Post on 14-Apr-2018
7/27/2019 kimia medisinal analgetika
http://slidepdf.com/reader/full/kimia-medisinal-analgetika 1/36
SOAL1. Apa beda analgetik dg anastetik lokal & anestetik umum ?
2. Sebutkan perbedaan analgetik narkotik & non narkotik ?3. Bagaimana mekanisme kerja analgetik narkotik ?
4. Bagaimana mekanisme kerja analgetik non narkotik ?
5. Gugus apa saja dalam turunan mofin yang bertggjwb thdaktivitas analgetiknya ?
6. Mengapa metadon, meski tidak punya cincin piperidin, tetapimampu berantaraksi dg reseptor morfin ?
7. Ada berapa golongan yg termasuk analgetik-antipiretiK(NSAID) ?
8. Turunan manakah dari golongan diatas yang tidak punya
aktivitas antiinflamasi?9. Senyawa apa dalam turunan salisilat yang bertanggungjawab
terhadap aktivitas antiinflamasinya?
7/27/2019 kimia medisinal analgetika
http://slidepdf.com/reader/full/kimia-medisinal-analgetika 2/36
Analgetika narkotik Analgetika-antipiretik (NSAID)
7/27/2019 kimia medisinal analgetika
http://slidepdf.com/reader/full/kimia-medisinal-analgetika 3/36
Analgetik Narkotik
Mekanisme kerja ?
Pengikatan pada reseptor khas
Stereospesifik & stereoselektif (SBC) yang
mengikat opiat pada suhu dan pH yang optimumyaitu suhu 350C dan pH 7,4.
7/27/2019 kimia medisinal analgetika
http://slidepdf.com/reader/full/kimia-medisinal-analgetika 4/36
Menurut Beckett & Casy RESEPTOR MORFIN:
Sisi bidang datar, yangberinteraksi dengan cincinaromatik melalui ikatanVan der Walls.
Sisi anionik, yangberinteraksi dengan pusatmuatan positif obat (atomnitrogen terprotonasi).
Sisi berlubang (cavitysite), yang berinteraksidengan bagian –CH2pada cincin piperidin.
O
N+
HOOH
H
CH3
7/27/2019 kimia medisinal analgetika
http://slidepdf.com/reader/full/kimia-medisinal-analgetika 5/36
Reseptor Utama
Reseptor
Reseptor
Reseptor
Reseptor
Afinitas relatif opiat terhadap SBC
mempunyai korelasi dengan kekuatan
analgesik maupun efek fisiologis yangditimbulkan oleh opiat.
7/27/2019 kimia medisinal analgetika
http://slidepdf.com/reader/full/kimia-medisinal-analgetika 6/36
Afinitas dipengaruhi ion Na+
Keberadaan ion natrium (100nM) menurunkan
aktivitas reseptor terhadap agonis dan
menaikkannya terhadap antagonis. efek ion natrium ini diberikan oleh kemampuan ion
natrium untuk melindungi reseptor terhadap
penonaktifan oleh obat pengalkilasi sulhidril.
Terjadi perubahan konformasi reseptor bila ionnatrium mengikat sehingga sehingga afinitasnya
meningkat terhadap antagonis
7/27/2019 kimia medisinal analgetika
http://slidepdf.com/reader/full/kimia-medisinal-analgetika 7/36
Reseptor Utama
Reseptor berperan dalam :
Analgesia suprasinal.
Depresi respirasi.
Euforia.
Reseptor berperan dalam :
Analgesia spinal.
Miosis. Sedasi.
7/27/2019 kimia medisinal analgetika
http://slidepdf.com/reader/full/kimia-medisinal-analgetika 8/36
Reseptor Utama
Reseptor berperan dalam :
Disforia.
Halusinasi.
Stimulasi pusat vasomotor.
Reseptor berperan dalam :
Mania.
Midriasis
7/27/2019 kimia medisinal analgetika
http://slidepdf.com/reader/full/kimia-medisinal-analgetika 9/36
Distribusi
Sistem paleospinotalamus dan substansiagelatinosa penghantaran dan modulasiimpuls nyeri.
Periaqueductul gray perasaan nyeri. Sejumlah komponen sistem limbus terutama
inti amigdaloid perilaku emosional.
Locus ceruleus pusat kesenangan.
Sedangkan distribusi SBC di luar SSP diusus dan vas deferens
7/27/2019 kimia medisinal analgetika
http://slidepdf.com/reader/full/kimia-medisinal-analgetika 10/36
Efek Sentral Menurunkan persepsi nyeri dengan stimulasi pada reseptor
opiat (efek analgesia). Mengurangi aktivitas mental (efek sedatif).
Menghilangkan konflik dan kecemasan (efek tranquilizer).
Meningkatkan suasana hati (efek euforia) walaupunsejumlah pasien merasakan sebaliknya (efek disforia).
Menghambat pusat respirasi dan batuk (efek depresirespirasi dan antitusif).
Pada awalnya menimbulkan mual dan muntah (efekemetik), tapi akhirnya menghambat pusat emetik (efekantiemetik).
Menyebabkan miosis (efek miotik).
Memicu pelepasan hormon antidiuretik (efek antidiuretik). Menunjukkan perkembangan toleransi dan ketergantungan
dengan pemberian dosis yang berkepanjangan.
7/27/2019 kimia medisinal analgetika
http://slidepdf.com/reader/full/kimia-medisinal-analgetika 11/36
Opiat Endogen
Sistem analgetik endogen yang dapat memodulasi
nyeri dan menaikkan toleransi terhadap nyeri
dengan menekan kesadaran akan nyeri.
Agonis reseptor opiat, yaitu -endorfin, dinorfin,enkefalin (metionin enkefalin dan leusin enkefalin).
Perangsangan listrik pada beberapa urat saraf
menghasilkan pembebasan enkefalin. Penonaktifan
sistem enkefalenergik memacu timbulnya toleransidan ketergantungan.
7/27/2019 kimia medisinal analgetika
http://slidepdf.com/reader/full/kimia-medisinal-analgetika 12/36
ATP cAMP AMP Adenilsiklase
Fosfodiesterase * **
***
* Dihambat oleh: **Kadar rendah: Opioid Analgesia
Enkefalin
Dirangsang oleh Kadar tinggi: Dopamin Toleransi & adiksi Prostaglandin E1 Sindrom penghentian
o antagonis narkotik
Biosintesis adenilsiklase dirangsang o : Actinomisin D (inhibitor sintesis).
*** Kadar rendah cAMP: Merangsang biosintesis adenilsiklase
Fosfodiesterase dihambat o : Metilxantin
7/27/2019 kimia medisinal analgetika
http://slidepdf.com/reader/full/kimia-medisinal-analgetika 13/36
Antagonis Narkotik
Menghambat efek farmakologikdari narkotik tms analgesia,euforia, dan depresi pernafasandg jalan menghambat secarakompetitif pengikatan agonis
terhadap reseptor opiat ttp kurangatau tdk mpy aktiv intrinsik(kemampuan tuk memulai responbiologi).
Obat opiat mungkin agonis untuksatu macam reseptor tetapiantagonis untuk reseptor yanglain.
RN
X
Y
7/27/2019 kimia medisinal analgetika
http://slidepdf.com/reader/full/kimia-medisinal-analgetika 14/36
Antagonis narkotik menaikkan kadar cAMP pada sel
yang diperlakukan dengan morfin dan pada hewan yang
ketagihan. Jadi dasar biokimia untuk sindrom
penghentian adalah kadar cAMP yang meningkat karena
diinduksi oleh pembalikan penghambatan sejumlahbesar adenilsiklase yang dibentuk selama timbulnya
toleransi dan ketergantungan.
7/27/2019 kimia medisinal analgetika
http://slidepdf.com/reader/full/kimia-medisinal-analgetika 15/36
Golongan Analgetik Narkotik
1. Turunan morfin
Struktur umum turunan morfin :
Contoh : morfin, kodein (metil morfin), dionin (etil
morfin), heroin (diasetil morfin).
O
CH3N
HO OH
1
2
3 45
6
7
8
910
11
12 13
1415
16
7/27/2019 kimia medisinal analgetika
http://slidepdf.com/reader/full/kimia-medisinal-analgetika 16/36
HKSAanalgesik.exe
Eterifikasi & esterifikasi OH fenol: mnurunkan aktiv
analgesik, mningkatkan aktv antibatuk & antikejang.
Eterifikasi, esterifikasi& substitusi OH alkohol
mningkatkan aktiv analgesik& stimulan, ttp juga
toksisitas.
Subsitusi pd cc Ar: mngurangi aktiv analgesik.
Pemecahan jembatan eter C4-C5: mnurunkan aktiv analg
Pembukaan cc piperidin : mnurunkan aktiv analg
Demetilasi pada C17 & ppanjangan rantai alifatik ygterikat pada atom N: mnurunkan aktiv analg
Adanya ggs alil pada atom N: bersifat antagonis
kompetitif.
7/27/2019 kimia medisinal analgetika
http://slidepdf.com/reader/full/kimia-medisinal-analgetika 17/36
2. Turunan meperidin
Struktur umum turunan
meperidin : Mempunyai
pusat atom C kuartener,
rantai etilen, gugus N tersier, dan
cincin aromatik
so dapat berinteraksi dengan
reseptor opiat. Contoh : meperidin,
difenoksilat, loperamid.
NR4
R3
R1 R2
1
23
4
5 6
7/27/2019 kimia medisinal analgetika
http://slidepdf.com/reader/full/kimia-medisinal-analgetika 18/36
Meperidin {R1,R2=H, R3=COOC2H5, R4=CH3}
pethidin=dolantin efek analgesik antara morfin & kodein
u/ mengurangi rasa sakit pd kasus obsetri & pramedikasi pdanestesi.
Pengganti morfin tuk p’obatan kecanduan morfin
Difenoksilat (lomotil){R1,R2=H, R3=COOC2H5, R4=CH2CH2C(CN)(C6H5)2}
Efek analgesik rendah
Konstipan diare cos dpt mhambat pergerakan saluran cerna.
Loperamid (imodium)
{R1= p-Cl,R2=H, R3=COOC2H5, R4=CH2CH2C(C6H5)2}
Konstipan diare, efeknya lbh kuat & lbh lama dibandingdifenoksilat
O=C-N-(CH3)2
7/27/2019 kimia medisinal analgetika
http://slidepdf.com/reader/full/kimia-medisinal-analgetika 19/36
3. Turunan metadon
Struktur umum turunan metadon :
Contoh : metadon, levanon, propoksifen.
C
R1
R2
7/27/2019 kimia medisinal analgetika
http://slidepdf.com/reader/full/kimia-medisinal-analgetika 20/36
Pembentukan cincin akibat daya tarik dipol-dipol dari
metadon
C
C-CH2CH3
CH2CHCH3
:N (CH3)2
O
7/27/2019 kimia medisinal analgetika
http://slidepdf.com/reader/full/kimia-medisinal-analgetika 21/36
Metadon {R1=COC2H5, R2=CH2CH(CH3)N(CH3)2}
Efek analgetik 2Xmorfin & 10Xmeperidin.
Pengganti morfin tuk p’obatan kecanduan morfin cos
kecenderungan kecanduan lbh rendah tapi toksisitasnya lbh
besar.
Levanon Isomer levo dari metadon
Tidak mnimbulkan euforia seperti morfin
tuk p’obatan kecanduan morfin
Propoksifen {R1=COC
2H
5, R
2=CH(CH
3)CH
2N(CH
3)2}
Yg aktif bentuk isomer (+)
Aktivitas analgetik=kodein,ES lebih rendah
Untuk menekan efek withdrawal morfin & nyeri gigi
Bentuk (-) mpy efek antibatuk cukup besar.
7/27/2019 kimia medisinal analgetika
http://slidepdf.com/reader/full/kimia-medisinal-analgetika 22/36
Analgetik Non Narkotik
Analgetik-antipiretik ( NSAID) Bekerja pada perifer (antiinflamasi) & sentral SSP
(analgesik).
Pd umumnya memberikan jg efek antiplatelet.
U pngobatan simptomatik
Mengadakan potensiasi dg obat2 penekan SSP. ES iritasi GI, agranulasitosis or aplastic anemia,
beberapa mberikan reaksi alergi dan retensi air sertamnurunkan ekskresi Na+.
Prinsip kerjanya dg mhambat sintesis prostaglandin dg
mhambat enzim siklooksigenase (COX). Berikatan dg bg polar dr asam amino arginin (Arg120) dari
enzim siklooksigenase .
Nonselektive COX inhibitors.
7/27/2019 kimia medisinal analgetika
http://slidepdf.com/reader/full/kimia-medisinal-analgetika 23/36
Mekanisme kerja:
Analgetik
M’hambat scr lsng & selektif enzim2 pd SSP yg m’katalisisbiosintesis prostaglandin, spt siklooksigenase, shg mencegahsensitisasi reseptor rasa sakit oleh mediator2 rasa sakit.
Antipiretik
Mningkatkan eliminasi panas pada waktu demam, dg cara
mnimbulkan dilatasi pembuluh darah perifer & mobilisasi air shgterjadi pengenceran darah & pngeluaran keringat.
Mrupakan hasil kerja obat pada SSP yg mlibatkan pusat kontrolsuhu di hipotalamus.
Antiinflamasi
M’hambat biosintesis & pngeluaran prostaglandin dg mblokreversibel siklooksigenase.
M’hambat enzim2 yg terlibat pd biosintesis mukopolisakarida &glikoprotein, mningkatkan pergantian jaringan kolagen&stabilisasi membran.
7/27/2019 kimia medisinal analgetika
http://slidepdf.com/reader/full/kimia-medisinal-analgetika 24/36
Proses timbulnya radang / inflamasi:
Kerusakan sel
Fosfolipid yg mgd as arakhidonat metabolit tak aktif
Asam arakhidonat
Sel efektor terangsang
fosfolipase A2
prostaglandin & metabolit yg b’sangkutan
Penghambatan salisisilat
PG sintetase
metabolisme
Sel efektor
Mediator lain pd
proses peradangan
7/27/2019 kimia medisinal analgetika
http://slidepdf.com/reader/full/kimia-medisinal-analgetika 25/36
7 Golongan
Turunan salisilat
Turunan anilin & p-aminofenol
Turunan5-pirazolon, 5-pirazolidindion
Turunan asam N-arilantranilat
Asam Aril asetat
Turunan oksikam
Turunan lain-lain
7/27/2019 kimia medisinal analgetika
http://slidepdf.com/reader/full/kimia-medisinal-analgetika 26/36
Turunan salisilat As salisilat tdk oral cos toksik
so dipake turunannya ES iritasi lambung
Iritasi akut (ggs COOH)
Iritasi kronik (phambatan
prostaglandin E1 & E2:mningkatkan sekresi asam
lambung & vasokontriksi
mukosa lambung)
Contoh: metil salisilat,salisilamida, aspirin (asam
asetil salisilat), diflunisal
OH
C O
R2
F
F
COOH
OH
7/27/2019 kimia medisinal analgetika
http://slidepdf.com/reader/full/kimia-medisinal-analgetika 27/36
Yg aktif sbg antiinflamasi: anion salisilat.
Ggs COOH penting tuk aktiv dan ggs OH hrs bdekatandengannya.
Tur halogen: aktiv naik tp toksisitas >
Ggs aril posisi 5: mningkatkan aktivitas
Ggs difluorofenil pd posisi meta dari COOH: analgesikmningkat & masa kerja > panjang, ES iritasi sal lambungturun
Esterifikasi ggs COOH: iritasi sal lambung turun
7/27/2019 kimia medisinal analgetika
http://slidepdf.com/reader/full/kimia-medisinal-analgetika 28/36
Turunan anilin & p-aminofenol
Analg-antipiretik sebanding dg aspirin,tp
tdk py antiinflamasi&antirematik ES : metHb dan hepatotoksik
Substitusi pd ggs amin: me(-) kebasaan
& mnurunkan aktiv & toksisitasnya.
Asetilasi amin: toksisitas mnurun
Asetilasi amin pada p-aminofenol:
toksisitas mnurun
Etil eter dari asetaminofen; mnaikkan
aktiv.
Contoh : anilin {R1,R2=H}asetanilid {R1=H,R2=COCH3},
parasetamol {R1=OH,R2=COCH3}
fenasetin {R1=OC2H5 ,R2=COCH3}
R1 NHR2
7/27/2019 kimia medisinal analgetika
http://slidepdf.com/reader/full/kimia-medisinal-analgetika 29/36
Turunan5-pirazolon, 5-pirazolidindion
Aktiv serupa dg aspirin
ES agranulasitosis
Ex.
Antipirin {R=H}: tdk lg digunakan
Metampiron (R= N(CH3)CH2SO3Na)N
N
R CH3
O
CH3
Tur. 5-pirazolon
7/27/2019 kimia medisinal analgetika
http://slidepdf.com/reader/full/kimia-medisinal-analgetika 30/36
Ex.
Fenilbutazon (prodrug)
(R1=H; R2= CH2CH2CH2CH3)
Tidak lagi dianjurkan cos ESagranulasitosis & aplastic anemia
Oksifenbutazon
(R1=p-OH; R2=CH2CH2CH2CH3)
N
NR
2
H
O
O
Tur. 5-pirazolidindion
7/27/2019 kimia medisinal analgetika
http://slidepdf.com/reader/full/kimia-medisinal-analgetika 31/36
Turunan asam N-arilantranilat
Mrp analog nitrogen dari asam
salisilat Antiinflamasinya lemah
Substitusi pd posisi 2,3, & 6 pd cc
Ar yg terikat N: aktiv mningkat.
Yg aktiv adl tur 2,3-disubstitusi.Ex.
As. Mefenamat
R1=CH3;R2=CH3;R3=H
As meklofenamat
R1=Cl;R2=Cl;R3=H
Pggantian N dg O, S, CH2:menurunkan aktiv
COOH
NH
R1 R2
R3
7/27/2019 kimia medisinal analgetika
http://slidepdf.com/reader/full/kimia-medisinal-analgetika 32/36
Asam Aril asetat
Aktiv tinggi, tu untuk antirematik
Mpy gugus COOH atau ekivalennya,yg terpisah oleh 1 C dari cc Ar. Jika >1 C akan menurunkan aktivitas.
Mpy ggs hidrofob pada posisi paraatau meta dari ggs asetat
Turunan ester & amida, in vivodihirolisis bentuk asamnya.
Turunan alkohol & aldehid , in vivodioksidasi bentuk asamnya.
Contoh turunan naftalenasetat:naproksen
Contoh turunan heteroarilasetat:indometasin
(H3C)2HCH2C CH(R)COOH
Ex.Ibufenak {R=H}
Ibuprofen {R=CH3}
Aktiv lebih tinggi cos
ada ggs -CH3 pada
rantai samping asetat, jika makin panjang C
maka aktiv turun.
7/27/2019 kimia medisinal analgetika
http://slidepdf.com/reader/full/kimia-medisinal-analgetika 33/36
H3CO
CH(CH3)COOH
N
H3CO
CH2COOH
CH3
CCl
O
NAPROKSEN
INDOMETAZIN
7/27/2019 kimia medisinal analgetika
http://slidepdf.com/reader/full/kimia-medisinal-analgetika 34/36
Turunan oksikam
Umumnya bersifat asam
Contoh: piroksikam, tenoksikam
(ES iritasi sal cerna cukup besar)
Meloksikam
Generasi baru NSAID
Selektif COX-2
ES iritasi sal cerna lebih rendah
dibanding NSAID yg lain
OH
N
SO2
N
CONH
CH3piroksikam
7/27/2019 kimia medisinal analgetika
http://slidepdf.com/reader/full/kimia-medisinal-analgetika 35/36
Selective COX-2 Inhibitors COX-1 asam amino pd posisi 523 isoleusin, sdkan COX-
2 valin.
7/27/2019 kimia medisinal analgetika
http://slidepdf.com/reader/full/kimia-medisinal-analgetika 36/36
N
SO2(NH2)
NF
F
F
CH3
CELECOXIB
OO
SO2(CH3)
ROFECOXIB
N
O CH3
SO2(NH2)
VALDECOXIB