Hidden Markov Model approach for the Assignment of Genome-wide Copy Number Alterations

Post on 11-Jan-2023

1 views 0 download

Transcript of Hidden Markov Model approach for the Assignment of Genome-wide Copy Number Alterations

Hidden Markov Model approach for the

Assignment of Genome-wide Copy

Number Alterations

1. Genetic Background

2. Expectation – Maximization

3. Hidden Markov Models

Genome

• Contains entire heredity information of a cell

• Build up of the four bases A, C, G, T

• Human genome contains 3 billion bases.

Copy Number Aberrations

• Genome is present in two copies in each cell

• One or both copies can get lost (deletion)

• Additional copies can emerge (gain,

amplification)

• Size of deletions/amplifications: 1 bp - few

Mbp, even a whole chromosome can be

aberrated

Array CGH

• Comparative Genomic Hybridization

• Comparison of two genomes

• Compare the genomes of two individuals

or of two different tissues of the same

individual

Metaphase-CGH and Microarray-CGH(CGH = comparative genomic hybridization)

Labeling

Normal Case Deletion Duplication

Ratio = = > 1,5

RedGreen

Ratio = = = 0.5RedGreen

RedRatio = = =1

Green ngreen

nred

Tumour DNA

Normal reference DNA

Tumour DNA

Normal reference DNA

Tumour DNA

Normal reference DNA

Measurement point

ngreen

nredRatio = = = 1.5ngreen

nred

���������������� ���� ���� ���������

� ������� ������� �� ��� �� �� ������ ��� �� ����� � �� ��� ��������� ��� �� � ����������

� ������������� ��� ���� ����� ������� ��� ��� ������ ����� ���� ������������� �������� ������ ����� ��� ��������

�����

� �� ������� ��� � ������ � �������� ��� �� ���� ����� ��

� ����������� �� �� �� ����� ��� ������ ��� ���� �� !"##�

� �������� ����� � ��$� ��% �$� ���

� �� �� � �� ���� � ������ ������ �� �� �� ��

���������� �� �� �� ��� ��� �� ��� ��������������� ����

������� ��� ��� �� �� �������� � ����� ���� �� ��� ���� ����

��������� ��������� �� � ���� �� ����� � �� �������������

����������� ���������� � � ������ �� � �� �������

�(� |θ) =�∑�=�

α� � (� |ϑ�)∑�

α� = � θ = (α� , ϑ�)

��� �������

�(� |θ) = α · � (� |µ�, σ

)+ (�− α) · � (

� |µ�, σ�

)���� ���� ���� �� ��� ��� �θ = (α, µ�, σ�, µ�, σ�)

�� ��������� ����� �� �� ��� ������ ���

�(θ) =�∏�=�

�∑�=�

α� � (�� |ϑ�) � ����������� �����

�� �(θ) =�∑�=�

��

[�∑�=�

α� � (�� |ϑ�)]

���������� ��� � ���� ���� �� � ��� � ���������

������ �� ����� � � ���������� �� ���

� ������������ � ��� ���� ������ � � �� �� ���

� � = ������ � �������� ����� (� , �) = ���� � ����

������������ � ����� ������� �� ��� ������� ����

�������� �� ����� �� � �� ������� � � ����� �� ���

� ≤ �� ≤ � � � ≤ � ≤ �

������� ��� �� ��� ��� � �����

������������ � �� � ���� � �� ����� ����� �������� ����� �� �� � � ������

������� ��� � ��� ��������� θ� = (α� , ϑ�)

� (�� = �|�� , θ�) =�(�� = �|θ�) · �(�� |�� = �, θ�)

�(�� |θ�)

=α� · � (�� |ϑ�)∑�α� · � (�� |ϑ�)

= ω�� ���������� ���������� � �� � �� ���� ��

�� ����� ������ � �������� ���� ��� ��� �� ���� ��

�� =∑

ω��

∑�

�� = �

���������� ������� �� �� � ������������� �

ω�� =α��

(�� |µ� , σ

)�

(�� |µ�, σ�

)+ �

(�� |µ�, σ�

) � = (�, �)

������������ � ��� �� ����� � � ���������������

������ ��� ������ �������� ω�� �

α� =��

�=

∑�ω��

µ� =

∑�ω����∑�ω��

σ�

�=

∑�ω��(�� − µ�)

�∑�ω��

��������� �������������� �� ω�� ��� (µ� , σ�

�, α�) ���� � ����

���������� ���������

������� ������ �� �� �

�������� ���� � ������ ���� � ��������� �� ��� ����� θ

�(θ) = �(� |θ) =�(� , � |θ)�(� |� , θ)

��� �(� |θ) = ��� �(� , � |θ) − ��� �(� |� , θ) ���

��������� ��� ����� �� �������� ���� ��� ��� �� � |� , θ� ��� ����

����� θ�

��������� � ��������� �� ��� ������������ �(� |� , θ�) ��� ��������

�������� ���� � �����������

��� �(� |θ) = ��� �(� , � |θ) − ��� �(� |� , θ)

��� �(� |θ) =

∫�

��� �(� , � |θ) · �(� |� , θ�) ��︸ ︷︷ ︸�(θ,θ�)

−∫�

��� �(� |� , θ) · �(� |� , θ�) ��︸ ︷︷ ︸�(θ,θ�)

��� �(� |θ) = �(θ, θ�) − �(θ, θ�)

���������� � ��� ���������

���� � ��� ���� � θ � �� ∆� = �(θ) − �(θ�) ≥ �

∆� = �� �(� |θ) − ����(� |θ�)

= �(θ, θ�) − �(θ� , θ�) + �(θ� , θ�) − �(θ, θ�)︸ ︷︷ ︸������ ≥�

≥ �

�(θ, θ�) ≤ �(θ� , θ�) ��� ����

θ�+� = ������θ

�(θ, θ�) ������ ��������

�� � �������

θ� → θ�

�(θ, θ�) =

∫�

��� �(� , � |θ) · �(� |� , θ�) �� �����

θ�+� = ������θ

�(θ, θ�) ����

θ�+� → θ�

�� � ������� ��� �������� ����� ��������������� �����

�(θ, θ�) =∑�

��� �(� , � |θ) · �(� |� , θ�) �������

�(θ) =�∏�=�

�(�� |θ) ������

�(θ, θ�) =∑�

∑�

��� �(� , �� |θ) · �(� |�� , θ�)

����� ����� �

��������� �� ��� ������ ��

�(θ, θ�) =

∫�

�� �(� |� , θ) · �(� |� , θ�) ��

�� �� ��� ���� �(θ, θ�) �� �������

�(θ, θ�) ≤ �(θ� , θ�)

Φ[∑ ]

≤∑

Φ ( )∑

=

��� ����� ���� � �(θ, θ�)

�(θ� , θ�) − �(θ, θ�)

=

∫�

��� �(� |� , θ�) · �(� |� , θ�) �� −∫�

��� �(� |� , θ) · �(� |� , θ�) ��

=

∫�

− ���

[�(� |� , θ)

�(� |� , θ�)

]· �(� |� , θ�) �� ����� ���� ���

≥ − ���

{∫�

�(� |� , θ)

������(� |� , θ�)

·������(� |� , θ�) ��

}

= �

�� � ���� ���� � ��

�(θ) = �(� |θ) �������� �� θ

�(θ, θ�) =

∫�

��� �(� , � |θ) · �(� |� , θ�) � �� ����

�� ���� ���� ����� ���� ����� � �����

��������� ��������� �� � ���� �� ����� � ��������������

������ ������� �� ���� ��� ��� ������ � �������

� ≤ �� ≤ � � � ≤ � ≤ �

������ � �������� �� �

��� ��������� �� ������� �� �

�(�� |θ) =�∑

�=�

α� · � (�� |ϑ�) θ = (α� ; ϑ�) ϑ� = (µ� ; σ��)

�� �� �� ��� �� ���� � �������

�(θ, θ�) =�∑�=�

�∑�=�

�� �(�� = �, �� |θ) · �(�� = � |�� , θ�)

����� ���� �� �� ��� � �= � ����������

������ � �������� �� �

��������� ����� ������� �� � ��

�(θ, θ�) =�∑�=�

�∑�=�

��� �(�� = �, �� |θ) · �(�� = � |�� , θ�)

��� ��� � ������� � � ���� ��� �����

�(�� = �, �� |θ) = α� · � (�� |ϑ�)

��� ���� � ��� ��� �� ��� ��� �����

�∑�=�

�(�� = � , �� |θ) = �(�� |θ) =�∑

�=�

α� · � (�� |ϑ�)

������ � �������� �� �

��������� ���������� ������� �� � � ��

�(θ, θ�) =�∑�=�

�∑�=�

��� �(�� = �, �� |θ) · �(�� = � |�� , θ�)

����� ����

�(�� = �|�� , θ�) =�(�� , �� = �|θ�)

�(�� |θ�) =α� · � (�� |ϑ�)

� (�� |θ�)︸ ︷︷ ︸�� ���� �

= ω��

������ � �������� �� �

�(θ, θ�) =�∑�=�

�∑�=�

��� �(�� = �, �� |θ) · �(�� = � |�� , θ�)

�(θ, θ�) =�∑�=�

�∑�=�

���

[α� · � (�� |ϑ�)

]· ω��

=�∑�=�

�∑�=�

ω�� ���α�︸ ︷︷ ︸��

+�∑�=�

�∑�=�

ω�� ��� � (�� |ϑ�)︸ ︷︷ ︸��

���� ����� �� � �� ������ ����������

������ � ���������� � ��

�� =�∑�=�

�∑�=�

ω�� ���α� =∑�

�� ���α� ����∑�

α� = �

α� =��

�=

∑�ω���

�����

������ � ���������� � ��

�� =�∑�=�

�∑�=�

ω�� ��� � (�� |ϑ�)

=�∑�=�

ω�� ��� � (�� |ϑ�) +�∑�=�

ω�� ��� � (�� |ϑ�) + . . .

�∑�=�

ω�� ��� � (�� |ϑ�) �������� � ��� � ���� �� �� �� ϑ�

������ ��� ��� �� �� � �����

µ� =

∑�ω����∑�ω��

σ�

�=

∑�ω��(�� − µ�)

�∑�ω��

α� =

∑�ω��

�=

��

����� ��� ��� ������� � ���� �� ����� � � � ������� ���

�� � ���������

� ���� �������� ������ �� ���� ����� ��� �� �������

� ������� �� � ����� ������� �� ����� ����

� �������� ������ ������ �������� ������

��� � ��

�������� ��� ������ � � ������

�(θ|�) =�(� |θ) · �(θ)

�(�)

�(θ) = �� �(� |θ) + �� �(θ) ������� � ���� � �� ���� ���

= �� �(� , � |θ) − �� �(� |� , θ) + �� �(θ) ����� ���� ���

= �(θ, θ�) − �(θ, θ�) + �� �(θ) ������� � ����� �� �(θ)

������� ������

θ� → θ�

�(θ, θ�) =

∫�

��� �(� , � |θ) · �(� |� , θ�) �� �����

θ�+� = ������θ

[�(θ, θ�) + ��� �(θ)] ����

θ�+� → θ�

������ � ���� ���� ���� ������ �� ������ ��� ����

Hidden Markov Model

t=1 t=2 t=3

4,3a 2,4a

z1=3 Z3=2Z2=4

T

i

zziz

zzzzzz

iiiaxbzpzxP

axbaxbzpzzxxP

1

,1

,2,112121

1

322211

)()()|,(

...)()()()|,...,,...,,(

)( 13 xb )( 24 xb )( 32 xb

Hidden: zt

Visible: xt

Occasionelly dishonest casino

Observations x are visible: 3 1 2 4 5 4 6 3 4 6 6 3 6 6 3 4 6 6 1 4 6 3 6 6

State z is hidden: F F F F F F F F F L L L L L L L L L L L L L L L

LoadedFair

P=0,05P(1)=1/6

P(2)=1/6

P(3)=1/6

P(4)=1/6

P(5)=1/6

P(6)=1/6

P(1)=1/10

P(2)=1/10

P(3)=1/10

P(4)=1/10

P(5)=1/10

P(6)=1/2

P=0,95 P=0,9

P=0.1

0 2000 4000 6000 8000

−1.

5−

1.0

−0.

50.

00.

51.

01.

5

Chromosome 22

Index

Tumor5...Normal5.Log2.Rsub.Rref.

���������� �� �� ����� ��� ��� ���� ����������

θ = (��� , �� , π� )

π� = �(�� = �) ������� ������ � ≤ � ≤ �

��� = � (��+� = � |�� = �) ���������� � ≤ � , � ≤ �

�� (��) = � (�� |�� = �) ������� � ≤ � ≤ �

��� �� ���������� �� ��� ����� �� ��� ���� �� �����

���� ��� ����� ��� ���� ��� � ���������� ��� ��������

�(� , � |θ) = �(� |� , θ) · �(� |θ)

�� = ��������...��

� (�� . . . �� |�� . . . �� , θ)

�� = ��������...��

� (�� . . . �� , �� . . . �� |θ)

� ���� �� ��� ������ �� �������� ��� ��� ��� ��

� ���� ���� �� ������ �� � � ����

� �� ���� → � · � · �� �������� � ���� ��� � ����

���� ��� ����� ��� ���� �� ����� � ��� θ � ������

�� = ����

�(� |� , θ) = ����

�(� , � |θ)

� ������� δ�(�) �� �� ��� � ����

δ�(�) = �����,...,��−�

� (��, . . . , ��−�, �� = � , ��, . . . , �� |θ)

��� ��� � ���� ���� �������� ��� �����

δ�+�(�) = ����

[δ�(�)��� ] · ��(��+�)

��� ������� �������

�� = ����

�(� |� , θ) = ����

�(� , � |θ)

δ�(�) = π� · �� (��); ψ�(�) = � � ≤ � ≤ �

δ�(�) = ���� [δ�−�(�)��� ] · ��(��) � ≤ � ≤ ; � ≤ � ≤ �

ψ�(�) = ������� [δ�−�(�)��� ] � ≤ � ≤ ; � ≤ � ≤ �

�� = ���� δ� (�) ���� ���

��� = ������� δ� (�)

��� = ψ�+�(�

��+�

) �������������

� · �� �����������

Viterbi - Trellis

i = 0

B

i = 1

x1

i = 2

x2

i = 3

x3

i = 4

x4

i = 5

B 1 - - - - -

z1 0

z2 0

z3 0

z4 0

z5 0

��������������

������ �� �������� �(� |θ) ��� �� ��� ���� �������

�� α�(�) = �(��, ��, . . . , �� , �� = � |θ)

��� α�+�(�) =

⎡⎣ �∑

�=�

α�(�)���

⎤⎦ ��(��+�)

α�(�) = π� · �� (��) � ≤ � ≤ �

α�+�(�) =[∑�

�=�α�(�)���

]��(��+�) � ≤ � ≤ − �; � ≤ � ≤ �

�(� |θ) =∑�

�=�α� (�)

���������������

β�(�) = �(��+�, ��+�, . . . , �� |�� = � , θ) ���������

β� (�) = � � ≤ � ≤ � �����������

β�(�) =�∑�=�

�����(��+�)β�+�(�) � = − �, − �, . . . �

����� ������� ������� � γ�(�)

����������� � ���� �� ��� � �� �� ����� �� ���� �� �� �������

��� �� �����

γ�(�) = �(�� = � |� , θ) ��������

��� � ��� � �� ��� � �� ��������������� ������� �

γ�(�) =α�(�)β�(�

�(� |θ) =α�(�)β�(�)∑�

�=�α�(�)β�(�)

�∑�=�

γ�(�) = �

������������ �� � ����� ��� �� �� ����� ��

�� = �������

γ�(�) = �������

�(�� = � |� , θ)

����� ������� ������� � ξ�(� , �)

����������� � ���� �� ��� � �� �� ����� � ��� �� ��� � �� �� �����

� + �� ���� �� �� ������� ��� �� �����

ξ�(� , �) = �(�� = � , ��+� = � |� , θ) ��������

ξ�(� , �) =α�(�)�����(��+�)β�+�(�)

�(� |θ) =α�(�)�����(��+�)β�+�(�)∑�

�=�

∑��=�

α�(�)�����(��+�)β�+�(�)

�������

� �� �� ���� ��� ����� ��� ��� ��������� θ ���� ��������

�� �� � ���

� ��� �������� ���� ��� ����� ��������� ��� ��� ��

���� ��� ���� ����� ���������

��������

θ� = ������θ

�(� |θ)

� ���� θ � �� � ���������� �� � �� �� � �� ��

� ��� �������

� �� ��� �� � ���

� �� ��� ��� �� ������� ��� ��������

������� ������� �� ��� ������� � ���� �

�(θ, θ�) =∑�

��� �(� , � |θ) · �(� |� , θ�)

���������� � ��� �������� ���� ����� ��� ����� θ�

�(� , � |θ) = π(��) · ���(��) · ���,�� · ���(��) · ���,�� · . . . · ��� (�� )

�(� , � |θ) = �(��)�∏�=�

�(�� |��−�)�∏�=�

�(�� |��)

��� �(� , � |θ) = ��� �(��) +�∑�=�

��� �(�� |��−�) +�∑�=�

��� �(�� |��)

������� � �������� ��� ����

�(θ, θ�) =∑�

��� �(��)�(� |� , θ�)

+∑�

�∑�=�

��� �(�� |��−�)�(� |� , θ�)

+∑�

�∑�=�

��� �(�� |��)�(� |� , θ�)

= �� + �� + ��

��� � ����� � �� �� ������ ����������

������� ������ � � ��

�� =∑�

��� �(��|θ)�(� |� , θ�)

=∑

��,...,��

��� �(��|θ)�(��, . . . , �� |��, . . . , �� , θ�)

= . . .

=�∑�=�

��� �(�� = � |θ)�(�� = � |� , θ�)

=�∑�=�

��� π� · γ�(�)

������� ����������� � ��� ������ ������������ π�

�������� �� =�∑�=�

�� π� ·γ�(�) ��� � π� ����������∑�

π� = �

�� ������ ������ ��� ������ ���

∂π�

{�∑�=�

�� π� · γ�(�) + λ

(∑�

π� − �

)}= �

����� ��� ��� ������� ��� �� ��� ��� ������ �����∑

�γ�(�) = ��

π� = γ�(�)

������� ������ � � ��

�� =∑�

�∑�=�

��� �(�� |��−�)�(� |� , θ�)

= . . .

=�∑�=�

�∑�=�

�∑�=�

��� �(�� = � |��−� = �)�(�� = � , ��−� = � |� , θ�)

=�∑�=�

�∑�=�

��� ���

(∑�

ξ�(� , �)

)

������� ����������� � ��� ��������� ���������������

�� �������� �� ��� �� � ��� �

�� =�∑�=�

�∑�=�

(∑�

ξ�(� , �)

)��� ���

��������� ∑�

��� = �

���� �� �������� ���� ������

��� =

∑� ξ�(� , �)∑� γ�(�)

������������ ���� � �� ��� �������� ������� ������������������

��� =

∑� ξ�(� , �)∑� γ�(�)

��� =

∑� �(�� = � , ��+� = � |� , θ)∑

� �(�� = � |� , θ)

��� =�������� ���� �� � → � � ��������

�������� ���� �� � �������� � � ��� �

������ � �������� �� ��� �� � ������ � ��� ������ �� ���

������ �� � �������� �� �������� � �� ���������

������� ������ � � ��

�� =∑�

�∑�=�

��� �(�� |��)�(� |� , θ�)

�(�� |�� , θ) = �(�� |�� , µ�� , σ�� ) =�√

�πσ���

���

[− (�� − µ�� )

��

]

�� =∑�

�∑�=�

[−(�� − µ�� )�

��

− ��� σ��

]�(� |� , θ�)

=�∑�=�

�∑�=�

[−(�� − µ� )�

�σ�

− ��� σ�

]�(�� = � |� , θ�)

=�∑�=�

�∑�=�

[−(�� − µ� )�

�σ�

− ��� σ�

]γ�(�)

������� ����������� � ��� ������� �� ���������� ����������

�������� �� =�∑�=�

�∑�=�

[−(�� − µ� )�

�σ�

− � σ�

]γ�(�) �� � �� µ� , σ�

������� ������� ���������

∂µ�

= �∂

∂σ�= �

µ� =

∑�γ�(�)��∑�γ�(�)

σ�

� =γ�(�)(�� − µ� )

�∑�γ�(�)

������������ � ��� � ��� ����� ���������� �������������� ������� �����������

π� = γ�(�) ������� ����� ����������

��� =∑

�ξ�(� ,�)∑�γ�(�)

��������� ����������

µ� =∑

�γ�(�)��∑�γ�(�)

���� � � � ������� ����������

σ�

� =∑

�γ�(�)(��−µ� )

�∑�γ�(�)

�������� � � � ������� ������

��� �������� � ��� ����

�������� ��� ������ � � ������

�(θ|�) =�(� |θ) · �(θ)

�(�)������� � ��������

θ�+� = ������θ

[�(θ, θ�) + �� �(θ)] � ��

���� ��� � ���� ��� � ���� � � ��� � ��������� ����������

�(θ) ∝�∏

�=�

⎡⎣πη�−�

� �(τ� , ν� , α� , β� )�∏

�=�

�η��−�

��

⎤⎦

��� ����������� � ��� ����� ����������� �� ���������� ������� ����������

π� =(η� − �) + γ�(�)∑�

�=�(η� − �) + �

��� =(η�� − �) +

∑� ξ�(� , �)∑�

�=�(η�� − �) +

∑� γ�(�)

µ� =τ�ν� +

∑� γ�(�)��

τ� +∑

� γ�(�)

σ�

� =�β� + τ� (ν� − µ� )

� +∑

� γ�(�)(�� − µ� )�

(�α� − �) +∑

� γ�(�)

������������� ����� η� = �, τ� = �, ν� = �, α� = �/�, β� = �

��������� �

�(θ, � |�) = �(�,θ,�)�(�) = �(�,� |θ)·�(θ)

�(�)

���� � θ ���� ������� �(θ, � |�)�

θ = � ����θ

����

�(θ, � |�) = � ����θ

����

�(� , � |θ) · �(θ)

��� ��� ����������� �� � ��� θ ����� � ����� ��

������ ����� �(θ, � |�)�

��+� = � �����

�(� , � |θ�) ��� ��

θ�+� = � ����θ

�(� , ��+�|θ) · �(θ)

SMAP - ResultSix meningiomas analyzed on chr. 1 array

Deletions on

1q have not

been

described so

far in

meningioma

Analysis of 1p

will allow to

define a small

overlapping

region of

deletions

Thanks