal en los pacientes con lesiones térmicas, la

inhalación de aire o gases calientes es ausente en casi la totalidad de los pacientes con

lesiones eléctricas, dado el mecanismo casi instantáneo como se desarrolla la lesión.

La medición de la intensidad del voltaje entre bajo y alto voltaje no fue considerada,

ante la dificultad de determinar el valor exacto de voltaje al que estuvo expuesto el

Variable Definición Conceptual Naturaleza Nivel de

medición

Escala

operacional

CPKmáx.

Máximo valor de la

creatinfosfoquinasa medida en

U/L en los primeros 7 días de

hospitalización.

Continua Razón. U/L

Edad

Tiempo trascurrido desde la fecha

del nacimiento hasta el día de la

lesión medido en años cumplidos

Continua Razón Años

Sexo Genero del paciente Discreto

Nominal

dicotómico

0. Femenino

1. Masculino

SndComp.

Síndrome compartimental se

define como la sospecha clínica o

confirmada de aumento de la

presión intracompartimental de la

extremidad comprometida y que

haya requerido fasciotomia para

su liberación.

Discreto Nominal

dicotómico

0. No

1. Si

Amputación

Perdida de segmento o totalidad

de la extremidad lesionada

mediante procedimiento

quirúrgico. No incluye

amputación digital aislada.

Discreto

Nominal

dicotómica

0. No

1. Si

%ASCQ

Área de la superficie corporal

quemada calculada por el personal

del servicio de quemados y

siguiendo la clasificación de

Lund y Browder

Continua Razón %

Hipotensión

Medido como tensión arterial

media menor de 60 en las

primeras 24 horas de su ingreso, o

uso de vasopresor o inotrópico

Discreto Nominal

Dicotómico

0. No

1. Si

19

paciente. Adicionalmente, aunque en las lesiones domiciliarias, el voltaje al que se está

expuesto es bajo; el tiempo de exposición puede ser mayor por la presencia de tetania

relacionada a la presencia de corriente alterna y por tanto, presentar lesión muscular

importante, lo cual es confirmado por los hallazgos clínicos y la experiencia del autor y

de nuestra unidad.

La determinación fraccionada de la profundidad de las lesiones no fue evaluada en el

presente estudio. Este tipo de lesiones se consideran habitualmente profundas. Algunos

clínicos consideran las lesiones eléctricas como quemaduras que requieren una

categorización especial denominada como “grado IV”, cuando se presenta quemadura

de musculo y hueso. Aunque esta categoría no es formalmente aceptada, simplemente

demuestra el compromiso de las estructuras profundas, no relacionado a los hallazgos

de la quemadura externa.

4.5 Diseño y Consideraciones de la muestra

Varios estudios han sugerido que en la generación de modelos multivariables de

predicción, se requieren por lo menos 10 eventos por variable (EPV) (68, 69). Los

eventos se definen como el número de pacientes que presentaron el desenlace o variable

dependiente. Por debajo de este valor para EPV, los resultados de los análisis de

regresión deben interpretarse con cautela debido a que el modelo estadístico puede no

ser válido. Los estudios de simulación demuestran los problemas que pueden resultar

de un número demasiado pequeño de eventos por variable. Con EPV pequeños, la

tendencia del coeficiente de regresión aumenta para producir tanto sobre-estimación y

20

subestimación del verdadero efecto, disminuye el poder para detectar efectos

significativos y también se producen problemas en las pruebas de significancia (69).

Para evitar los anteriores inconvenientes, se utilizó la fórmula que define un

requerimiento aproximado de 10 eventos por variable analizada teniendo en cuenta la

incidencia del desenlace en estudio, según recomendación de Peduzzi, et al (68, 69). así:

Eventos = 10 * variable.

N * p = 10 * k

Donde k es el número de variables en el estudio y p es la proporción de presencia de

desenlace. Despejando la formula obtenemos:

N = [10 * (k)] / p

Basados en la revisión de literatura, de decidió un valor intermedio de desenlace de 0.2

y se consideró nueve variables como potenciales factores predictores. Así, al remplazar

la formula con la información para nuestro estudio obtenemos

N = [10 * (9)] / 0.20

N = 450

Sin embargo, luego de una revisión exhaustiva de los resultados obtenidos en la primera

fase exploratoria y descriptiva, la variable Amputación(x) y la variable de interacción

INTamputación*SndComp(x), fueron excluidas en la derivación del modelo. La razón

21

es, que la amputación se realizó en un tiempo posterior al desenlace en estudio y por

tanto, no es adecuado ser utilizada para predecir el desenlace.

Al realizar nuevamente el cálculo de tamaño de muestra, utilizando la misma

proporción de desenlace y siete variables en estudio, se determinó un tamaño de

muestra de 350 pacientes.

4.6 Procedimiento de recolección de datos.

El primer paso para determinar la población blanco, fue identificar en una base de datos

generada para tal fin, los pacientes que ingresaron a nuestra institución en las primeras

48 horas posterior al trauma eléctrico. Se realizó la revisión de cada una las historias

clínicas de los pacientes que cumplieron los criterios de inclusión. En este proceso

participó una Enfermera Jefe (Licenciada) del servicio de quemados, ante las

características particulares de los registros y los datos a obtener.

La información fue consignada en la hoja de registro del estudio (Anexo 1). Las

variables demográficas, la extensión de la lesión térmica y la presencia de síndrome

compartimenta se obtuvieron de la hoja de historia clínica de ingreso a la unidad. Los

valores de paraclínicos como CPK y creatinina se obtuvieron de las hojas de reporte

oficial de laboratorio. La presencia de hipotensión se obtuvo de la hoja de registro de

enfermería y la presencia de amputación de la revisión de hojas de evolución y/o

reportes de procedimientos quirúrgicos durante su hospitalización. Cualquier duda con

respecto a los valores obtenidos, se revisó en una segunda base de información. En los

casos de variables demográficas se realizó control con la hoja administrativa de ingreso

22

(módulo de hospitalización), la extensión de la quemadura con la gráfica de las lesiones,

los resultados de laboratorio directamente de la historia clínica o del laboratorio clínico.

La información obtenida alimentó la base de datos en un archivo plano de Excel. Se

realizó una confirmación de la calidad de los registros por medio de la evaluación del

100% de los registros escritos al igual que la revisión de la información registrada en el

archivo plano (digitación); función realizada por el medico investigador con el fin de

disminuir el número de errores y confirmar la calidad de datos en la obtención,

trascripción y digitación de datos.

4.7 Descripción del análisis estadístico

Se inició con un análisis exploratorio de los datos. Valores extremos (en inglés

outliner) fueron revisados, comparando los valores digitados con los valores escritos en

las hojas de registro de la información y se evaluó su plausibilidad biológica respecto a

la condición clínica y evolución del paciente. También se realizó la evaluación de

valores faltantes (en inglés: missing). Los valores faltantes pueden producir que el

verdadero valor del predictor este oculto por el o los valores faltantes. Se ha establecido

una clasificación académica de 3 categorías según el mecanismo por el cual se

producen los datos faltantes. Las categorías de mayor a menor grado de intervención del

azar en su aparición o producción son: MCAR (Missing completely at random), MAR

(Missing at random) y MNAR (Missing not at random) (70). Los valores faltantes rara

vez ocurren por azar y normalmente se relacionan con los individuos en estudio o las

características de la enfermedad por lo cual su exclusión conllevaría a la pérdida de

poder estadístico y resultados sesgados (71). La determinación del mecanismo por el

cual se presentan los datos faltantes, se realizó por medio de cálculo de probabilidades

23

condicionales de los datos faltantes con respecto a la mediana en las variables continuas

o por categorías según las variables discretas. Nuestro estudio, no realizó un análisis de

datos completos y por tanto, los pacientes con valores faltantes no fueron excluidos del

estudio. Se consideró que ante valores faltantes mayores del 5%, se realizaría un

procedimiento de imputación múltiple.

Posteriormente, se realizó un análisis descriptivo de las variables en estudio. Para las

variables categóricas se realizó distribución de frecuencias absolutas, relativas y

acumuladas. Para las variables continuas se realizaron medidas de tendencia central y

dispersión. Se realizó evaluación de la distribución de normalidad mediante la prueba de

Shapiro-Wilks. Finalmente, se determinó la incidencia acumulada de nuestro desenlace

de interés.

Al ser nuestro desenlace de interés una variable dicotómica, se utilizó un modelo

logístico multivariable, el cual permite calcular la probabilidad de desarrollo del evento

entre valores de 0 y 1, y a su vez, permite seleccionar las variables más significativas en

la predicción del desenlace, considerando en forma simultanea el efecto de las demás

variables.

La función de tipo logístico considerada (72), se define como:

Donde

24

En el modelo logístico, la probabilidad modelada puede ser denotada como una

probabilidad condicional asi:

En donde la fórmula del modelo logístico multivariable es:

4.7.1 Análisis Univariable: Se evaluó cada uno de los predictores considerados para el

modelo utilizando un modelo de regresión logística univariado. Se eliminaron las

covariables que no fueron asociadas de forma significativa al desenlace en estudio,

utilizando como punto de corte, una significancia estadística del coeficiente >0.25 (73).

Las restantes variables, ingresaron al análisis multivariable y a la derivación del

modelo.

4.7.2 Evaluación de colinealidad: Se realizó por medio de una matriz de correlación.

Se evaluó si algún coeficiente de correlación presentaba significancia <0.05.

Realizamos la evaluación de la colinealidad determinando tres estadísticos utilizadas

para este efecto: El factor de inflación de la varianza (VIF), la tolerancia y los índices de

condición. El factor de inflación de la varianza, es un indicador de la magnitud de la

inflación del error estándar, el cual aumenta ante la presencia de colinealidad. Valores

de VIF >10 o valores muy pequeños de tolerancia (<0.1) son diagnósticos de

colinealidad (74). Los índices de condición pueden alertar un problema de colinealidad

cuando al menos, un valor es elevado (>30) (72).

25

4.7.3 Evaluación del supuesto de linealidad: Se realizó la evaluación del supuesto de

linealidad del log-Odds de la variable dependiente con respecto a cada una de las

covariables continuas, en forma visual por medio de gráfica, en la cual, la abscisa

representa la covariable en evaluación y en la ordenada se ubican los valores del log-

Odds del desenlace. Se utilizaron valores agrupados para las covariables así: Edad(x)

con valores agrupados cada 10 años; %ASCQ(x) con valores agrupados cada 5%, y

CPKMáx(x) con valores agrupados cada 10.000 UI/L. Lo anterior permite evaluar una

mejor tendencia de la linealidad y es de mayor utilidad en el aspecto clínico.

4.7.4 Construcción del modelo: En el proceso de construcción del modelo, se buscó

utilizar una selección de variables que permitiese obtener el modelo más parsimonioso

y con mejor rendimiento pronóstico. Se utilizó la estrategia de selección conocida como

”Estrategia de Selección Intencionada” (En inglés Purposeful Selection) (73), esto,

debido a que existen algunas ventajas en las propiedades de la selección intencionada

cuando se comparan con otras estrategias como la selección paso a paso (en inglés

stepwise). En un estudio de simulación (75), la selección intencionada retuvo

covariables significativas e incluyó covariables que eran factores de confusión en otros

modelos, en forma superior a la obtenida por la estrategia de selección paso a paso.

Aunque técnicamente puede resultar más demandante en tiempo y esfuerzo, la

estrategia de selección intencionada permite al investigador ir evaluando el modelo en

forma progresiva. Finalmente, en manos del clínico y no de la estrategia empleada por

el programa estadístico, está la derivación y evaluación del modelo final. Es por esta

razón y siguiendo la recomendación de Hosmer et al, (73), se realizó la selección de

variables y la derivación del modelo siguiendo esta estrategia. Se incluyeron en la

26

derivación del modelo, toda covariable que en el análisis multivariable registró un valor

de significancia p <0.05.

4.7.5 Diagnóstico del modelo: Se define el término ‘patrón de covariables’ como el

grupo de individuos o pacientes que poseen el mismo valor en las covariables. En el

estudio, se realizó la revisión de los patrones de covariables pobremente ajustados (X2

de Pearson y Deviance) y de mayor influencia (Leverage y Δ�̂�). Se determinó el

impacto de estos patrones en la estimación de los coeficientes Se realizaron gráficas en

donde la abscisa representa la probabilidad estimada de presentar tAKI y en la ordenada

se ubican los valores de X2 de Pearson, Deviance (D), Leverage y Δ�̂�. Se compararon

los patrones de covariable elevados más frecuentemente. Se realizó el diagnóstico de

influencia Δ�̂�, la cual es una medida de resumen sobre el cambio de todos los

coeficientes en forma simultánea. Se analizó los cambios presentados en los

coeficientes individuales según el patrón de covariable estudiado, respecto a alguno de

los 4 estadísticos diagnósticos Δ�̂�, X2,_D, and Leverage (h) con valores elevados. Se

estimó la magnitud de una posible exclusión de dichos patrones, además de su

representación clínica (73). Finalmente, al terminar este proceso se obtiene el llamado

“modelo final”

4.7.6 Evaluación del modelo: La evaluación del modelo se realizó mediante medidas

estadísticas que determinan el rendimiento predictivo del modelo. Dicha evaluación se

dividió académicamente en dos aspectos principales: Calibración y Discriminación;

cada uno de ellos con estadísticos específicos para su evaluación.

27

Calibración es definida como el grado de acuerdo entre el desenlace observado y la

probabilidad producida por el modelo de predicción. Calibración se relaciona con la

bondad de ajuste. Entre los 2 métodos de mayor utilidad por su facilidad de

interpretación contamos (i) Test de Bondad de ajuste de Hosmer-Lemeshow (76) y (ii)

el test de ajuste de X2.

La primera prueba, el test de bondad de ajuste de Hosmer_Lemeshow (�̂�) se basa en el

agrupamiento en percentiles, normalmente 10 grupos, conocidos como deciles de

riesgo, obtenido al calcular el X2 de Pearson entre las frecuencias observadas y las

frecuencias estimadas. La segunda prueba, el estadístico de la prueba de bondad de

ajuste X2 de Pearson está basado en los patrones de covariables que se producen según

el número de variables categóricas y continuas. Es por esta razón, que los grados de

libertad utilizados para calcular este estadístico son muy altos, cuando el modelo

presenta al menos una covariable continua (73).

Con respecto a la capacidad discriminativa, ésta se puede cuantificar por las medidas de

precisión diagnóstica. Una forma fácil de resumir los resultados de una regresión

logística multivariable ajustada, es por vía de las tablas de clasificación, la cual resulta

de cruzar la variable resultado (y) con la variable resultante derivada de la probabilidad

logística estimada (ŷ). En este caso, los coeficientes del modelo son usados para

predecir el desenlace (en una forma binaria) más que estimar la probabilidad del evento

(73).

Otra forma para evaluar la capacidad discriminativa, fue determinar las características

operativas del modelo, determinando la curva ROC. La curva ROC y el área bajo la

28

curva proporciona una medida de la discriminación que es la probabilidad de que un

sujeto que presenta AKI tendrá una probabilidad mayor Pr: (y = l) de un sujeto sin AKI

(y=0) (73, 77). De acuerdo a Hormer, et al (73), se consideró como categorías de

clasificación de discriminación, el valor del área bajo la curva así: 0.5–0.7: Podre

discriminación; 0.7-0.8: Aceptable; 0.8-0.9: Excelente; >0.9: Sobresaliente o

excepcional.

4.7.7 Validación del modelo: La validación del modelo tiene como objetivo, evaluar si

los valores estimados del modelo pueden predecir de forma precisa el evento en estudio

en nuevos pacientes pero de poblaciones comparables. Existen dos tipos de validación:

Validación interna y Externa.

En la validación interna, no se utilizan sujetos diferentes a los usados en la obtención

del modelo. Una de las técnicas más frecuentemente utilizada es la técnica de división

de la propia muestra (en inglés: split-sample). Sin embargo, nuestro estudio no utilizo

esta técnica ante el número limitado de pacientes disponibles. Por lo anterior, se utilizó

una técnica de reutilización de datos (73, 78, 79, 80). La técnica conocida como

bootstrapping, permitió evaluar el desempeño del modelo obteniendo aleatoriamente

1.000 submuestras de un tamaño de 400 pacientes. Los datos fueron analizados en el

programa estadístico STATA. Con las muestras obtenidas, se realizó una evaluación de

discriminación y calibración del modelo.

4.7.8 Formula de regresión pronostica: Con el fin de mejorar la capacidad predictiva

del modelo y evitar la sobreestimación del modelo, se utilizó un procedimiento de

contracción (En inglés shrinkage). La mejoría en la predicción se produce al reducir el

29

error al cuadrado, utilizando coeficientes ligeramente sesgados. Se utilizó un factor

uniforme de contracción para los coeficientes de regresión (81). Este factor se calcula

utilizando la siguiente formula, donde S es el factor de contracción uniforme

S = (model 2 – df) / model

2

Se presenta la fórmula de regresión pronostica, la cual contiene cada una de las

variables obtenidas en nuestro modelo final multiplicada con su respectivo coeficiente

contraído

4.7.9 Puntaje Pronóstico: Una vez derivado y obtenido el modelo final de predicción,

se procedió a construir un score o puntaje pronóstico con base en dicho modelo. El

método para desarrollar y determinar la puntuación de predicción se realizó con la

metodología propuesta en el artículo de Sullivan LM, et al (82), utilizada en la

determinación de puntajes pronósticos de los estudios de Framingham. El

procedimiento inicia con la categorización de las covariables continuas, para

determinar el valor de referencia para cada una de ellas. En las variables categóricas, la

categoría de base se asigna a la que presenta ausencia de la característica predictora. La

categoría base para cada covariable se denominan como WiREF, y se le asigna un puntaje

de 0. Posteriormente se computa que tan alejada esta cada una de las categorías (Wij) a

su respectiva WiREF en términos de unidades de regresión, lo cual se computa así: βj *

(Wij – WiREF). Como factor para determinar las unidades de regresión que pueden

corresponder a un punto en la escala de riesgo, se consideró el aumento de 5 años de

incremento en la edad. La constante de incremento de riesgo se calculó así: B=

5*β1Edad(x). Se generó posteriormente un puntaje de riesgo para presencia de AKI para

cada covariable, obtenido al redondear los resultados.

30

Los pacientes fueron divididos en 4 grupos de riesgo basados en múltiplos del riesgo

basal (incidencia de AKI) (83) . La hoja de riesgo divide a los pacientes en 4 grupos de

riesgo así (1) Bajo riesgo: Menos de la mitad del riesgo basal.; (2) Riesgo moderado:

(0.5 a <1 vez el riesgo basal; (3) Alto riesgo: 1 a 2 veces el riesgo basal; y (4) dos o más

veces el riego basal.

Posteriormente se realizó una comparación entre la probabilidad de tAKI en cada uno

de los grupos de riesgo, el promedio de la probabilidad estimada por la fórmula de

regresión y la probabilidad observada del desenlace en estudio.

4.8 Consideraciones Éticas: Esta investigación se acogió a los lineamientos

internacionales de conducta ética en investigación como el Código de Núremberg y el

Código de Helsinki y las pautas internacionales para la investigación biomédica en seres

humanos establecida por el concejo de Organizaciones Internacionales de Ciencias

médicas (CIOMS). Además, se ajustó a la normativa nacional, principalmente a la de la

resolución 8430 de Octubre 4 de 1993, artículo 11. Dado su carácter retrospectivo y la

no modificación de variables fisiológicas, tratamiento ni muestras médicas, este trabajo

de investigación fue considerado como investigación sin riesgo.

El estudio fue inscrito para evaluación por el Comité independiente de Ética en

Investigación clínica, con el número de radicado CIEIC-045, El autor del estudio se

declaró previamente impedido para deliberar sobre el protocolo al ser miembro activo

de dicho comité. El protocolo de estudio fue aprobado por el comité con el consecutivo

CIEIC-32-13, el día 12 de febrero de 2013. (Anexo 2).

31

Los resultados serán presentados al Hospital Simón Bolívar con el fin de determinar si

se requiere algún cambio en el manejo actual de los lesionados eléctricos, todo lo

anterior enfocado al mejoramiento de la atención, cumpliendo con el principio de

beneficencia y justicia.

32

5. RESULTADOS.

5.1 Análisis exploratorio de los datos y estadística descriptiva.

Se presentó una limitación importante para la obtención de las historias clínicas, la cual

supero las expectativas consideradas durante la realización del protocolo y estudio de

factibilidad. Ante la imposibilidad de obtener el número de pacientes requerido en el

cálculo de tamaño de muestra inicial, se decidió incluir la evaluación de pacientes del

año 2013, con el supuesto que no presentaran diferencias clínicas en las covariables ni

en el desenlace, en comparación a los resultados obtenidos durante el periodo inicial de

análisis. En total se obtuvieron 456 pacientes, los cuales están distribuidos según el año

de hospitalización de la siguiente manera: (tabla No 4).

Tabla 4. Distribución del número de pacientes incluidos por año de atención.

Año Numero Porcentaje

2007 47 10.3

2008 35 7.7

2009 59 12.9

2010 80 17.5

2011 99 21.7

2012 86 18.9

2013 50 11.0

Total 456 100.00

33

5.1.1 Variable dependiente (variable de resultado)

La presencia de lesión renal aguda por los criterios AKIN se encontró en 25 pacientes,

lo que corresponde a un 5.5%. Esta proporción del evento es menor a la considerada

durante la realización del protocolo (incidencia del 20%). Al realizar el cálculo del

tamaño de la muestra con la incidencia observada, se determinó la necesidad de 1.272

pacientes en el estudio. Ante el avance de la investigación y la no factibilidad de lograr

acceder a un mayor número de pacientes, se decidió continuar con el análisis y la

derivación del modelo. Se consideró para un futuro próximo, en continuidad a la línea

de investigación establecida, ampliar el tamaño de la muestra y/o realizar estudios de

validación externa con paciente hospitalizados en los últimos años.

La variable AKI es una variable compuesta por al menos uno de los tres criterios

diagnósticos. 10 pacientes (2.2%) cumplieron con el criterio de aumento de creatinina

en al menos 0.3 mg/dl. 6 pacientes (1.3%) presentaron aumento de creatinina basal en

por lo menos un 50%, y 17 pacientes (3.8%), presentaron oliguria por al menos 6 horas.

De los 25 pacientes con diagnóstico de AKI, 19 (76%), 4 (16%) y 2 pacientes (8%)

cumplieron al menos uno, dos o tres 3 criterios, respectivamente.

5.1.2 Variables predictores (covariables)

El primer paso fue generar la variable CPKmáx(x) según el protocolo establecido (Ver

Anexo 3.1). Las características basales y clínicas de la población estudiada se resumen

en la tabla No 5.

34

Tabla 5. Características basales de la población en estudio

Variable Promedio DE Rango

Edad 34.4 12.4 15 – 79

%ASCQ 9.0 10.3 0 – 75

CPKMáx (UI/L) 8052.6 16342.6 7.5 – 142550

Masculino* 432 (94.7%)

SndComp* 35 (7.7%)

Hipotension* 36 (7.9%)

* representado como frecuencia absoluta (n), y relativa (%)

De todas las variables en estudio, únicamente la variable CPKmáx(x) presento valores

extremos o faltantes. Con respecto a los valores extremos, se descartó errores en el

registro o digitación y se confirmó su plausibilidad biológica. De los 15 valores

faltantes (3.3%), el análisis demostró, que el mecanismo de producción de los datos

faltantes es MAR, lo cual significa, que la prueba es aplicada principalmente a

pacientes con Síndrome Compartimental y en consecuencia, el hecho de que la

evaluación de CPK esté ausente, depende de la variable SndComp(x). Al no superar el

valor límite de 5%, no se realizó imputación.

El mayor número de lesionados por electricidad se presenta en la población joven,

económicamente productiva (71.5% de los pacientes son menores de 40 años) (Ver

figura 1). 57 pacientes (12.5%) presentaron una extensión igual o mayor al 20% ASCQ,

considerado este valor, como la extensión de la lesión en donde se produce

compromiso sistémicos y por tanto, mayor morbimortalidad, (Ver figura 2).

35

Figura 1. Distribución de la edad de los lesionados eléctricos

Figura 2. Distribución de porcentaje de área de superficie corporal quemada.

Utilizando un punto de corte arbitrario de CPK >1.000 UI/L, 199 pacientes (45.15%)

no presentaron rabdomiólisis, El número de pacientes con CPKmáx(x) mayor de 10.000

UI/L, fue de 91 (20.6%).

36

5.2 Evaluación de los supuestos en la regresión logística.

-. Las observaciones son independientes.

-. Las variables independientes no son combinaciones lineales de otras.

-. Para cada variable continua, el logit aumenta/disminuye linealmente en función de la

covariable.

Al realizar la evaluación de distribución de normalidad de las 3 variables continuas,

ninguna de las 3 variables presento distribución normal y no se realizó transformación

de ninguna variable continua. En la evaluación de colinealidad, la matriz de correlación

no evidencia correlación entre Edad(x) y las variables %ASCQ(x) y CPKMáx(x) (0.653

y 0.654 respectivamente). El coeficiente de correlación de Spearman entre la variable

%ASCQ(x) y CPKMax(x) es significativo (p<0.05), aunque con un valor moderado

(0.514) (ver tabla 6). Lo anterior significa que, aunque existe correlación, la magnitud

de dicha correlación no es elevada. Continuando con la evaluación, los valores de VIF

no fueron elevados, ningún valor de Tolerancia fue cercano a cero (0) y ningún índice

de condición fue alto. Todo lo anterior confirmó que no existe colinealidad entre las

variables evaluadas. Los valores obtenidos pueden ser vistos en el anexo 3.2.

Tabla 6. Análisis de Colinealidad de las variables continuas Edad(x),

%ASCQ(x) y CPKMax(x).

Edad(x) %ASCQ(x) CPKMax(x)

Edad(x) 1.0000

%ASCQ(x), -0.0436 1.0000

CPKMax(x) 0.0249 0.5147 1.0000

37

Se realizó la evaluación grafica del supuesto de linealidad del log-Odds de la variable

desenlace con respecto a cada una de las potenciales variables predictores continuas. Al

realizar las gráficas respectivas de la variables Edad(x), %ASCQ(x) y CPKmáx(x), no

se puede descartar ausencia de linealidad y por tanto cumplen con el supuesto en

evaluación. La figura 3, muestra la tendencia lineal de logit AKI respecto a la variable

Edad(x). Todas las salidas de STATA, las tablas de las categorías utilizadas para

generar las gráficas, y las figuras que evalúan el supuesto de linealidad de las variables

%ASCQ(x) y CPKmáx(x), son presentadas en el anexo 3.3.

Figura 3: Tendencia lineal de logit tAKI por categorías de la covariable Edad(x)

5.3 Proceso de derivación del modelo.

Se determinó como método de selección de variables y derivación de modelo la estrategia

llamada Selección intencionada (en inglés Purposeful Selection), la cual está dividida en 7

pasos con fines académicos, sugerido por Hosmer, et al (73), y los cuales se describen a

Log o

dds o

f A

KIinic

CA

T

Assessing Linearity Assumption -- Log Oddsedad rounded to nearest 10

Log odds of AKIinicCAT Linear prediction

20 40 60 80

-4.00

-3.00

-2.00

-1.00

38

continuación. Todas las salidas del programa STATA pueden ser vistas en la sección

anexos 3.4

5.3.1 Paso Uno: El primer paso en la selección intencionada es ajustar un modelo de

regresión logística univariable para cada covariable. Los resultados de este análisis se

muestran en la Tabla 7. En ella, cada fila representa los resultados del coeficiente de

regresión estimados.

Tabla 7. Estimación de coeficientes y OR de cada covariables en el modelo simple.

Coeff Std Err 𝑂�̂� 95% CI G* p†

CPKmáx(x) .00002 8.09e-06 1.00002 1.00000 1.00003 .5.51 0.0637

Edad(x) .02688 .01497 1.02724 .99755 1.05782 3.04 0.0813

Sexo(x) .30228 1.04288 1.35294 .17521 10.44669 0.09 0.7623

SndComp(x). 1.44009 .50510 4.22106 1.56848 11.35958 6.58 0.0103

%ASCQ(x) .04796 .01409 1.04913 1.02055 1.07851 10.03 0.0015

Hipotensión(x) 1.44009 .50510 4.22106 1.56848 11.35958 6.58 0.0103

INThip*edad(x) .03430 .01473 1.03490 1.00544 1.06521 4.32 0.0376

* Test de razón de verosimilitud (en inglés LH ratio test).

† Significancia de LR test

5.3.2 Paso dos: A través del análisis univariable, se identificaron como variables

candidatas a ser incluidas en el primer modelo logístico multivariable, aquellas

variables con un valor p <0.25. Se decide retirar la variable sexo(x) por no encontrarse

un aporte individual significativo a la predicción del desenlace. En la tabla 8, se

observan los valores de los coeficientes encontrados al ajustar el primer modelo

multivariable.

39

Tabla 8. Resultados del ajuste del modelo con todas las covariables significativas

incluidas.

Coef. Std Err. z. p 95% CI.

CPKmáx(x) 3.91E-06 0.00001 0.33 0.742 0.00002 0.00003

Edad(x) 0.04870 0.01747 2.79 0.005 0.01446 0.08294

SndComp(x). 0.80640 0.69434 1.16 0.245 0.55448 2.16729

%ASCQ(x) 0.04479 0.01642 2.73 0.006 0.01262 0.07697

Hipotensión(x) 3.63358 1.95712 1.86 0.063 0.20231 7.46947

INTHipo*Edad(x) 0.06291 0.06154 -1.02 0.307 0.18353 0.05769

_cons -5.5239 0.82891 -6.66 0 -7.14853 -3.89927

Log likelihood = -82.572676

Iniciamos la eliminación progresiva de las variables que parecen no tener un aporte

significativo a la predicción del desenlace. Utilizamos un nivel de significancia de 0.05.

La primera variable para excluir de nuestro modelo es la variable INThipo*edad(x). El

LH test al retirar esta variable es de 1.08 (p=0.299). La siguiente variable a evaluar es

CPKmax(x) la cual presenta un valor p= 0.810. Se realizó la prueba de Wald la cual no

es significativa (p=0.810) por lo cual se eliminó del modelo. Al retirar las variables que

no son significativas, nuestro modelo y los coeficientes ajustados son: (Ver tabla 9)

logit P(y) = α + β1Edad + β2SndCompart + β3%ASCQ + β4Hipotensión

Tabla 9. Coeficientes y aporte de las covariables incluidas en el

primer modelo multivariable reducido.

Coef. Std Err. z. p 95% CI.

Edad(x) .038189 .016074 2.38 0.018 .006683 .069694

SndComp(x). 1.11977 .546924 2.05 0.041 .047816 2.19172

%ASCQ(x) .039853 .015749 2.53 0.011 .008985 .070722

Hipotensión(x) 1.34611 .550617 2.44 0.014 .266918 2.42530

_cons -5.06382 .751735 -6.74 0.000 -6.53719 -3.59044

40

5.3.3 Paso tres: Este paso evaluó, si alguna de las covariables eliminadas en el paso

anterior, tienen efecto de confusión o son necesarios para ajustar los efectos de las

covariables restantes. Se realizó la evaluación de cualquier variable cuyo coeficiente

estimado pudo haber cambiado marcadamente (Valor del incremento Δ�̂�%

aproximadamente (≈) 20%), lo cual indica que una o más de las variables excluidas son

importantes en el sentido de proporcionar un ajuste necesario del efecto de las variables

que permanecieron en el modelo. En ese caso, tal variable (s) debe añadirse de nuevo en

el modelo. Para determinar el porcentaje de cambio del coeficiente (Δ�̂�%), se utiliza la

siguiente formula en donde 𝜃1 denota el coeficiente estimado sin el ajuste de la

covariable eliminada (modelo reducido) y �̂�1 denota el coeficiente estimado con el

ajuste de la covariable introducida (modelo full).

Dado que no se puede evaluar confusión con interacción, se utilizó el modelo full sin la

variable de interacción Por lo anterior el modelo full es:

logit P(y) = α+β1Edad+β2SndComp+β3%ASCQ+β4Hipotension+β5CPKmáx. (full)

logit P(y) = α+β1Edad+β2SndComp+β3%ASCQ+β4Hipotensión. (reducido)

Se realizó los cálculos de los porcentajes de cambio de los coeficientes de cada una de

las variables del modelo, luego de eliminar la variable CPKmax(x). Los resultados son

los siguientes:

41

Edad(x): 100* (.0381887 - .0435859) / .0435859 = Δ�̂�%: -12.38

SndComp(x). 100* (1.119768 - .8973742) / .8973742 = Δ�̂�%: 24.78

%ASCQ(x): 100* (.0398533 - .0438583) / .0438583 = Δ�̂�%: -9.13

Hipotensión(x): 100* (1.346107 - 1.671887) /1.671887 = Δ�̂�%: -19.49

Aunque la variable CPKmáx(x) no presenta significancia estadística (prueba de Wald

p:0.990), sí es una variable importante en el modelo, al ser una variable de confusión,

que ajusta en gran medida los coeficientes de las covariables SndComp(x) e

Hipotensión(x).

5.3.4 Paso cuatro: En este paso identificamos variables que, por sí mismas, no están

significativamente relacionados con el resultado (Eliminada(s) en el paso dos, pero

pueden hacer una contribución importante en la presencia de otras covariables. Se

evaluó la variable sexo(x) y se realizó una prueba de LR test el cual no es significativo

(p: 0.894): Por lo tanto, la variable sexo(x) continúa excluida. Al finalizar este paso, el

modelo “preliminar” de efectos principales se compone de las variables: Edad(x),

SndComp(x), %ASCQ(x), Hipotensión(x) y CPKmáx(x).

5.3.5 Paso cinco: En este punto, se realizó una re-evaluación de cada una de las

variables continuas y el supuesto que el logit del desenlace aumenta o disminuye en

forma lineal en función de la covariable en estudio. Existen cuatro métodos para evaluar

dicha asunción las cuales son: (i) gráficos suavizados de dispersión (smoothed scatter

plots), (ii) diseño de variables (quartile design variables), (iii) polinomios fraccionales y

(iv) funciones “spline”. Algunas de estas técnicas, evalúa el supuesto de cada covariable

en presencia de las otras variables del modelo. A continuación evaluamos las 3

42

variables continuas (%ASCQ(x), Edad(x), CPKmáx(x)) con los tres primeros métodos

anteriormente descritos.

En la variable %ASCQ(x), el grafico de dispersión suavizado muestra un aumento

progresivo desde el 10% de %ASCQ, el cual es visualmente lineal. En términos

generales, se puede considera tratar esta variable como lineal (Ver figura 4).

Figura 4: Grafica suavizada de dispersión del log-Odds del desenlace tAKI

respecto a la covariable %ASCQ(x).

Continuando la evaluación de %ASCQ(x) por medio de cuartiles; tanto la información

obtenida en la generación de los cuartiles, los intervalos de confianza (tabla 10) y la

gráfica obtenida (Figura 5), no permite asumir linealidad. Una posibilidad es categorizar

la variable, pero la perdida de información limitó esta decisión. Como un ejercicio

académico, categorizando la variable con diferentes puntos de corte (5, 10 y 15), los

valores de Log LH no son mejores y por tal motivo, la variable %ASCQ(x) continúa sin

transformación o modificación.

-3-2

-10

1

low

ess

AK

Iin

icC

AT

asc

0 20 40 60 80

%ASC

43

Tabla 10. Análisis del diseño de variable por cuartiles de %ASCQ(x) del modelo

multivariable “preliminar” de efectos principales.

Cuartil 1 2 3 4

Rango x < 2 3 ≤ x <5 6 ≤ x < 12 13 ≤ x

Numero 141 92 113 110

Media 1.03 4 8.53 23.82

Coeficiente 0.0 -1.8408 -0.7000 0.0680

IC 95% -3.95 .27 -1.95 .55 -1.04 1.17


cuartiles vs los puntos medios de %ASCQ(x).

En el análisis de polinomios fraccionados de la variable %ASCQ(x) (tabla 11), se

observó que la segunda fila, donde se compara del mejor modelo de polinomios

fraccionares de dos términos con respecto al modelo que contiene la covariable como

linear en el logit, el LR test es no significante (p: 0.132) y por tanto, la mejor

transformación en polinomio fraccionares de dos términos no es mejor que el modelo

lineal. Por tal razón, continuamos asumiendo la linealidad de %ASCQ(x).

Adicionalmente se generó la gráfica con los datos y el ajuste del modelo con los límites

de IC 95% del modelo de polinomio fraccionario ajustado (figura 6).

-2-1

.5-1

-.5

0.5

coe

f

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50

%ASCQ

44

Tabla 11: Resultados del Análisis de polinomios fraccionarios de %ASCQ(x)

Figura 6: Mejor polinomio fraccionario de segundo orden de la variable %ASCQ(x),

en el modelo ajustado multivariable.

Con la variable Edad(x) y la evaluación de asunción de linealidad, la gráfica de

dispersión suavizada (Figura 7), visualmente demuestra ausencia de linealidad por lo

cual se continuó con el análisis de diseño de variable por cuartiles (Tabla 12). En dicho

análisis se observó, cambios en la magnitud y dirección del coeficiente, principalmente

entre los cuartiles segundo y tercero. Al realizar la gráfica (figura 8), se presentó una

tendencia a linealidad desde la edad de los 30 años, En este punto, se consideró

dicotomizar la variable ante la no seguridad del cumplimiento del supuesto de

linealidad. Realizando el análisis con múltiples puntos de corte, la que mejor ajusta el

.

(*) P-value from deviance difference comparing reported model with m = 2 model m = 2 4 158.873 .5 1m = 1 2 161.506 2.632 0.268 3Linear 1 165.145 6.272 0.099 1Not in model 0 171.602 12.729 0.013 asc df Deviance Dev. dif. P (*) Powers Fractional polynomial model comparisons:

Deviance: 158.87. Best powers of asc among 44 models fit: .5 1. _cons -4.022978 .4168622 -9.65 0.000 -4.840012 -3.205943 IINTh__1 -.0451943 .0616274 -0.73 0.463 -.1659818 .0755932finalhipot~n 3.112401 1.973338 1.58 0.115 -.7552697 6.980072 SNDCOMPAT .8434117 .7354612 1.15 0.251 -.5980657 2.284889 Iedad__1 .0514219 .017535 2.93 0.003 .0170538 .0857899 Ickma__1 .0000124 .0000119 1.04 0.299 -.000011 .0000358 Iasc__2 2.010696 .6862167 2.93 0.003 .6657357 3.355656 Iasc__1 -4.243867 1.752939 -2.42 0.015 -7.679566 -.8081691 AKIinicCAT Coef. Std. Err. z P>|z| [95% Conf. Interval]

Log likelihood = -79.436726 Pseudo R2 = 0.1728 Prob > chi2 = 0.0000 LR chi2(7) = 33.19Logistic regression Number of obs = 441

Iteration 5: log likelihood = -79.436726 Iteration 4: log likelihood = -79.436726 Iteration 3: log likelihood = -79.437995 Iteration 2: log likelihood = -80.299771 Iteration 1: log likelihood = -93.962337 Iteration 0: log likelihood = -96.031826

(where: X = (asc+1)/10)-> gen double Iasc__2 = X-.985260771 if e(sample)-> gen double Iasc__1 = X^.5-.9926030279 if e(sample)........-> gen double IINTh__1 = INThipoPORedad-2.070294785 if e(sample)-> gen double Iedad__1 = edad-34.20181406 if e(sample)-> gen double Ickma__1 = ckmaxima-8052.556916 if e(sample)> egree(2) compare. fracpoly logit AKIinicCAT asc ckmaxima edad SNDCOMPAT finalhipotension INThipoPORedad, d

_cons -5.5239 .8289073 -6.66 0.000 -7.148529 -3.899272INThipoPOR~d -.0629174 .0615363 -1.02 0.307 -.1835263 .0576916finalhipot~n 3.633577 1.957123 1.86 0.063 -.2023145 7.469468 SNDCOMPAT .806404 .6943414 1.16 0.245 -.5544801 2.167288 edad .0487005 .0174713 2.79 0.005 .0144574 .0829437 ckmaxima 3.91e-06 .0000119 0.33 0.742 -.0000194 .0000272 asc .0447931 .0164168 2.73 0.006 .0126166 .0769695 AKIinicCAT Coef. Std. Err. z P>|z| [95% Conf. Interval]



. logit AKIinicCAT asc ckmaxima edad SNDCOMPAT finalhipotension INThipoPORedad

-50

5

Pa

rtia

l p

red

icto

r+re

sid

ua

l o

f A

KIi

nic

CA

T

0 20 40 60 80

%ASC

Fractional Polynomial (.5 1),adjusted for covariates

45

modelo es la edad con punto de corte de 45 años, no relacionada con la gráfica

generada en el análisis de los cuartiles

Figura 7: Grafica suavizada de dispersión del log-Odds del desenlace tAKI

respecto a la covariable Edad(x).



Cuartil 1 2 3 4

Rango x < 25 26 ≤ x <32 33 ≤ x < 42 43 ≤ x

Numero 118 122 105 111

Media 20.96 29.02 37.2 51.92

Coeficiente 0.0 -.12236 .42911 1.24921

IC 95% -1.57 1.32 -1.05 1.91 -.07 2.57

-3.5

-3-2

.5-2

-1.5

low

ess

AK

Iin

icC

AT

ed

ad

20 40 60 80

Edad

46


cuartiles vs los puntos medios de Edad(x).

En la evaluación de polinomiales fracionares de la variable Edad(x), se observó, que la

mejor transformación en polinomio fraccionares de dos términos, no es mejor que el

modelo lineal (p: 0.781) (ver tabla 13). Por lo anterior, seguimos tratando la variable

Edad(x) como linear en el logit (Ver figura 9).

Tabla 13: Resultados del Análisis de polinomios fraccionarios de Edad(x)

-1-.

50

.51

1.5

coe

f

15 20 25 30 35 40 45 50 55 60

Edad

.

(*) P-value from deviance difference comparing reported model with m = 2 model m = 2 4 164.477 -.5 0m = 1 2 164.971 0.495 0.781 2Linear 1 165.145 0.668 0.881 1Not in model 0 172.558 8.081 0.089 edad df Deviance Dev. dif. P (*) Powers Fractional polynomial model comparisons:

Deviance: 164.48. Best powers of edad among 44 models fit: -.5 0. _cons -3.679952 .3760585 -9.79 0.000 -4.417013 -2.942891 IINTh__1 -.0453537 .0636816 -0.71 0.476 -.1701674 .07946finalhipot~n 3.094433 2.01477 1.54 0.125 -.8544433 7.04331 SNDCOMPAT .8233553 .697592 1.18 0.238 -.5438998 2.19061 Iasc__1 .0453992 .0165137 2.75 0.006 .013033 .0777655 Ickma__1 3.67e-06 .000012 0.31 0.759 -.0000198 .0000271 Iedad__2 9.592814 5.64096 1.70 0.089 -1.463265 20.64889 Iedad__1 29.38685 20.84601 1.41 0.159 -11.47057 70.24428 AKIinicCAT Coef. Std. Err. z P>|z| [95% Conf. Interval]



(where: X = edad/10)-> gen double Iedad__2 = ln(X)-1.229693592 if e(sample)-> gen double Iedad__1 = X^-.5-.5407237299 if e(sample)........-> gen double IINTh__1 = INThipoPORedad-2.070294785 if e(sample)-> gen double Iasc__1 = asc-8.85260771 if e(sample)-> gen double Ickma__1 = ckmaxima-8052.556916 if e(sample)> degree(2) compare. fracpoly logit AKIinicCAT edad ckmaxima asc SNDCOMPAT finalhipotension INThipoPORedad,

_cons -5.5239 .8289073 -6.66 0.000 -7.148529 -3.899272INThipoPOR~d -.0629174 .0615363 -1.02 0.307 -.1835263 .0576916finalhipot~n 3.633577 1.957123 1.86 0.063 -.2023145 7.469468 SNDCOMPAT .806404 .6943414 1.16 0.245 -.5544801 2.167288 asc .0447931 .0164168 2.73 0.006 .0126166 .0769695 ckmaxima 3.91e-06 .0000119 0.33 0.742 -.0000194 .0000272 edad .0487005 .0174713 2.79 0.005 .0144574 .0829437 AKIinicCAT Coef. Std. Err. z P>|z| [95% Conf. Interval]



. logit AKIinicCAT edad ckmaxima asc SNDCOMPAT finalhipotension INThipoPORedad

47

Figura 9: Mejor polinomio fraccionario de segundo orden de la variable Edad(x),


La tercera variable (CPKmáx(x)) a evaluar, la gráfica de dispersión suavizada muestra

una ligera asimetría con una forma de función cuadrática en parábola (ver figura 10) con

una muy ligera asimetría. Al no cumplir el supuesto de linealidad, continuamos con la

evaluación de los otros métodos propuestos

Figura 10: Grafica suavizada de dispersión del log-Odds del desenlace AKI

respecto a la covariable CPKmax(x).

-6-4

-20

Pa

rtia

l p

red

icto

r+re

sid

ua

l o

f A

KIi

nic

CA

T

20 40 60 80

Edad

Fractional Polynomial (-.5 0),adjusted for covariates

-3.5

-3-2

.5-2

-1.5

low

ess

AK

Iin

icC

AT

ckm

axi

ma

0 50000 100000 150000

ckmaxima

48

En la evaluación de Edad(x) por medio de cuartiles, tanto la información obtenida en la

generación de los cuartiles, los intervalos de confianza (tabla 14) y la gráfica obtenida

(Ver figura 11), no permitieron asumir linealidad.



Cuartil 1 2 3 4

Rango x < 355 356 ≤ x <1350 1351 ≤ x < 7539 7540 ≤ x

Numero 111 110 110 110

Media 197.6 740.5 3569.6 27773.8

Coeficiente 0.0 .08884 -.36570 -.41317

IC 95% -1.21 1.39 -1.71 0.98 -1.77 0.95


cuartiles vs los puntos medios de CPKMax(x).

-.5

-.25

0

.25

coe

f

0 5000 10000 15000 20000 25000 30000

CPKmaxima

49

En la evaluación por el método de los polinomios fraccionales, la mejor transformación

en polinomio fraccionares de segundo orden no fué mejor que el modelo lineal (p:

0.296). La salida del programa estadístico (tabla 15), registró que las potencias

observadas en la columna “powers” son similares (3 3). Lo anterior, estaría a favor de

seguir considerando la variable CPKmax(x) como lineal en el logit (Ver figura 12).

Tabla 15: Resultados del Análisis de polinomios fraccionarios de CPKmáx(x).

Figura 12: Mejor polinomio fraccionario de segundo orden de la variable CPKmáx(x),


.

(*) P-value from deviance difference comparing reported model with m = 2 model m = 2 4 161.448 3 3m = 1 2 164.830 3.382 0.184 -.5Linear 1 165.145 3.697 0.296 1Not in model 0 165.251 3.802 0.433 ckmaxima df Deviance Dev. dif. P (*) Powers Fractional polynomial model comparisons:

Deviance: 161.45. Best powers of ckmaxima among 44 models fit: 3 3.Note: 2 failures and 0 successes completely determined. _cons -3.714772 .3629681 -10.23 0.000 -4.426177 -3.003368 IINTh__1 -.0871992 .0630781 -1.38 0.167 -.21083 .0364316finalhipot~n 4.456152 2.004765 2.22 0.026 .5268854 8.385419 SNDCOMPAT .4530492 .6907764 0.66 0.512 -.9008477 1.806946 Iasc__1 .0438649 .016472 2.66 0.008 .0115804 .0761495 Iedad__1 .0464516 .0177971 2.61 0.009 .0115698 .0813333 Ickma__2 -23.93321 13.84653 -1.73 0.084 -51.07191 3.205477 Ickma__1 -5.347362 5.091971 -1.05 0.294 -15.32744 4.632718 AKIinicCAT Coef. Std. Err. z P>|z| [95% Conf. Interval]


Iteration 6: log likelihood = -80.724079 Iteration 5: log likelihood = -80.724079 Iteration 4: log likelihood = -80.724239 Iteration 3: log likelihood = -80.802974 Iteration 2: log likelihood = -81.751641 Iteration 1: log likelihood = -91.888311 Iteration 0: log likelihood = -96.031826

(where: X = ckmaxima/100000)-> gen double Ickma__2 = X^3*ln(X)+.0013154087 if e(sample)-> gen double Ickma__1 = X^3-.0005221574 if e(sample)........-> gen double IINTh__1 = INThipoPORedad-2.070294785 if e(sample)-> gen double Iasc__1 = asc-8.85260771 if e(sample)-> gen double Iedad__1 = edad-34.20181406 if e(sample)> gree(2) compare. fracpoly logit AKIinicCAT ckmaxima edad asc SNDCOMPAT finalhipotension INThipoPORedad, de

_cons -5.5239 .8289073 -6.66 0.000 -7.148529 -3.899272INThipoPOR~d -.0629174 .0615363 -1.02 0.307 -.1835263 .0576916finalhipot~n 3.633577 1.957123 1.86 0.063 -.2023145 7.469468 SNDCOMPAT .806404 .6943414 1.16 0.245 -.5544801 2.167288 asc .0447931 .0164168 2.73 0.006 .0126166 .0769695 edad .0487005 .0174713 2.79 0.005 .0144574 .0829437 ckmaxima 3.91e-06 .0000119 0.33 0.742 -.0000194 .0000272 AKIinicCAT Coef. Std. Err. z P>|z| [95% Conf. Interval]



. logit AKIinicCAT ckmaxima edad asc SNDCOMPAT finalhipotension INThipoPORedad

-100

-50

0

Pa

rtia

l p

red

icto

r+re

sid

ua

l o

f A

KIi

nic

CA

T

0 50000 100000 150000

ckmaxima

Fractional Polynomial (3 3),adjusted for covariates

50

Ante la imposibilidad de descartar la no linealidad del logit, se consideró realizar un

procedimiento llamado splines cúbicos restringidos. Aunque un spline linear puede ser

usado para ajustar bien muchas funciones, los splines cúbicos restringidos puede ser una

mejor opción cuando se trabaja con funciones que presentan una gran curva. En este

procedimiento, se obtiene una función lineal continua suavizada antes del primer punto

(knot), un segmento polinomial cubico entre dos puntos adyacentes y una función

nuevamente lineal hasta el último punto. Al realizar el procedimiento con dos métodos

diferentes, no se logró convergencia con ninguno de los dos métodos. Finalmente se

realizó el método de centramiento (en inglés centering) el cual no muestra cambios con

respecto a las gráficas iniciales. La prueba de polinomios fraccionares de segundo orden

tampoco mostró ningún tipo de significancia estadística. Se realizó la técnica de spline

con esta nueva variable centrada, sin lograr convergencia con los dos métodos.

En conclusión, en la variable Edad(x), el grafico suavizado y el diseño de variables no

permitió cumplir con el supuesto en evaluación y en la variable %ASCQ(x), aunque el

grafico suavizado permite considerar el cumplimiento del supuesto, el diseño de

variable no permite asumir linealidad. En ambas variables, la mejor transformación en

polinomio fraccionares de dos términos no es mejor que la representación de la variable

continua actual y por tal motivo, ambas variables continuaron su manejo como variables

continuas sin transformaciones o modificaciones. Con respecto a la variable

CKTmáx(x), ante la dificultad para asegurar la asunción de linealidad con respecto al

logit, se consideró incluir la variable como una variable categórica con un punto de

corte de 15.000 UI/Lt, la cual ha demostrado una asociación significativa con nuestro

desenlace (OR:2.54, Std.Err:1.14, CI: 1.053 - 6.133), (p: 0.038).

51

Al terminar este paso, se obtuvo nuestro modelo de efectos principales el cual es:

logit P(y) = α + β1Edad + β2SndCompart + β3%ASCQ + β4Hipotension + β5CPK15000

5.3.6 Paso seis: Luego de obtener nuestro modelo de efectos principales, el cual se

compone de las variables de edad(x), SndCompart(x), %ASCQ(x), Hipotensión(x) y

CPK15.000(x), el siguiente paso según la recomendación de Hosmer et al (73), es

volver a explorar cualquier posible interacción que no haya sido analizada previamente.

Realizamos el análisis de la inclusión individual de cada una de las variables de

interacción por medio de LR test. Los resultados se pueden ver en la tabla 16.

Tabla 16. Razón de verosimilitud y significancia de adicionar posibles interacciones

al modelo de efectos principales.

Interacción Log-Likelihood G* p

†

Modelo de Efectos principales. -83.139619

Edad*%ASCQ -83.030323 0.22 0.6401

Edad*SndComp. -81.767664 2.74 0.0976

Edad*Hipotensión -82.606902 1.07 0.3020

Edad*CPK15000 -83.047499 0.18 0.6678

%ASC+SndComp. -82.792907 0.69 0.4050

%ASCQ*Hipotensión -82.896774 0.49 0.4859

%ASCQ*CPK15000 -82.965655 0.35 0.5553

SndComp*Hipotensión -83.015469 0.25 0.6183

SndComp*CPK15000 -82.884741 0.51 0.4752

* Test de razón de verosimilitud (en inglés LH ratio test). † Significancia de LR test

52

De 9 interacciones posibles, solo encontramos una interacción (Edad*SndCompart(x)).

que es significante a un nivel del 10%. Se ajustó el modelo de efectos principales con la

interacción significante y los resultados de este ajuste son presentados en la tabla 17.

La prueba de razón de verosimilitud (LR test) de un grado de libertad para el modelo

que contiene la interacción versus el modelo de efectos principales es G=2.74

(p=0.098). Por lo anterior, no se incluyó la variable de interacción SndComp*Edad(x)

en nuestro modelo, al no tener significancia estadística.

Tabla 17. Resultados de ajustar la variable de interacción SndCompart*Edad(x)

en el modelo de efectos principales

Variable Coef. Std. Err. z. P>[z] [95% Conf.interval]

Edad(x) 0.05480 0.01785 3.07 0.002 0.01980 0.08980

%ASCQ(x) 0.04476 0.01699 2.63 0.008 0.01145 0.07806

SndComp(x). 3.64258 1.72819 2.11 0.035 0.25539 7.02977

Hipotensión(x) 1.62606 0.58519 2.78 0.005 0.47909 2.77302

CPK15000(x) 0.00614 0.59012 0.01 0.992 -1.15049 1.16277

SndComp*Edad(x) -0.07577 0.04837 -1.57 0.117 0.17059 0.01905

_cons -5.73881 0.85254 -6.73 0 -7.40977 -4.06784

Log likelihood = -81.767664

Finalmente, el modelo logístico multivariable ajustado resultante, obtenido por la

estrategia de selección intencionada (modelo de efectos principales: Ver anexo 3.5) es:

logit P(y): = α + β1Edad + β2SndCompart + β3%ASCQ + β4Hipotension + β5CPK15000

53

5.4. Evaluación del ajuste del modelo.

Los resultados de la evaluación de residuales, los valores atípicos o influyentes, la

bondad de ajuste y la capacidad discriminativa del modelo, se muestran a continuación.

5.4.1 Diagnostico del Modelo: Evaluación de residuales y valores influyentes

Para hacer el diagnóstico del modelo obtenido, se realizaron varias pruebas de

evaluación de datos influyentes a través del cálculo de los residuales de X2 de Pearson y

Deviance, además de realizar medidas de influencia con la determinación de Leverage y

Δ�̂�.

Es importante definir en este punto el término “patrón de covariables”, el cual se utiliza

para nominar aquellos grupos de individuos o pacientes que poseen el mismo valor en

las covariables. Cuando el patrón de covariables es mucho más pequeño que n, existe

un riesgo importante en identificar los patrones de covariables con poco ajuste o con

gran influencia (73). Nuestro modelo ajustado contiene 5 covariables, los cuales

forman un número de patrón de covariables (J) de 357. Al ser J ≈ n, seguimos la

recomendaciones realizada por Hosmer et al, (73), en el sentido de preferir el análisis

con medidas derivadas del efecto de cada patrón de covariables en el modelo ajustado

(ΔΧ2j, ΔDj ) a diferencia de residuales de Pearson y deviance (rj, dj, hj ).

54

En la primera figura (Ver figura 13), se observa varios puntos (diez patrones de

covariables) en la esquina superior izquierda de la gráfica, pobremente ajustados. En

cada caso, ΔX2 es >10. Uno de ellos es mal ajustado en forma extrema (ΔX

2≈35). Los

patrones de covariables con valores ΔX2

más altos son: 187 (33.68), 27 (24.35) y 315

(21.49). De la misma manera, se observó que existen múltiples puntos mayores de 4.5

en ΔD (Ver figura 14). Los patrones de covariables con los valores ΔD más altos son:

187 (7.14), 27 (6.55) y 315 (6.25)

Figure 13. Grafica de ΔX2 versus la probabilidad estimada del modelo ajustado.

Se puede utilizar un punto de corte de 4 como una aproximación cruda al límite superior

del percentil 95% de la distribución de ΔX2 y ΔD dado que, bajo el supuesto de

m≈asintótica, esas cantidades deberían estar distribuidas aproximadamente como χ2(1)

con χ2 0.95(1) = 3.84.

1212613733342419517188026968198238120531221581315412339159109132731711821498413317218346124551613518486205662128136113213518521418689138224755622521519710222747114222905712522824514023724623822323024720717715123125614225115220816758252232217259189168912692531991152643026525448981818278266592491796826027276151563632913737856728129527421045452827272292979774211119119161202012712783831802973034128330614814816411011029931001001501502401121121719319310616216210420620688881411941942991262681371371951952361741742182187728414369220220166166307239316353535188444444 203646464 2851923122582581533232483269999994927727727327127131822222222 329173173173279279234255304404029332710719619619678296296229229229 28714633721621621610510530952 242257257257 28810262338267267169163163163163 328270270270261261233233233212108108108108108142863393213213453333201173403410334225139165348343324347308953461761814233534912912912912912912911 332941163173113113113217812833033020035315513014536 871111011902011341562431917035535417531417015428019821929422661300341351298 3362093026079221 313356276275301144 305357 28962 344

263263250250

50235

319

315

325

244

331

147147147

157310322204

65656565

43

350202

352160

334

92

241

290

187

2331

27

121118

010

20

30

40

De

lta

Ch

i2 d

e P

ea

rso

n

0 .2 .4 .6 .8 1

Probabilidad estimada de AKI

55

Figure 14. Grafica de ΔD versus la probabilidad estimada del modelo ajustado.

Con respecto a los valores de mayor influencia, se inició el análisis con los valores más

altos de leverage (Del ingles Leverage (һ)), la cual es una medida de que tan lejos está

desviada una observación con respecto a la media de la variable. En la siguiente grafica

(Ver figura 15), se puede observar que existen algunos valores muy elevados.

Figure 15. Grafica de h versus la probabilidad estimada del modelo ajustado..

121261373334241951718802696819823812053122158131541233915910913273171182149841331721834612455161351848620566212813611321351852141868913822475562252151971022274711422290571252282451402372462382232302472071771512312561422511522081675825223221725918916891269253199115264302652544898181827826659249179682602727615156363291373785672812952742104545282727229297977421111911916120201271278383180297303

41283306148148164110110

29931001001501502401121121719319310616216210420620688881411941942991262681371371951952361741742182187728414369220220166166307239

316353535188444444 203646464 28519231225825815332324832699999949277277273271271318

22222222 329173173173279279234255

3044040293

32710719619619678296296229229229 287146337216216216105105309

52242257257257 288

10262338267267169

163163163163 32827027027026126123323323321210810810810810814286339321321345333320

11734034103

342251391653483433243473089534617618142

33534912912912912912912911

33294116317

311311311

32178128

330330200353

155130145

36

8711110119020113415624319170355354175314170

154

280

19821929422661300341

351298

3362093026079

221

313

356276

275

301144

305

357

289

62

344

263263250250

50235

319315325

244

331147147147

157

310

322204

65656565

43

350202352160

334

92

241

290

187

233127

121

118

0

.05

.1.1

5.2

.25

leve

rag

e

0 .2 .4 .6 .8 1


1212613733342419517188026968198238120531221581315412339159109132731711821498413317218346124551613518486205662128136113213518521418689138224755622521519710222747114222905712522824514023724623822323024720717715123125614225115220816758252232217259189168912692531991152643026525448981818278266592491796826027276151563632913737856728129527421045452827272292979774211119119161202012712783831802973034128330614814816411011029931001001501502401121121719319310616216210420620688881411941942991262681371371951952361741742182187728414369220220166166307239316353535188444444 203646464 2851923122582581533232483269999994927727727327127131822222222 329173173173279279234255304404029332710719619619678296296229229229 28714633721621621610510530952 242257257257 28810262338267267169163163163163 328270270270261261233233233212108108108108108142863393213213453333201173403410334225139165348343324347308953461761814233534912912912912912912911 332941163173113113113217812833033020035315513014536 871111011902011341562431917035535417531417015428019821929422661300341351298 3362093026079221

313356276275301144305357

28962

344

263263250250

50235

319

315

325

244

331

147147147

157310

322204

65656565

43

350202

352160

334

92

241

290

187

2331

27

121

118

02

46

8

De

lta

De

via

nce

0 .2 .4 .6 .8 1

Probabilidad estimada AKI

56

Otra medida para evaluar influencia es el denominado diagnóstico de influencia (Δ�̂�),

es cual es una medida derivada del efecto de cada patrón de covariable en el valor de los

parámetros estimados. En la figura 16, se observan fácilmente 2 puntos que se ubican

alejados del resto del grupo. Los valores no son muy elevados, pues son menores de 1.

Para hacer diagnóstico de influencia, los valores deben ser mayores de 1 para considerar

que tiene un efecto en los coeficientes estimados.

Figure 16. Grafica de Δ�̂� versus la probabilidad estimada del modelo ajustado.

Como se puede ver en la gráfica, el patrón de covariable con el mayor diagnóstico de

influencia no posee valores elevados de ΔX2 y ΔD, pero sí presenta el valor de

leverage más alto. El segundo punto de mayor influencia, presenta valore entre límites

aceptables de ΔX2, y deviance y Leverage.

1212613733342419517188026968198238120531221581315412339159109132731711821498413317218346124551613518486205662128136113213518521418689138224755622521519710222747114222905712522824514023724623822323024720717715123125614225115220816758252232217259189168912692531991152643026525448981818278266592491796826027276151563632913737856728129527421045452827272292979774211119119161202012712783831802973034128330614814816411011029931001001501502401121121719319310616216210420620688881411941942991262681371371951952361741742182187728414369220220166166307239316353535188444444 203646464 2851923122582581533232483269999994927727727327127131822222222 329173173173279279234255304404029332710719619619678296296229229229 28714633721621621610510530952 242257257257 28810262338267267169163163163163 328270270270261261233233233212108108108108108142863393213213453333201173403410334225139165348343324347308953461761814233534912912912912912912911 332941163173113113113217812833033020035315513014536 871111011902011341562431917035535417531417015428019821929422661300341351298 3362093026079221 313356276275301144 305357 28962344

263263250250 50235319315325 244331147147147 15731032220465656565 4335020235216033492 2412901872331

27

121

118

0

.25

.5.7

5

1

1.2

51.5

Pre

gib

on

's d

be

ta

0 .2 .4 .6 .8 1


57

La figura 17, nos permite tener más certeza sobre la contribución de residuales y

leverage en el Δ�̂�. El mayo circulo con probabilidad estimada cercana a 0.3

corresponde a un valor normal de ΔX2 y ΔD, alto leverage.

Figure 17. Grafica de ΔX2 versus la probabilidad estimada del modelo ajustado

*

* El tamaño del símbolo proporcional a Δ�̂�.

Dado que Δ�̂�, es una media de resumen sobre el cambio de todos los coeficientes en

forma simultánea, se analizó los cambios presentados en los coeficientes individuales,

según el patrón de covarianza con alguno de los 4 estadísticos diagnósticos Δ�̂�, ΔX2,_D,

and Leverage (h) con valores elevados (Ver tabla 18) (Anexo 3.6).

010

20

30

40

De

lta

Ch

i2 d

e P

ea

rso

n /

De

lta

ˆß

0 .2 .4 .6 .8 1


58

Tabla 18. Características clínicas de 8 patrones de covariables con valores elevados de

4 estadísticos diagnósticos*.

Numero 436 439 412 416-417 418 441 427 440

Patron covariable 187 27 315 147 147 118 43 121

SndComp(x). 0 1 0 0 0 0 1 1

Hipotension(x) 0 0 1 0 0 0 1 1

Edad(x) 33 19 51 30 30 27 20 28

%ASCQ(x) 8 7 0 0 0 75 51 1

CPK15.000(x) 1 1 0 0 0 0 0 0

Yj 1 1 1 0 1 1 1 1

Mj 1 1 1 2 1 1 1 1

Prob. Estimada 0.029 0.040 0.045 0.018 0.018 0.313 0.624 0.204

ΔD 7.14 6.549 6.250 4.299 4.299 3.118 1.186 3.594

ΔX2 33.677 24.348 21.495 16.784 16.784 2.947 0.758 4.415

Δ�̂� 0.345 0.450 0.119 0.140 0.140 1.005 0.195 0.572

H 0.010 0.018 0.005 0.008 0.008 0.254 0.204 0.115

* La salida de STATA que alimenta esta tabla puede verse en el anexo 3.6

Tabla 19. Porcentaje de cambio de coeficiente al retirar individual y grupalmente los

patrones de covariables con estadísticos diagnósticos altos.

Coeficientes

ajustados

Patrón de covariable

187

27

315

147

118

43

121

Todos

los 8

Edad(x) 0.0440 8.4 15.3 -5.5 8.2 2.2 0.4 1.5 30.5

SndComp(x) 0.9930 23.4 -19.8 0.4 2.6 11.4 -16.2 -36.6 -34.8

%ASCQ(x) 0.0444 7.7 12.3 5.2 7.6 -37.4 -8.9 10.6 -2.9

Hipotensión(x) 1.6738 4.7 6.2 1.5 4.6 8.4 -5.6 -14.0 5.8

CPK15.000(x) -0.0075 4190.9 1741.3 -576.2 -242.8 -2231.8 -1929.3 -2387.3 -1435.2

constante -5.3065 4.0 6.3 0.1 5.0 -0.9 -0.6 1.4 15.3

Estadísticos diagnósticos

X2 Pearson 300.07 282.28 294.71 291.68 302.75 293.28 295.70 307.42 269.10

D 152.42 144.98 145.52 146.08 148.01 149.31 151.32 148.72 119.03

�̂� 4.14 6.31 2.84 8.12 6.36 10.22 5.02 3.57 5.66

59

En la tabla 19, la última columna presenta los cambios cuando el modelo fue ajustado

posterior a eliminar los 7 patrones de covariables (9 sujetos) (ver anexo 3.7). El efecto

colectivo es muy importante. Los coeficientes estimados de Edad(x), SndCompart(x) y

CPK15.000(x), presentan un cambio porcentual de coeficientes mayor al 20%. Además

los estadísticos de bondad de ajuste (ΔD y ΔX2) presentan una disminución importante.

Luego de estos análisis, se consideró la importancia de retirar los individuos y los

patrones de covariables. Esta decisión se realizó basada principalmente en aspectos

clínicos. Los últimos 3 patrones de covariables (118, 43, 121), representan los de

mayor efecto de influencia. El único valor llamativo, son los valores relacionados a

%ASCQ(x). Dos de tres, presentan valores mayores del 50%. Al revisar la distribución

de esta variable, se encontró que solamente 3 pacientes presentaban valores de %ASCQ

mayores al 50% lo cual representa un 66.67%% de los individuos con %ASCQ elevada,

que producen un efecto de influencia importante. Con respecto a los patrones de

covariables pobremente ajustados, se observa que están relacionados a la diferencia que

existe entre la probabilidad estimada del evento y el desenlace presentado.

Finalmente, al revisar los valores de cada una de las covariables de los patrones

descritos, no hay razón para considerar retirar a estos sujetos del modelo, dado que

clínicamente sus respuestas son plausibles.

60

5.4.2 Medidas de resumen de bondad de ajuste

La prueba de bondad de Ajuste de Hosmer y Lemeshow resultó no significativa

(p=0.844) lo cual indica que el modelo ajusta bien los datos (Ver anexo 3.8). El valor

del estadístico de la prueba de bondad de ajuste de χ2 de Pearson (300.1) con 350 grado

de libertad tuvo un valor p = 0.977.

5.4.2 Evaluación de la capacidad discriminativa

Para la evaluación de la capacidad discriminativa del modelo, se consideró dos

aspectos: Uno las tablas de contingencia para ver la clasificación de individuos

resultante de la derivación del modelo y de otro lado, el análisis de la curva ROC

obtenida.

-. Tablas de clasificación: El modelo utilizado para la evaluación es el modelo final:

logit P(y): = α + β1Edad + β2SndCompart + β3%ASCQ + β4Hipotension + β5CPK15.000

El índice general (overall rate) de correcta clasificación fue del 94.56%, resultado del

cálculo = 100[(0 + 416)/441]%, con un 100% de correcta clasificación de ausencia de

AKI (especificidad), pero solamente un 4.0% de correcta clasificación en el grupo que

experimento AKI (sensibilidad). Esta evaluación no determina la bondad de ajuste de

nuestro modelo, solamente el rendimiento del modelo. El valor predictivo positivo

(VPP):100.0% y Valor predictivo negativo (VVP) de 94.55% (Ver tabla 20).

61

Tabla 20. Tabla de clasificación basada en el modelo de regresión logística

multivariable. Usando un punto de corte P(y) = 0.5

-. Análisis de Curvas ROC (Característica Operativa del Receptor): Los diferentes datos

obtenidos, permitió calcular el punto de corte de correcta clasificación (Ver figura 18) y

el área bajo la curva ROC (Ver figura 19), la cual es de 0,7895. Este valor se considera

como Aceptable (73).

Royston P, et al, (84), evaluaron la utilidad de métodos visuales para evaluar la

discriminación de los modelos de regresión logística ajustados. Ellos sugirieron el uso

adicional de gráficos de dispersión o histogramas, que registraran la distribución

observada del desenlace en comparación con las probabilidades estimadas de modelo

ajustado. Estas dos formas gráficas para determinar el poder discriminativo de nuestro

modelo de predicción, se presentan a continuación (figura 20 y 21).

Correctly classified 94.56% False - rate for classified - Pr( D| -) 5.45%False + rate for classified + Pr(~D| +) 0.00%False - rate for true D Pr( -| D) 96.00%False + rate for true ~D Pr( +|~D) 0.00% Negative predictive value Pr(~D| -) 94.55%Positive predictive value Pr( D| +) 100.00%Specificity Pr( -|~D) 100.00%Sensitivity Pr( +| D) 4.00% True D defined as AKIinicCAT != 0Classified + if predicted Pr(D) >= .5

Total 25 416 441 - 24 416 440 + 1 0 1 Classified D ~D Total True

Logistic model for AKIinicCAT

. estat classification

62

Figura 18. Determinación de punto de corte para correcta clasificación,

en el modelo de predicción tAKI

Figura 19: Curva ROC del modelo de predicción para tAKI temprano.

0.0

00.2

50.5

00.7

51.0

0

Se

nsi

tivi

ty/S

pe

cifi

city

0.00 0.25 0.50 0.75 1.00

Probabili ty cutoff

Sensit ivity Specif icity

0.0

00.2

50.5

00.7

51.0

0

Se

nsi

tivi

ty

0.00 0.25 0.50 0.75 1.00

1 - Speci fic ityArea under ROC curve = 0.7710

63

Figura 20. Histograma de probabilidades estimadas para el modelo logístico

multivariable ajustado, según la presencia del tAKI*.

* Línea vertical con punto de corte de 0.1

La figura 20, representa las diferencias de probabilidad estimada entre el grupo que no

presento el desenlace (AKI=0) y el grupo que desarrollo AKI (AKI=1). Se puede

observar, la casi ausencia de estimación de probabilidad más allá de 0.1 en el grupo que

no desarrollo AKI. Lo anterior está relacionado con el alto valor predictivo positivo que

generan los resultados del modelo obtenido. La figura 21 suministra la misma

información anteriormente mencionada, pero en otro tipo de gráfico.

Finalmente y luego de la evaluación, se realizó la validación interna. Nuestro modelo

multivariable, ajustado es: logit P(y): = α + β1Edad(x) + β2SndCompart(x) +

β3%ASCQ(x) + β4Hipotension(x) + β5CPK15000(x)

05

10

15

20

0 .2 .4 .6 .8 0 .2 .4 .6 .8

AKI = 0 AKI = 1

De

nsi

ty

Probabilidad estimada de AKIGraphs by AKIinicCAT

64

Figura 21: Distribución de tAKI vs Probabilidad estimada de tAKI en el modelo

logístico multivariable ajustado.

5.5 Validación del modelo

Para este estudio y dada la disponibilidad de tiempo, sólo se consideró la validación

interna del mismo. La validación interna del modelo tiene como objetivo proporcionar

una estimación más precisa del rendimiento del modelo (80). El rendimiento de un

modelo predictivo puede estar sobrestimado cuando se determina en la muestra de

sujetos que se utilizó para construir el modelo. Es por ese motivo, y siguiendo las

recomendaciones de Steyemberg EW, et al, (79), se realizó la validación interna con el

método de bootstraping. Para mayores detalles de la metodología, se puede ver el

aparte 4.7 del análisis estadístico.

Si se observa la tabla 21, no existen diferencias entre los coeficientes obtenidos entre el

modelo derivado y el obtenido por el método de Bootstraping. Los intervalos de

confianza más estrechos, están relacionados al gran número de muestras que se

0.2

.4.6

.81

AK

I (J

itte

red

)

0 .2 .4 .6


65

realizaron. Finalmente, el área bajo la curva promedio obtenida al realizar 1000

muestras de tamaño 400 fue de 0.7874 (IC 95%: 0.677 a 0.872) (ver anexo 3.9).

Tabla 21. Comparación de los coeficientes del modelo final y del bootstrap.

Modelo final (n=456) Bootstraping

(1000 repeticiones de n=400)

Variable Coeficient IC 95% Coeficient IC 95%

Edad(x) 0.0440 0.0109 0.0771 0.0440 0.0057 0.0824

%ASCQ(x) 0.0444 0.0120 0.0768 0.0444 -0.0033 0.0921

SndComp(x) 0.9930 -0.2730 2.2590 0.9930 -0.4490 2.4350

Hipotensión(x) 1.6738 0.5594 2.7883 1.6738 0.3609 2.9868

CPK15000(x) -0.0076 -1.1463 1.1312 -0.0076 -1.3812 1.3661

5.6. Presentación de resultado.

5.6.1 formula de regresión:

Con el fin de mejorar la calibración del modelo, se consideró un ajuste a los coeficientes

de regresión por el método de shrinkage. Se utilizó un factor uniforme de contracción

(S), el cual, para nuestro modelo fue S=0.806. Multiplicando nuestros coeficientes

originales con el factor de contracción obtenemos nuestros coeficientes contraídos (�̂�𝑠)

(Ver tabla 22)

66

Tabla 22. Coeficientes ajustados y contraídos (shrinkage)

del modelo logístico multivariable de tAKI

Covariables Coeficiente ajustado Coeficiente contraído (s)

Edad(x) 0.0440 0.0355

%ASCQ(x) 0.0444 0.0358

SndComp(x) 0.9930 0.8004

Hipotensión(x) 1.6738 1.3492

CPK15000(x) -0.0076 -0.0061

Constante -5.3061 -4.2770

Una vez aplicada la metodología de contracción de los coeficientes, el modelo

resultante es: Probabilidad estimada tAKI en lesiones eléctricas es: Edad(x)*0.0355 +

%ASCQ(x)*0.0358 + 0.8(si está presente SndComp(x)) + 1.3492 (si está presente

Hipotensión(x)) -0.0061 (Si la CPK es mayor de 15.000)

5.6.2 Escala de predicción:

Para crear la escala de predicción, utilizamos la metodología utilizada en la

recomendación realizada por Sullivan, LM et al (82) y el puntaje de riesgo del estudio

de Framingham. Se categorizaron las covariables Edad(x) y %ASCQ(x) en categorías

de cada 10 años y 10% ASCQ respectivamente.. Se calculó la distancia a la categoría de

referencia en unidades de regresión ( βj* (Wij – WiREF)). (Ver tabla 24). Se utilizó como

factor para determinar las unidades de regresión que pueden corresponder a un punto en

la escala de riesgo, el aumento de 5 años (constante de incremento de riesgo B). Así: B=

67

5*(0.0355) =0.177. Se generó un puntaje de riesgo para presencia de tAKI para cada

covariable, la cual se observa en la última columna de la tabla 23.

Tabla 23. Distancia de cada categoría con respecto a su categoría base

en cada covariable, en términos de unidades de regresión

Variable Categoría Valor de

Referencia

Diferencia

Referencias βi

Βi*

(WijWiREF) Puntaje

Edad(x) <19=1 17.5* 0.0355 0 0

20/29=2 24.5 7 0.248 1.5

30/39=3 34.5 17 0.603 3.5

40/49=4 44.5 27 0.958 5.5

50/59=5 54.5 37 1.312 7.5

60/69=6 64.5 47 1.667 9.5

>70=7 74.5 57 2.022 11.5

%ASCQ(x) <9=0 4.5* 0.3558 0 0

10/19=1 14.5 10 0.358 2

20/29=2 24.5 20 0.716 4

30/39=3 34.5 30 1.074 6

40/49=4 44.5 40 1.432 8

50/59=5 54.5 50 1.789 10

60/69=6 64.5 60 2.147 12

>70=7 74.5 70 2.505 14

SndComp(x) 0* 1 0.8004 0.800 4.5

Hipotensión(x) 0* 1 1.3492 1.349 7.5

CPK15000(x) 0* 1 -0.0061 -0.006 0

TOTAL 103

Se evaluó gráficamente la correlación del aumento de puntaje con respecto al aumento

de probabilidad del desenlace. Aunque no es complemente lineal, si existe una

correlación importante, lo cual nos permite considerar el uso de la escala de puntaje

(score) obtenido por el método descrito, para predicción de tAKI (ver figura 22).

68

Figura 22. Correlación entre el puntaje obtenido y la probabilidad estimada de tAKI.

Finalmente, los pacientes fueron divididos en 4 grupos de riesgo basados en múltiplos

del riesgo basal (83). La probabilidad de base para tAKI es de 5.5%. La hoja de riesgo

divide a los pacientes en 4 grupos de riesgo ai (1) Bajo riesgo: Menos de la mitad del

riesgo basal.; (2) Riesgo moderado: (0.5 a <1 vez el riesgo basal; (3) Alto riesgo: 1 a 2

veces el riesgo basal; y (4) dos o más veces el riego basal. La incidencia observada de

AKI en los pacientes de bajo, moderado, alto y muy alto riesgo, fue de 1.7%, 2.8%,

6.5% y 18% respectivamente (ver tabla 25)

Tabla 24. Puntaje de riesgo y probabilidad estimada y observada de tAKI.

Puntaje

SCORE Grupo de riesgo

Promedio de

probabilidad

Estimado modelo

Observado Pacientes en la

categoría Score

<3.5 Bajo riesgo <

2.5% 2.0% 1.4% 215 (47.1%)

4 – 7.5 Moderado

2.5 a 6 4.6% 5.3% 133 (29.2%)

8- 10.5 Alto

6 a 12 8.8% 10.3% 58(12.7%)

>11 Muy alto

>12 21.8% 18.0% 50 (11.0%)

0.2

.4.6

Pro

bab

ilid

ad

estim

ad

a d

e A

KI

0 5 10 15 20 25Puntaje Score

69

6. DISCUSION

En nuestro conocimiento, este es el primer trabajo realizado que determina la incidencia

de lesión renal aguda en pacientes con lesiones eléctricas, además que generó un

puntaje de predicción de riesgo para falla renal aguda asociada al trauma eléctrico.

Aunque se dispone de varios estudios los cuales han determinado la incidencia de AKI

en poblaciones de pacientes con quemaduras de todas las causas, como por ejemplo

5.4% en el estudio de Chrysopoulo MT, et al (12), 14.6% en el estudio de Holm C, et al

(10), 24% en el estudio de Steinvall I, et al (32), 39.1% en el estudio de Mustonen KM,

et al (49), 53.3% en el estudio de Palmieri T, et al (85); no hay estudios específicos en la

población de lesionados eléctricos. Por tal razón, no es posible comparar la incidencia

del 5.5% de tAKI obtenida en nuestra población estudiada. Sin embargo, llama la

atención que es uno de los valores más bajos de incidencia de AKI en la literatura

médica en pacientes con quemaduras.

Aunque los criterios RIFLE y AKIN fueron creados con el fin de estandarizar el

diagnostico de AKI, han surgido varios cuestionamientos que dificultan un consenso

general. Primero: ¿Cual criterio es mejor?. En una revisión sistemática de la literatura

específicamente en pacientes quemados realizada por Brusselaers N, et al (86), informó

que en 57 estudios evaluados, se encontraron 23 definiciones diferentes de lesión renal

aguda y en solo 11 estudios utilizaban la clasificación RIFLE. Para este estudio se

consideró, que los criterios AKIN presentan ventajas sobre el criterio RIFLE para hacer

el diagnostico de AKI al ser criterios más sensibles sin perder la capacidad de

identificar pacientes de alto riesgo. El estudio de Chung et al (87), se observó, que el

70

criterio AKIN a diferencia de RIFLE, presentaban un mayor rendimiento en predecir la

muerte (ROC 0.877 vs 0.838) (p: 0.007) en forma similar a estudios realizados en

poblaciones de pacientes críticos no quemados (88), el cual ha demostrado, que los

pacientes que cumplen criterios AKIN sin ser incluidos en los criterios RIFLE,

presentan mayor mortalidad (8 veces mayor mortalidad que los pacientes que no

desarrollan AKI).

Una segunda pregunta surge sobre el uso del valor de creatinina para el diagnóstico de

AKI. Existen voces contradictores para el uso de creatinina como marcador de deterioro

de función renal, al ser reportado que se pueden presentar disminuciones del 20-40% de

la tasa de filtración glomerular antes de presentarse alteraciones en los valores normales

de creatinina (49, 89, 90). Incluso, se han investigado y desarrollado otros marcadores

pronósticos con mayor sensibilidad y especificidad (91-93). Sin embargo, se utilizó la

determinación de la creatinina sérica como el paraclínico clínico de elección, al ser

ampliamente usado y fácilmente accesible para cualquier servicio sanitario que cuente

con laboratorio clínico básico. Lo anterior, permitiría que cualquier servicio que atienda

a un paciente con lesión eléctrica, sin importar el nivel de complejidad, pueda

determinar el riesgo de desarrollar lesión renal aguda temprana y por tanto, iniciar las

medidas de prevención y tratamiento necesarias para disminuir su presentación y

subsecuentes sus complicaciones.

No hay estudios previos, específicamente en el ámbito del paciente con quemadura

eléctrica, que permita comparar nuestros resultados. Las variables evaluadas en nuestro

modelo fueron seleccionadas basadas en la revisión de la literatura y la experiencia del

investigador. De las 6 variables a estudio, cuatro fueron consideradas significativas en

71

el modelo logístico multivariable final. Como un hallazgo del estudio, se determinó que

la presencia de rabdomiólisis medida por niveles séricos de CPK, no es un factor que

mejore la predicción de lesión renal.

Aunque en el análisis univariable, la CPK presentó una relación significativa similar a

otros estudios ( 49, 57, 58, 94, 95); demostró no ser significante cuando se ajusta a las

otras variables del estudio. La asociación de rabdomiólisis con lesión renal aguda es

plausible biológicamente, por la lesión renal que produce la mioglobina a nivel del

riñón, no solo produciendo obstrucción tubular sino un daño citotóxico local, además de

cambios en el flujo sanguíneo, todos ellos aumentando el riesgo de compromiso renal

(31, 52). Un reciente realizado por Stewart et al, evaluó la presencia de rabdomiólisis en

quemaduras de todas las causas, demostrando una asociación importante del valor pico

de CPK con la presencia de AKI o muerte (94). En estudios en otras poblaciones de

pacientes críticos se ha determinado valores mayores de 5.000 UL/lL de CPK, como

valores clínicamente importantes (48, 57, 95). En el estudio específico de Steward, un

punto de corte tan bajo como 3.925 UI/L, representaba un riesgo >50% para presentar

estadio avanzado de AKI o muerte (94). En nuestro estudio, la CPK pico tiene

significancia en el análisis univariable cuando se utiliza como punto de corte el valor de

15.000 UI/L.

Nuestro modelo se comportó bien en la evaluación de bondad de ajuste. La prueba de

bondad de ajuste de Hosmer–Lemeshow fue �̂�= 4.14 y corresponde a un p-valor

computado de una distribución de χ2 (8) = 0.844. El valor del estadístico de la prueba

de bondad de ajuste de χ2 de Pearson (300.1) con 350 grado de libertad tuvo un valor p

= 0.977. Lo anterior significa que el modelo se ajusta muy bien.

72

Con respecto al poder discriminativo, El índice general (overall rate) de correcta

clasificación fue del 94.6%, con una alta especificidad (100%) aunque una muy baja

sensibilidad (4%), lo cual permitiría ser utilizado nuestro modelo como predictor de

AKI dado su alto valor predictivo positivo. Con respecto al análisis de área bajo la

curva fue de 0.789, lo cual es considerado como bueno. Aunque se pudo determinar

varios patrones de covariables con altos valores estadísticos en los 4 estadísticos

diagnósticos Δ�̂�, _X2,_D, and Leverage (h), las respuestas de las covariables eran

clínicamente plausibles, por lo cual no se retiró ninguno de los patrones anteriormente

mencionados. En la validación del modelo utilizando una técnica de reutilización de

datos con técnica de Bootstraping, los coeficientes de nuestro modelo validado fueron

prácticamente similares a los coeficientes del modelo logístico multivariable.

Ante la duda generada durante la evaluación del comité de tesis, sobre el no uso de los

criterios diagnósticos de AKI, publicados por KDIGO Clinical Practice Guideline for

Acute Kidney Injury en Marzo del año 2012 (43), se desea aclarar, que el diseño y la

propuesta del pre-proyecto fué realizado en el segundo semestre del año 2011 y

aprobado por el Comité de Postgrado del Departamento en Septiembre de 2011. Para tal

fecha, se consideró que el criterio que ofrecía mayor sensibilidad para identificar los

casos de tAKI eran los criterios AKIN (46), finalmente utilizados para nuestro estudio.

Para la fecha de presentación y aprobación del protocolo de tesis (Diciembre 2012),

dicho documento incluye entre la bibliografía revisada, el suplemento KDIGO en el

cual, los criterios para definir AKI son la síntesis de los criterios RIFLE (44) y AKIN

(46). Es importante informar, que para el propósito del presente estudio, los criterios

AKIN y KDIGO son similares en cuanto al aumento absoluto y/o relativo creatinina, y

73

el criterio de diuresis, por lo cual, no produce ninguna limitación o efecto sobre los

resultados presentados en el presente estudio.

Los modelos de predicción son de importancia tanto en la práctica médica como en la

investigación. En la práctica clínica, determinar una clasificación de riesgo para

predecir una complicación, no solo ayuda en tomar acciones preventivas principalmente

en pacientes de mayor riesgo, sino ayuda a dar información al paciente y familiares,

sobre la probabilidad pronostica con mayor confiabilidad (81).

Sin importar lo amplio que sea el espectro de la enfermedad, existe un tratamiento base

o estándar para el mayor número de pacientes. Sin embargo, en la toma de decisiones

terapéuticas, algunos tipos de tratamiento solo deben ser administrados a los pacientes

que se beneficien de él, luego de sopesar los riesgos/beneficios, principalmente en los

pacientes de alto riesgo. Por tal motivo, la mejor toma de decisión puede ser realizada,

cuando se dispone de información derivada de modelos de predicción.

Con respecto al aporte de los modelos de predicción en la investigación, pueden

colaborar tanto en el diseño como en el análisis de estudios clínicos. En el diseño del

estudio, estratificar los riesgos permite incluir pacientes con mayor probabilidad del

evento y por tanto, permite un menor número de sujetos en estudio. También pueden

ser usados como criterio de inclusión permitiendo una muestra más homogénea.

Durante el análisis, se pueden realizar análisis estratificados según el riesgo, lo cual

permite observar la respuesta en una categoría específica (81).

74

Por tal motivo, la aplicabilidad del presente estudio al determinar una clasificación de

riesgo para pacientes con lesiones eléctricas, permitiría iniciar medidas de prevención

en los pacientes de alto riesgo (Disminuir AINEs, antibióticos nefrotóxicos y evitar uso

de medios de contraste), permitir evaluar riesgo/beneficio de algunas conductas,

considerar menor número de laboratorios de seguimiento en pacientes de bajo riesgo y

por tanto un menor costo (Disminuir la necesidad de control de CPK, BUN, Creatinina),

iniciar tratamiento específico a los pacientes de alto riesgo (Un mayor volumen de

reanimación hídrica, uso de soluciones hipertónicas), e incluso, permitir el diseño de

estudios de eficacia de nuevos tratamiento (nefroprotección con N Acetil cisteina),

estudios de costo/beneficio, o estudios con análisis estratificado de mortalidad según el

riesgo de AKI.

Finalmente, podemos entregar para uso clínico, una herramienta de puntaje de

predicción de riesgo para tAKI. Nuestro puntaje se compone de 4 variables que

permiten clasificar el riesgo en 4 categorías entre bajo a muy alto riesgo. Tanto la

forma de regresión como la escala de predicción, presentan una buena correlación con

los eventos observados

75

7. CONCLUSIONES

La incidencia de lesión renal aguda temprana en pacientes adultos con quemaduras

eléctricas en el Hospital Simón Bolívar, es de 5.5%. A pesar de la evidencia que

demuestra la asociación de mioglobinuria con falla renal, la CPK pico mayor de 15.000

UI/L está asociada al desenlace en el análisis univariable, pero no el multivariable.

Luego de derivar y validar un modelo de predicción multivariable, se generó un puntaje

de predicción de riesgo de 4 categorías el cual predice en una forma rápida, fácil y

precisa, el desarrollo de AKI temprano.

76

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90

9. ANEXOS

Anexo 1. Formato de recolección de datos

91

Anexo No 2. Evaluación del Comité independiente de Etica en investigación clínica,

Hospital Simon Bolivar.

92

Anexo 3. Resultados de los análisis estadísticos.

3.1 Descripción del valor de CPK al ingreso y durante la primera semana de

observación

Variable No. Media Std. Dev. Min Max

CPK ingreso 365 5850.6 13571.2 66 131.409

CPK día 1 303 7561.9 15372.9 7.5 142.550

CPK día 2 293 5806.9 9899.2 55 68.730

CPK día 3 166 5373.7 7203.3 71.7 40.310

CPK día 4 132 3979.1 6521.9 15.6 53.953

CPK día 5 100 2292.2 5483.1 70 49.910

CPK día 6 65 1399.3 2868.1 24 19.785

CPK día 7 48 1047.9 1619.8 20 7.013

CPKmaxima 441 8052.6 16342.6 7.5 142.550

3.2 Evaluación de colinealidad

Det(correlation matrix) 0.8977 Eigenvalues & Cond Index computed from scaled raw sscp (w/ intercept) Condition Number 7.0602 --------------------------------- 4 0.0566 7.0602 3 0.4153 2.6067 2 0.7065 1.9985 1 2.8216 1.0000--------------------------------- Eigenval Index Cond

Mean VIF 1.08---------------------------------------------------- ckmaxima 1.11 1.05 0.8994 0.1006 asc 1.11 1.06 0.8983 0.1017 edad 1.00 1.00 0.9964 0.0036---------------------------------------------------- Variable VIF VIF Tolerance Squared SQRT R-

Collinearity Diagnostics

(obs=441). collin edad asc ckmaxima

93

3.3 Evaluación de supuesto de linealidad

.

80 75 79 0 3 0.00 . 70 65 72 2 8 0.25 -1.10 60 55 64 3 25 0.12 -1.99 50 45 54 4 56 0.07 -2.56 40 35 44 3 96 0.03 -3.43 30 25 34 8 168 0.05 -3.00 20 15 24 5 100 0.05 -2.94 edad min max d total AKIini~T logodds

(Note: edad in categories rounded to nearest 10) The proportion and log odds of AKIinicCAT by categories of edad . lintrend AKIinicCAT edad, round(10) plot(log) xlab ylab

75 75 75 1 1 1.00 . 60 60 60 0 1 0.00 . 50 49 51 1 2 0.50 0.00 45 45 45 0 1 0.00 . 40 38 40 2 8 0.25 -1.10 35 35 36 1 6 0.17 -1.61 30 30 32 1 11 0.09 -2.30 25 23 26 0 16 0.00 . 20 18 22 4 29 0.14 -1.83 15 13 17 1 35 0.03 -3.53 10 8 12 2 73 0.03 -3.57 5 3 7 3 132 0.02 -3.76 0 0 2 9 141 0.06 -2.69 asc min max d total AKIini~T logodds

(Note: asc in categories rounded to nearest 5) The proportion and log odds of AKIinicCAT by categories of asc . lintrend AKIinicCAT asc, round(5) plot(log) xlab ylab

140000 142550 142550 0 1 0.00 . 130000 131409 131409 0 1 0.00 . 100000 95666 95666 0 1 0.00 . 80000 78421 84395 0 2 0.00 . 70000 65374 68935 1 2 0.50 0.00 60000 56074 61840 2 4 0.50 0.00 50000 45380 53991.9 0 8 0.00 . 40000 35038 41161 2 7 0.29 -0.92 30000 26229 34238 2 17 0.12 -2.01 20000 15267 24592 1 30 0.03 -3.37 10000 5004 14970 4 61 0.07 -2.66 0 7.5 4996 13 307 0.04 -3.12 ckmaxima min max d total AKIini~T logodds

(Note: ckmaxima in categories rounded to nearest 10000) The proportion and log odds of AKIinicCAT by categories of ckmaxima . lintrend AKIinicCAT ckmaxima, round(10000) plot(log) xlab ylab

94

Grafica de tendencia lineal de logit AKI por categorías de la covariable %ASCQ(x)

Grafica de tendencia lineal de logit AKI por categorías de la covariable CPKMáx(x)

Log o

dds o

f A

KIinic

CA

T

Assessing Linearity Assumption -- Log Oddsasc rounded to nearest 5


0 20 40 60 80

-4.00

-2.00

0.00

2.00

Log o

dds o

f A

KIinic

CA

T

Assessing Linearity Assumption -- Log Oddsckmaxima rounded to nearest 1000


0 50000 100000 150000

-4.00

-2.00

0.00

2.00

4.00

95

3.4 Eliminación de covariables por la estrategia de selección intencionada

Prob > chi2 = 0.7420 chi2( 1) = 0.11

( 1) [AKIinicCAT]ckmaxima = 0

. test ckmaxima

_cons -5.5239 .8289073 -6.66 0.000 -7.148529 -3.899272INThipoPOR~d -.0629174 .0615363 -1.02 0.307 -.1835263 .0576916finalhipot~n 3.633577 1.957123 1.86 0.063 -.2023145 7.469468 asc .0447931 .0164168 2.73 0.006 .0126166 .0769695 SNDCOMPAT .806404 .6943414 1.16 0.245 -.5544801 2.167288 edad .0487005 .0174713 2.79 0.005 .0144574 .0829437 ckmaxima 3.91e-06 .0000119 0.33 0.742 -.0000194 .0000272 AKIinicCAT Coef. Std. Err. z P>|z| [95% Conf. Interval]



. logit AKIinicCAT ckmaxima edad SNDCOMPAT asc finalhipotension INThipoPORedad

(Assumption: . nested in full) Prob > chi2 = 0.1370Likelihood-ratio test LR chi2(1) = 2.21

. lrtest full

_cons -5.063819 .7517355 -6.74 0.000 -6.537194 -3.590445finalhipot~n 1.346107 .5506168 2.44 0.014 .2669184 2.425296 asc .0398533 .0157494 2.53 0.011 .0089849 .0707216 SNDCOMPAT 1.119768 .5469243 2.05 0.041 .0478157 2.19172 edad .0381887 .0160744 2.38 0.018 .0066835 .0696938 AKIinicCAT Coef. Std. Err. z P>|z| [95% Conf. Interval]



. logit AKIinicCAT edad SNDCOMPAT asc finalhipotension

. est store full

_cons -5.475771 .8252031 -6.64 0.000 -7.093139 -3.858402INThipoPOR~d -.0755273 .0580191 -1.30 0.193 -.1892425 .038188finalhipot~n 3.806763 1.856857 2.05 0.040 .16739 7.446136 asc .0410488 .0159672 2.57 0.010 .0097537 .0723439 SNDCOMPAT 1.045098 .5626052 1.86 0.063 -.0575881 2.147784 edad .0483075 .0174785 2.76 0.006 .0140504 .0825647 AKIinicCAT Coef. Std. Err. z P>|z| [95% Conf. Interval]



. logit AKIinicCAT edad SNDCOMPAT asc finalhipotension INThipoPORedad

96

3.5 Modelo de efectos principales.

_cons -5.30651 .7923638 -6.70 0.000 -6.859515 -3.753506 CK15000 -.0075589 .5810181 -0.01 0.990 -1.146333 1.131216finalhipot~n 1.673845 .5686198 2.94 0.003 .5593706 2.788319 asc .0444138 .0165474 2.68 0.007 .0119814 .0768462 SNDCOMPAT .9929981 .6459271 1.54 0.124 -.2729956 2.258992 edad .0440032 .0169107 2.60 0.009 .0108589 .0771475 AKIinicCAT Coef. Std. Err. z P>|z| [95% Conf. Interval]



. logit AKIinicCAT edad SNDCOMPAT asc finalhipotension CK15000

97

3.6 Características de copatrones de variables pobremente ajustados o con valores

influyentes

.5722695 .1147427 .2037266 db leverage p 121 1 1 28 1 0 1 3.594382 4.415145 440. n SNDCOM~T finalh~n edad asc CK15000 AKIini~T dd dx

. list n SNDCOMPAT finalhipotension edad asc CK15000 AKIinicCAT dd dx db leverage p if n==121

.1947273 .2043601 .623751 db leverage p 43 1 1 20 51 0 1 1.186476 .7581366 427. n SNDCOM~T finalh~n edad asc CK15000 AKIini~T dd dx


1.00514 .2543172 .3127295 db leverage p 118 0 0 27 75 0 1 3.117725 2.947167 441. n SNDCOM~T finalh~n edad asc CK15000 AKIini~T dd dx












98

3.7 Bondad de ajuste y residuales excluyendo 8 patrones de covariables con pobre

ajuste o con mayor influencia.

.

Prob > chi2 = 0.6850 Hosmer-Lemeshow chi2(8) = 5.66 number of groups = 10 number of observations = 432

10 0.4952 7 7.4 36 35.6 43 9 0.0922 4 3.2 39 39.8 43 8 0.0589 1 2.0 42 41.0 43 7 0.0384 3 1.5 40 41.5 43 6 0.0288 1 1.1 41 40.9 42 5 0.0233 1 0.9 44 44.1 45 4 0.0172 0 0.7 43 42.3 43 3 0.0141 0 0.5 42 41.5 42 2 0.0112 0 0.4 41 40.6 41 1 0.0082 1 0.3 46 46.7 47 Group Prob Obs_1 Exp_1 Obs_0 Exp_0 Total (Table collapsed on quantiles of estimated probabilities)

Logistic model for AKIinicCAT, goodness-of-fit test

. estat gof, group(10) table

Prob > chi2 = 1.0000 degrees of freedom = 344 deviance goodness-of-fit = 119.03 number of covariate patterns = 350 number of observations = 432

Logistic model deviance goodness-of-fit test

(24 missing values generated)(24 missing values generated)(24 missing values generated). ldev

Prob > chi2 = 0.9989 Pearson chi2(344) = 269.10 number of covariate patterns = 350 number of observations = 432


. estat gof

_cons -6.26583 .9552935 -6.56 0.000 -8.138171 -4.39349 CK15000 .1614971 .6844265 0.24 0.813 -1.179954 1.502948finalhipot~n 1.742531 .6758037 2.58 0.010 .4179799 3.067082 asc .047159 .0227774 2.07 0.038 .0025162 .0918019 SNDCOMPAT .4500082 .8293006 0.54 0.587 -1.175391 2.075407 edad .0597531 .0189927 3.15 0.002 .0225281 .0969781 AKIinicCAT Coef. Std. Err. z P>|z| [95% Conf. Interval]



> !=147 & n!=118 & n!=43 & n!=121. logit AKIinicCAT edad SNDCOMPAT asc finalhipotension CK15000 if n!=187 & n!=27 & n!=315 & n

99

3.8 Prueba de bondad de ajuste de Hosmer- Lemeshow (�̂�)

3.9 Validación del modelo (bootstraping)

.

Prob > chi2 = 0.8444 Hosmer-Lemeshow chi2(8) = 4.14 number of groups = 10 number of observations = 441

10 0.6238 9 9.8 35 34.2 44 9 0.1155 6 4.1 38 39.9 44 8 0.0802 3 2.9 41 41.1 44 7 0.0555 2 2.0 42 42.0 44 6 0.0398 1 1.6 43 42.4 44 5 0.0320 2 1.3 41 41.7 43 4 0.0269 0 1.1 45 43.9 45 3 0.0226 0 0.9 44 43.1 44 2 0.0183 1 0.7 42 42.3 43 1 0.0147 1 0.6 45 45.4 46 Group Prob Obs_1 Exp_1 Obs_0 Exp_0 Total (Table collapsed on quantiles of estimated probabilities)


. estat gof, table group(10)

_cons -5.30651 .7923638 -6.70 0.000 -6.859515 -3.753506 CK15000 -.0075589 .5810181 -0.01 0.990 -1.146333 1.131216finalhipot~n 1.673845 .5686198 2.94 0.003 .5593706 2.788319 SNDCOMPAT .9929981 .6459271 1.54 0.124 -.2729956 2.258992 asc .0444138 .0165474 2.68 0.007 .0119814 .0768462 edad .0440032 .0169107 2.60 0.009 .0108589 .0771475 AKIinicCAT Coef. Std. Err. z P>|z| [95% Conf. Interval]



. logit AKIinicCAT edad asc SNDCOMPAT finalhipotension CK15000

standard-error estimates include only complete replications.Note: one or more parameters could not be estimated in 3 bootstrap replicates; _cons -5.30651 .8747581 -6.07 0.000 -7.021005 -3.592016 CK15000 -.0075589 .7008514 -0.01 0.991 -1.381202 1.366085finalhipot~n 1.673845 .6698682 2.50 0.012 .3609273 2.986763 asc .0444138 .0243537 1.82 0.068 -.0033186 .0921462 SNDCOMPAT .9929981 .7357503 1.35 0.177 -.4490459 2.435042 edad .0440032 .0195681 2.25 0.025 .0056504 .082356 AKIinicCAT Coef. Std. Err. z P>|z| [95% Conf. Interval] Observed Bootstrap Normal-based

Log likelihood = -83.139619 Pseudo R2 = 0.1342 Prob > chi2 = 0.0007 Wald chi2(5) = 21.38 Replications = 997Logistic regression Number of obs = 441

.................................................. 1000

.................................................. 950

.................................................. 900

..............x................................... 850

.................................................. 800

.........................................x........ 750

.................................................. 700

.................................................. 650

.................................................. 600

.................................................. 550

.........................................x........ 500

.................................................. 450

.................................................. 400

.................................................. 350

.................................................. 300

.................................................. 250

.................................................. 200

.................................................. 150

.................................................. 100

.................................................. 50 1 2 3 4 5 Bootstrap replications (1000)

(running logit on estimation sample)> 15000. bootstrap _b, reps(1000) seed(400): logit AKIinicCAT edad SNDCOMPAT asc finalhipotension CK

100

Para estimar los coefieentes, error estándar promedio e IC 95%

Estimación del área bajo la curva promedio

y1 .0465797 1.037185 .0405894 1.709042 -.0489412 -5.481726 edad SNDCOMPAT asc finalhi~n CK15000 _cons AKIinic~T

. matlist e(b_bs)

y1 .0195681 .7357503 .0243537 .6698682 .7008514 .8747581 edad SNDCOMPAT asc finalhi~n CK15000 _cons AKIinic~T

. matlist e(se)

ul .0840734 2.438093 .0801502 2.864613 1.239721 -3.89855 ll .008602 -.4172723 -.0145701 .2162591 -1.607757 -7.328567 edad SNDCOMPAT asc finalhi~n CK15000 _cons AKIinic~T

. matlist e(ci_percentile)

.

ul .8723022 ll .676645 abc

. matlist e(ci_percentile)

.

y1 .7874317 abc

. matlist e(b_bs)

standard-error estimates include only complete replications.Note: one or more parameters could not be estimated in 3 bootstrap replicates; abc .7710096 .0506347 15.23 0.000 .6717673 .8702519 Coef. Std. Err. z P>|z| [95% Conf. Interval] Observed Bootstrap Normal-based

abc: r(abc) command: abc logit AKIinicCAT edad SNDCOMPAT asc finalhipotension CK15000

Replications = 997Bootstrap results Number of obs = 441

.................................................. 1000

.................................................. 950

.................................................. 900

..............x................................... 850

.................................................. 800

.........................................x........ 750

.................................................. 700

.................................................. 650

.................................................. 600

.................................................. 550

.........................................x........ 500

.................................................. 450

.................................................. 400

.................................................. 350

.................................................. 300

.................................................. 250

.................................................. 200

.................................................. 150

.................................................. 100

.................................................. 50 1 2 3 4 5 Bootstrap replications (1000)

(running abc on estimation sample)> K15000. bootstrap abc=r(abc), reps(1000) seed(400): abc logit AKIinicCAT edad SNDCOMPAT asc finalhipotension C

6. end. return scalar abc=r(area) 5. . drop yestboos 4. . roctab AKIinicCAT yestboos 3. . predict yestboos 2. . logit AKIinicCAT edad SNDCOMPAT asc finalhipotension CK15000 1. . program abc, rclass

PREDICCION DE LESION RENAL AGUDA EN TRAUMA ...

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