kimia medisinal analgetika

7/27/2019 kimia medisinal analgetika

http://slidepdf.com/reader/full/kimia-medisinal-analgetika 1/36

SOAL1. Apa beda analgetik dg anastetik lokal & anestetik umum ?

2. Sebutkan perbedaan analgetik narkotik & non narkotik ?3. Bagaimana mekanisme kerja analgetik narkotik ?

4. Bagaimana mekanisme kerja analgetik non narkotik ?

5. Gugus apa saja dalam turunan mofin yang bertggjwb thdaktivitas analgetiknya ?

6. Mengapa metadon, meski tidak punya cincin piperidin, tetapimampu berantaraksi dg reseptor morfin ?

7. Ada berapa golongan yg termasuk analgetik-antipiretiK(NSAID) ?

8. Turunan manakah dari golongan diatas yang tidak punya

aktivitas antiinflamasi?9. Senyawa apa dalam turunan salisilat yang bertanggungjawab

terhadap aktivitas antiinflamasinya?



Analgetika narkotik Analgetika-antipiretik (NSAID)



Analgetik Narkotik

Mekanisme kerja ?

Pengikatan pada reseptor khas

Stereospesifik & stereoselektif (SBC) yang

mengikat opiat pada suhu dan pH yang optimumyaitu suhu 350C dan pH 7,4.



Menurut Beckett & Casy RESEPTOR MORFIN:

Sisi bidang datar, yangberinteraksi dengan cincinaromatik melalui ikatanVan der Walls.

Sisi anionik, yangberinteraksi dengan pusatmuatan positif obat (atomnitrogen terprotonasi).

Sisi berlubang (cavitysite), yang berinteraksidengan bagian –CH2pada cincin piperidin.

O

N+

HOOH

H

CH3



Reseptor Utama

Reseptor

Reseptor

Reseptor

Reseptor

Afinitas relatif opiat terhadap SBC

mempunyai korelasi dengan kekuatan

analgesik maupun efek fisiologis yangditimbulkan oleh opiat.



Afinitas dipengaruhi ion Na+

Keberadaan ion natrium (100nM) menurunkan

aktivitas reseptor terhadap agonis dan

menaikkannya terhadap antagonis. efek ion natrium ini diberikan oleh kemampuan ion

natrium untuk melindungi reseptor terhadap

penonaktifan oleh obat pengalkilasi sulhidril.

Terjadi perubahan konformasi reseptor bila ionnatrium mengikat sehingga sehingga afinitasnya

meningkat terhadap antagonis



Reseptor Utama

Reseptor berperan dalam :

Analgesia suprasinal.

Depresi respirasi.

Euforia.


Analgesia spinal.

Miosis. Sedasi.



Reseptor Utama


Disforia.

Halusinasi.

Stimulasi pusat vasomotor.


Mania.

Midriasis



Distribusi

Sistem paleospinotalamus dan substansiagelatinosa penghantaran dan modulasiimpuls nyeri.

Periaqueductul gray perasaan nyeri. Sejumlah komponen sistem limbus terutama

inti amigdaloid perilaku emosional.

Locus ceruleus pusat kesenangan.

Sedangkan distribusi SBC di luar SSP diusus dan vas deferens



Efek Sentral Menurunkan persepsi nyeri dengan stimulasi pada reseptor

opiat (efek analgesia). Mengurangi aktivitas mental (efek sedatif).

Menghilangkan konflik dan kecemasan (efek tranquilizer).

Meningkatkan suasana hati (efek euforia) walaupunsejumlah pasien merasakan sebaliknya (efek disforia).

Menghambat pusat respirasi dan batuk (efek depresirespirasi dan antitusif).

Pada awalnya menimbulkan mual dan muntah (efekemetik), tapi akhirnya menghambat pusat emetik (efekantiemetik).

Menyebabkan miosis (efek miotik).

Memicu pelepasan hormon antidiuretik (efek antidiuretik). Menunjukkan perkembangan toleransi dan ketergantungan

dengan pemberian dosis yang berkepanjangan.



Opiat Endogen

Sistem analgetik endogen yang dapat memodulasi

nyeri dan menaikkan toleransi terhadap nyeri

dengan menekan kesadaran akan nyeri.

Agonis reseptor opiat, yaitu -endorfin, dinorfin,enkefalin (metionin enkefalin dan leusin enkefalin).

Perangsangan listrik pada beberapa urat saraf

menghasilkan pembebasan enkefalin. Penonaktifan

sistem enkefalenergik memacu timbulnya toleransidan ketergantungan.



ATP cAMP AMP Adenilsiklase

Fosfodiesterase * **

***

* Dihambat oleh: **Kadar rendah: Opioid Analgesia

Enkefalin

Dirangsang oleh Kadar tinggi: Dopamin Toleransi & adiksi Prostaglandin E1 Sindrom penghentian

o antagonis narkotik

Biosintesis adenilsiklase dirangsang o : Actinomisin D (inhibitor sintesis).

*** Kadar rendah cAMP: Merangsang biosintesis adenilsiklase

Fosfodiesterase dihambat o : Metilxantin



Antagonis Narkotik

Menghambat efek farmakologikdari narkotik tms analgesia,euforia, dan depresi pernafasandg jalan menghambat secarakompetitif pengikatan agonis

terhadap reseptor opiat ttp kurangatau tdk mpy aktiv intrinsik(kemampuan tuk memulai responbiologi).

Obat opiat mungkin agonis untuksatu macam reseptor tetapiantagonis untuk reseptor yanglain.

RN

X

Y



Antagonis narkotik menaikkan kadar cAMP pada sel

yang diperlakukan dengan morfin dan pada hewan yang

ketagihan. Jadi dasar biokimia untuk sindrom

penghentian adalah kadar cAMP yang meningkat karena

diinduksi oleh pembalikan penghambatan sejumlahbesar adenilsiklase yang dibentuk selama timbulnya

toleransi dan ketergantungan.



Golongan Analgetik Narkotik

1. Turunan morfin

Struktur umum turunan morfin :

Contoh : morfin, kodein (metil morfin), dionin (etil

morfin), heroin (diasetil morfin).

O

CH3N

HO OH

1

2

3 45

6

7

8

910

11

12 13

1415

16



HKSAanalgesik.exe

Eterifikasi & esterifikasi OH fenol: mnurunkan aktiv

analgesik, mningkatkan aktv antibatuk & antikejang.

Eterifikasi, esterifikasi& substitusi OH alkohol

mningkatkan aktiv analgesik& stimulan, ttp juga

toksisitas.

Subsitusi pd cc Ar: mngurangi aktiv analgesik.

Pemecahan jembatan eter C4-C5: mnurunkan aktiv analg

Pembukaan cc piperidin : mnurunkan aktiv analg

Demetilasi pada C17 & ppanjangan rantai alifatik ygterikat pada atom N: mnurunkan aktiv analg

Adanya ggs alil pada atom N: bersifat antagonis

kompetitif.

http://localhost/var/www/apps/conversion/tmp/scratch_10/analgesik.exe

http://localhost/var/www/apps/conversion/tmp/scratch_10/analgesik.exe



2. Turunan meperidin

Struktur umum turunan

meperidin : Mempunyai

pusat atom C kuartener,

rantai etilen, gugus N tersier, dan

cincin aromatik

so dapat berinteraksi dengan

reseptor opiat. Contoh : meperidin,

difenoksilat, loperamid.

NR4

R3

R1 R2

1

23

4

5 6



Meperidin {R1,R2=H, R3=COOC2H5, R4=CH3}

pethidin=dolantin efek analgesik antara morfin & kodein

u/ mengurangi rasa sakit pd kasus obsetri & pramedikasi pdanestesi.

Pengganti morfin tuk p’obatan kecanduan morfin

Difenoksilat (lomotil){R1,R2=H, R3=COOC2H5, R4=CH2CH2C(CN)(C6H5)2}

Efek analgesik rendah

Konstipan diare cos dpt mhambat pergerakan saluran cerna.

Loperamid (imodium)

{R1= p-Cl,R2=H, R3=COOC2H5, R4=CH2CH2C(C6H5)2}

Konstipan diare, efeknya lbh kuat & lbh lama dibandingdifenoksilat

O=C-N-(CH3)2



3. Turunan metadon

Struktur umum turunan metadon :

Contoh : metadon, levanon, propoksifen.

C

R1

R2



Pembentukan cincin akibat daya tarik dipol-dipol dari

metadon

C

C-CH2CH3

CH2CHCH3

:N (CH3)2

O



Metadon {R1=COC2H5, R2=CH2CH(CH3)N(CH3)2}

Efek analgetik 2Xmorfin & 10Xmeperidin.

Pengganti morfin tuk p’obatan kecanduan morfin cos

kecenderungan kecanduan lbh rendah tapi toksisitasnya lbh

besar.

Levanon Isomer levo dari metadon

Tidak mnimbulkan euforia seperti morfin

tuk p’obatan kecanduan morfin

Propoksifen {R1=COC

2H

5, R

2=CH(CH

3)CH

2N(CH

3)2}

Yg aktif bentuk isomer (+)

Aktivitas analgetik=kodein,ES lebih rendah

Untuk menekan efek withdrawal morfin & nyeri gigi

Bentuk (-) mpy efek antibatuk cukup besar.



Analgetik Non Narkotik

Analgetik-antipiretik ( NSAID) Bekerja pada perifer (antiinflamasi) & sentral SSP

(analgesik).

Pd umumnya memberikan jg efek antiplatelet.

U pngobatan simptomatik

Mengadakan potensiasi dg obat2 penekan SSP. ES iritasi GI, agranulasitosis or aplastic anemia,

beberapa mberikan reaksi alergi dan retensi air sertamnurunkan ekskresi Na+.

Prinsip kerjanya dg mhambat sintesis prostaglandin dg

mhambat enzim siklooksigenase (COX). Berikatan dg bg polar dr asam amino arginin (Arg120) dari

enzim siklooksigenase .

Nonselektive COX inhibitors.



Mekanisme kerja:

Analgetik

M’hambat scr lsng & selektif enzim2 pd SSP yg m’katalisisbiosintesis prostaglandin, spt siklooksigenase, shg mencegahsensitisasi reseptor rasa sakit oleh mediator2 rasa sakit.

Antipiretik

Mningkatkan eliminasi panas pada waktu demam, dg cara

mnimbulkan dilatasi pembuluh darah perifer & mobilisasi air shgterjadi pengenceran darah & pngeluaran keringat.

Mrupakan hasil kerja obat pada SSP yg mlibatkan pusat kontrolsuhu di hipotalamus.

Antiinflamasi

M’hambat biosintesis & pngeluaran prostaglandin dg mblokreversibel siklooksigenase.

M’hambat enzim2 yg terlibat pd biosintesis mukopolisakarida &glikoprotein, mningkatkan pergantian jaringan kolagen&stabilisasi membran.



Proses timbulnya radang / inflamasi:

Kerusakan sel

Fosfolipid yg mgd as arakhidonat metabolit tak aktif

Asam arakhidonat

Sel efektor terangsang

fosfolipase A2

prostaglandin & metabolit yg b’sangkutan

Penghambatan salisisilat

PG sintetase

metabolisme

Sel efektor

Mediator lain pd

proses peradangan



7 Golongan

Turunan salisilat

Turunan anilin & p-aminofenol

Turunan5-pirazolon, 5-pirazolidindion

Turunan asam N-arilantranilat

Asam Aril asetat

Turunan oksikam

Turunan lain-lain



Turunan salisilat As salisilat tdk oral cos toksik

so dipake turunannya ES iritasi lambung

Iritasi akut (ggs COOH)

Iritasi kronik (phambatan

prostaglandin E1 & E2:mningkatkan sekresi asam

lambung & vasokontriksi

mukosa lambung)

Contoh: metil salisilat,salisilamida, aspirin (asam

asetil salisilat), diflunisal

OH

C O

R2

F

F

COOH

OH



Yg aktif sbg antiinflamasi: anion salisilat.

Ggs COOH penting tuk aktiv dan ggs OH hrs bdekatandengannya.

Tur halogen: aktiv naik tp toksisitas >

Ggs aril posisi 5: mningkatkan aktivitas

Ggs difluorofenil pd posisi meta dari COOH: analgesikmningkat & masa kerja > panjang, ES iritasi sal lambungturun

Esterifikasi ggs COOH: iritasi sal lambung turun



Turunan anilin & p-aminofenol

Analg-antipiretik sebanding dg aspirin,tp

tdk py antiinflamasi&antirematik ES : metHb dan hepatotoksik

Substitusi pd ggs amin: me(-) kebasaan

& mnurunkan aktiv & toksisitasnya.

Asetilasi amin: toksisitas mnurun

Asetilasi amin pada p-aminofenol:

toksisitas mnurun

Etil eter dari asetaminofen; mnaikkan

aktiv.

Contoh : anilin {R1,R2=H}asetanilid {R1=H,R2=COCH3},

parasetamol {R1=OH,R2=COCH3}

fenasetin {R1=OC2H5 ,R2=COCH3}

R1 NHR2



Turunan5-pirazolon, 5-pirazolidindion

Aktiv serupa dg aspirin

ES agranulasitosis

Ex.

Antipirin {R=H}: tdk lg digunakan

Metampiron (R= N(CH3)CH2SO3Na)N

N

R CH3

O

CH3

Tur. 5-pirazolon



Ex.

Fenilbutazon (prodrug)

(R1=H; R2= CH2CH2CH2CH3)

Tidak lagi dianjurkan cos ESagranulasitosis & aplastic anemia

Oksifenbutazon

(R1=p-OH; R2=CH2CH2CH2CH3)

N

NR

2

H

O

O

Tur. 5-pirazolidindion



Turunan asam N-arilantranilat

Mrp analog nitrogen dari asam

salisilat Antiinflamasinya lemah

Substitusi pd posisi 2,3, & 6 pd cc

Ar yg terikat N: aktiv mningkat.

Yg aktiv adl tur 2,3-disubstitusi.Ex.

As. Mefenamat

R1=CH3;R2=CH3;R3=H

As meklofenamat

R1=Cl;R2=Cl;R3=H

Pggantian N dg O, S, CH2:menurunkan aktiv

COOH

NH

R1 R2

R3



Asam Aril asetat

Aktiv tinggi, tu untuk antirematik

Mpy gugus COOH atau ekivalennya,yg terpisah oleh 1 C dari cc Ar. Jika >1 C akan menurunkan aktivitas.

Mpy ggs hidrofob pada posisi paraatau meta dari ggs asetat

Turunan ester & amida, in vivodihirolisis bentuk asamnya.

Turunan alkohol & aldehid , in vivodioksidasi bentuk asamnya.

Contoh turunan naftalenasetat:naproksen

Contoh turunan heteroarilasetat:indometasin

(H3C)2HCH2C CH(R)COOH

Ex.Ibufenak {R=H}

Ibuprofen {R=CH3}

Aktiv lebih tinggi cos

ada ggs -CH3 pada

rantai samping asetat, jika makin panjang C

maka aktiv turun.



H3CO

CH(CH3)COOH

N

H3CO

CH2COOH

CH3

CCl

O

NAPROKSEN

INDOMETAZIN



Turunan oksikam

Umumnya bersifat asam

Contoh: piroksikam, tenoksikam

(ES iritasi sal cerna cukup besar)

Meloksikam

Generasi baru NSAID

Selektif COX-2

ES iritasi sal cerna lebih rendah

dibanding NSAID yg lain

OH

N

SO2

N

CONH

CH3piroksikam



Selective COX-2 Inhibitors COX-1 asam amino pd posisi 523 isoleusin, sdkan COX-

2 valin.



N

SO2(NH2)

NF

F

F

CH3

CELECOXIB

OO

SO2(CH3)

ROFECOXIB

N

O CH3

SO2(NH2)

VALDECOXIB

kimia medisinal analgetika

Documents

Transcript of kimia medisinal analgetika