Post on 24-Nov-2015
17/12/2013
1
HEMOSTASIS & TROMBOSIS
Program Study Apoteker
Universitas 17 Agustus 1945
17 Desember 2013
Pendahuluan
PKV merupakan penyebab utama mortalitas & morbiditas
Manifestasi klinik aterosklerosis berupa PJK dan stroke
terjadi karena adanya trombosis yang diakibatkan oleh
koyaknya plak aterosklerosis karena stres hemodinamik
Trombosis adalah pembentukan clot trombosit/fibrin
didalam pembuluh darah vena/arteri, menyebabkan
iskemia dan nekrosis jaringan lokal
banyak kejadian trombosis klinik yang tidak terdiagnosis
17/12/2013
2
Pendahuluan
Trombosis merupakan hasil perubahan dari satu atau
lebih komponen utama hemostasis yang meliputi faktor
koagulasi, protein plasma, aliran darah, permukaan
vaskuler dan konstituen seluler terutama trombosit & sel
endotel
Trombosis vena : stasis & hiperkoagulabilitas
Trombosis arteri : kelainan dinding pembuluh darah
Hemostasis
Mekanisme tubuh untuk
menghentikan/mencegah
pendarahan secara spontan
17/12/2013
3
Proses Hemostasis
Fase Vaskuler
Fase Trombosit
Fase Koagulasi
Kaskade Koagulasi
Sistem Fibrinolisis
Fase Vaskuler
Perubahan sel endotel:
Sel endotel berkontraksi
Pelepasan berbagai faktor
kimia & hormon lokal: TF, ADP,
PGI2, endotelin
Membran sel endotel sticky
Spasme vaskuler memperlambat aliran darah bahkan menghentikan
pendarahan
17/12/2013
4
Fase Trombosit
Adhesi trombosit
Menempelnya trombosit pada jaringan ikat subendotel
melalui interaksi glikoprotein membran trombosit dengan
protein adhesif
Aktivasi trombosit
ADP menstimulasi trombosit
sehingga terjadi perubahan
konformasi trombosit &
melepaskan berbagai senyawa
Agregasi trombosit
Distimulasi oleh berbagai agonis: ADP, epinefrin, kolagen,
trombin, TXA2
Interaksi dengan reseptor spesifik
Interaksi GP IIb-IIIa dengan fibrinogen sebagai mediator
Plug trombosit luka tertutup
Fase Trombosit
17/12/2013
5
Hitung Trombosit dan Blood Smear Examination
Pendarahan disebabkan oleh:
Jumlah trombosit dibawah normal
&
Kerusakan fungsi/morfologi trombosit
Trombosit
Pemeriksaan Agregasi Trombosit
* Untuk mengetahui adanya disfungsi, khususnya
kelainan agregrasi dari trombosit secara in vitro
* Banyak gangguan hemostasis, trombosis, maupun
aterosklerosis berkaitan dengan fungsi trombosit
* Penggunaan obat anti trombosit:
- Pemantauan
- Pencegahan terhadap komplikasi karena
hiperagregrasi trombosit
17/12/2013
6
- Diagnosis
Kecurigaan gangguan hemostasis karena defek
fungsi trombosit & kecenderungan trombotik
- Keperluan Preventif
Penderita DM cenderung hiperagregrasi
(menghasilkan prostagladin L-like material yang
dapat mensintesa Tromboxan A2 berlebihan dan
berkurangnya sintesa prostasiklin oleh endotel)
- Pemantauan Terapi Anti Trombosit
Indikasi Pemeriksaan
APLIKASI KLINIK
Beberapa Pola Agregrasi Abnormal
- Tipe Trombasteni
Defek agregrasi primer karena glikoprotein membran II
dan III rendah, sehingga trombosit tidak berespon
dengan rangsangan ADP, kolagen maupun epinefrin,
tetapi memberi respon terhadap ristoctin
- Tipe Trombopati
Terjadi gangguan reaksi pelepasan sehingga hasil
agregrasi dengan:
- Kolagen : deagregrasi
- ADP : tidak terbentuk kurva sekunder
- Epinefrin : tidak terbentuk kurva sekunder -
17/12/2013
7
APLIKASI KLINIK
Beberapa Pola Agregrasi Abnormal:
- Agregrasi pada Penyakit von Willebrand
Defisiensi faktor VIII, terjadi defek adhesi sehingga
dengan inducer kolagen, ADP, dan epinefrin
agregrasinya normal tetapi dengan ristocetin
mengalami deagregrasi
- Agregrasi Pada Sindroma Bernard Soulier
Glikoprotein I negatif, didapatkan trombositopeni,
giant platelet
APLIKASI KLINIK
Beberapa Pola Agregrasi Abnormal:
- Pada Polisitemia Vera
Dengan inducer ADP: kurva agregrasi primer rendah
tanpa diiukuti kurva sekunder
Epinefrin : de-agregrasi
Kolagen : normal
- Pada Mielofibrosis
ADP : normal
Kolagen : de-agregrasi
Efinefrin : kurva abnormal
17/12/2013
8
Pemeriksaan Agregasi Trombosit
Agregasi Trombosit Nilai Rujukan Unit
Agregasi Trombosit ADP 70 100 %
ADP 1 uM 0.0 14.5 %
ADP 5 uM 20.8 54.1 %
ADP 10 uM 43.2 95.5 %
Nilai Rujukan tergantung inducer & alat yang digunakan
Nilai rujukan menggunakan alat Pack-4, inducer ADP dengan
metode turbidimetri
Dimulai 30 detik setelah terjadi
kerusakan
Konversi fibrinogen menjadi
benang-benang fibrin yang tidak
larut
Pembentukan clot dimana sel-
sel darah & trombosit
terperangkap didalamnya
Fase Koagulasi
17/12/2013
9
Kaskade Koagulasi
Reaksi berantai dimana enzim yang inaktif
dikonversi menjadi bentuk aktifnya
Kaskade berakhir dengan konversi
fibrinogen menjadi fibrin yang dikatalisa oleh
trombin
Dengan adanya faktor XIIIa, fibrin
mengalami cross-linked dan membeku
membentuk trombus yang tidak larut
Dengan demikian, pendarahan berhenti.
Kaskade Koagulasi
Proses koagulasi membutuhkan faktor koagulasi =
prokoagulan
Semua faktor & inhibitor berada dalam keseimbangan
Adanya ketidakseimbangan atau disfungsi, dapat
menimbulkan berbagai penyakit vaskuler, misalnya
Trombosis vena dalam (DVT) & Emboli pulmonari (PE)
Disfungsi kompleks hemostasis adalah salah satu
penyebab penyakit vaskuler & sering mengakibatkan
kematian (1 per 1000 pasien)
17/12/2013
10
Jalur Ekstrinsik
Sel endotel/jaringan perifer yang rusak akan melepaskan
faktor jaringan yang akan mengaktifkan faktor VII VIIa,
membentuk kompleks faktor jaringan VIIa yang
mengaktivasi FX Xa
Jalur Intrinsik
Kontak permukaan (kolagen, trombosit, prekalikrein)
mengaktifkan FXIIa dengan kofaktor HMWK, kininogen
kinin, FXI XIa, FIX IXa bersama FVIIa, membran
fosfolipid trombosit dan ion kalsium mengaktivasi FX Xa
Kaskade Koagulasi
Jalur Bersama
FXa, FVa, membran fosfolipid trombosit & ion kalsium
mengkonversi protrombin trombin; trombin
mengkonversi fibrinogen monomer fibrin polimer
cross-linked fibrin
Kaskade Koagulasi
17/12/2013
11
17/12/2013
12
Trombin merupakan enzim aktif yang memiliki sifat
trombogenik & antitrombogenik dalam hemostasis
Peran antitrombogenik dengan mengaktivasi protein C
setelah berikatan dengan trombomodulin & menstimulasi
pelepasan aktivator plasminogen
17/12/2013
13
Respon hemostatik normal setelah terbentuknya clot
Dimulai dengan konversi proenzim plasminogen
plasmin oleh aktivator
intrinsik (FXIIa, kallikrein),
ekstrinsik (t-PA, u-PA), dan
eksogen (streptokinase)
Proses Fibrinolisis
Proses Fibrinolisis
Plasminogen dapat terikat pada fibrin atau bebas
bersirkullasi
Plasmin bebas segera dinetralisasi oleh a2-antiplasmin
membentuk kompleks inaktif
Plasmin memecah fibrinogen,
FV, VIII, XII, vWF
Pemecahan fibrinogen & fibrin
menghasilkan fibrin(ogen)
degradation product (FDP)
yang merupakan
inhibitor proses koagulasi
17/12/2013
14
Aktivitas aktivator plasminogen diinhibisi oleh plasminogen
activator inhibitor (PAI-1)
Protein C meningkatkan
fibrinolisis dengan cara
menginaktivasi PAI-1
Kerja plasmin dapat
dihambat pula oleh
J-2-makroglobulin,
J-1-antitripsin dan AT III
Proses Fibrinolisis
17/12/2013
15
Kelainan Hemostasis:Kelainan Hemostasis:
Pendarahan
Trombosis
Koagulasi Fibrinolisis
HEMOSTASIS
Kelainan Pendarahan
Gangguan Vaskuler
Abnormalitas dari dinding pembuluh
darah
Vascular purpuras
Gangguan trombosit
Thrombocytopenia
Thrombocytopathy
17/12/2013
16
Kelainan Pendarahan
Pembekuan Darah
Kegagalan/Menurunnya sintesis faktor
pembekuan darah
Abnormal molekul faktor pembekuan darah
Faktor pembekuan darah yang rusak selama
proses hemostasis
Gangguan fibrinolisis
Defisiensi 2-antiplasmin
Produksi t-PA yang berlebihan
Kegagalan inaktivasi t-PA (liver disease)
Patogenesis Trombosis
Kerusakan pembuluh darah
Dilepaskannya senyawa protrombotik (faktor
jaringan, vWF, PAF, endotelin, tromboksan A2
dan PAI-1)
Menurunnya produksi senyawa antitrombotik
(NO, prostasiklin, ADPase, t-PA, scu-PA,
trombomodulin, heparan sulfat dan faktor-
faktor fibrinolitik)
17/12/2013
17
Kerusakan sel endotel jaringan
Aktivasi trombosit & Sistem koagulasi
Inhibisi fibrinolisis
Stasis
Trombosis
17/12/2013
18
Presentasi Klinik Presentasi Klinik
Sejarah penyakit
Pemeriksaan fisik
Pemeriksaan Laboratorium
Hemostasis
Skrining Pemeriksaan Laboratorium
Hitung Trombosit
Peripheral blood smear
Waktu pendarahan (Bleeding Time BT)
Activated partial thromboplastin time (aPTT)
Prothrombin time (PT)
Fibrinogen
D-dimer
17/12/2013
19
Waktu Pendarahan (BT-Bleeding Time)
Untuk menilai integritas vaskuler
Abnormal BT disebabkan oleh gangguan
dinding pembuluh darah, gangguan fungsi
trombosit dan vWF
Hemostasis
Nilai rujukan BT dengan metode Ivy 1 6 menit
Activated Partial Thromboplastin Time (aPTT)
Menguji pembekuan
darah melalui jalur
intrinsik & jalur bersama,
yaitu faktor pembekuan
XII, XI, VIII,X, V,
prekalikrein, kininogen,
Protrombin dan fibrinogen.
Hasilnya memanjang bila
terdapat kekurangan
faktor atau ada inhibitor
pada jalur tersebut
Hemostasis
17/12/2013
20
Activated Partial Thromboplastin Time (aPTT)
Pada hemofilia A maupun hemofilia B, APTT akan
memanjang namun APTT tidak dapat membedakan
kedua kelainan tersebut
Memantau pemberian heparin; Dosis heparin diatur
sampai APTT mencapai 1,5 2,5 kali nilai kontrol
Hemostasis
Nilai rujukan APTT menggunakan alat Start 4 Pack/Coag
XM/Coag MTX dengan metode foto optical/mekanik:
26.4 37.6 detik
Protrombin Time (PT)
Menguji pembekuan darah
melalui jalur ekstrinsik, yaitu faktor
pembekuan VII, X, V, Protrombin
dan fibrinogen
Hemostasis
17/12/2013
21
Protombin time (PT)
Untuk skrining prabedah untuk mendeteksi
masalah pendarahan yang kuat.
Kondisi ini dapat disebabkan oleh kelainan
koagulasi herediter, defisiensi vitamin K,
penyakit hati, atau penggunaan obat-obatan.
Digunakan untuk memantau terapi
antikoagulan oral.
Protombin Time (PT)
Hasil pemeriksaan dipengaruhi oleh :
Pengambilan & penanganan spesimen
Reagen: Tiap lab memakai tromboplastin yang berbeda sensitivitasnya,
sehingga hasil bervariasi
Teknik pemeriksaan
Cara pelaporan: Kesulitan dalam interpretasi hasil
Protombin Time plasma (pasien kontrol) dalam detik
Aktivitas protombin dalam %
Rasio Protombin Time plasma
Indeks protombin = PT plasma standarPT plasma pasien
17/12/2013
22
Internasional Committee on Thrombosis and
Hemostasis (ICTH) dan International Committee
for Standardization in Haematology (ICSH)
Menganjurkan agar tromboplastin
jaringan yang digunakan untuk pemeriksaan PT
dikalibrasi terhadap tromboplastin rujukan
(International Reference Preparation, IRP)
untuk mendapatkan International Sensitivity Index (ISI)
Protombin Time (PT)
Sensitivitas reagen tromboplastin dianggap baik apabila ISI
tidak lebih dari 2,5; ISI diketahui dari kit reagen)
Untuk pemantauan efek antikoagulan oral, hasil PT sebaiknya
dilaporkan sebagai Rasio PT yang diseragamkan bila pelaporan
dilakukan dalam INR
INR = (Rasio PT plasma)ISI
Nilai rujukan PT menggunakan alat Start 4 Pack/Coag
XM/Coag MTX dengan metode foto optical/mekanik:
10.8 14.4 detik
17/12/2013
23
Memantau efek antikoagulan oral pada penderita yang
melakukan pengontrolan pada lab yang berbeda atau
bepergian ke tempat lain.
Hasilnya dapat dibandingkan antara satu lab dengan lab yang
lain walaupun lab tsb menggunakan reagen tromboplastin yang
berbeda
INR dapat dipakai untuk mengetahui apakah dosis obat
antikoagulan oral yang digunakan telah optimal atau belum
International Normalized Ratio (INR)
INR = PT pasien
PT normal
International Normalized Ratio (INR)
INR TINDAKAN
2.0 2.5 Pencegahan trombosis vena profunda
2.0 3.0 Pencegahan trombosis vena pada pembedahan
panggul & fraktur femur, pengobatan trombosis
vena profunda dan emboli paru serta gangguan
peredaran darah otak sepintas
3.0 4.5 Trombosis vena profunda dan emboli paru yang
berulang, trombosis arteri termasuk infark otot
jantung, arterial graft, pencangkokan katup
jantung
Therapeutic range untuk beberapa keadaan trombosis:
17/12/2013
24
Komplikasi antikoagulan oral: Perdarahan
Hasil pemeriksaan laboratorium tidak sesuai dengan
keadaan penderita karena kesalahan dalam
pengambilan bahan, pemeriksaan PT & pelaporan
Efek obat antikoagulan berlebihan
Penyakit patologik yang dapat menimbulkan efek
potensiasi seperti penyakit jantung, intoksikasi
alkohol, gangguan faal hati, hipoalbuminuria,
malnutrisi, kolestasis, gangguan faal ginjal
International Normalized Ratio (INR)
International Normalized Ratio (INR)
INR TINDAKAN
4.5 7.0 tanpa perdarahan Hentikan pengobatan 1-2 hari/lbh
sesuai dengan PT
> 7.0 tanpa perdarahan Hentikan pengobatan dan
pertimbangkan pemberian vitamin K
oral atau iv
< 4.5 dengan perdarahan Berikan vit K 2.5 mg iv, plasma segar
atau plasma beku kering dan cari
penyebab perdarahan
> 2.0 dengan perdarahan
banyak
Berikan vit K 2.5 10 mg iv dan plasma
segar atau plasma beku kering dan cari
penyebab perdarahan
17/12/2013
25
Selain perdarahan, hasil INR yang tidak stabil
dapat disebabkan karena:
Penderita tidak patuh dalam menggunakan obat
Faktor makanan penderita banyak mengandung vit K
seperti brokoli, lobak, kol, kentang, kapri & sayuran
hijau
International Normalized Ratio (INR)
PT aPTT Hitung
trombosit
BT Kemungkinan Penyebab
N N N N Penyebab vaskuler, defisiensi faktor XIII
N N N Defisiensi Faktor VII
N N N Defisiensi Faktor VIII,IX,XI,XII,HMK
N N Thrombocytopenia
N N Defisiensi Vit K, Defisiensi Faktor I,II,V,X
N N Penyakit von Willebrand
Kerusakan hati, sepsis
Interpretasi Hasil Pemeriksaan Pembekuan Darah
N = Normal; Memendek, Memanjang
17/12/2013
26
Parameter Hitung
Trombosit
Kondisi
PT APTT TT
N N N Defisiensi Faktor VIIRespon awal Antikoagulan oral
N N N Defisiensi Faktor VIII, IX, XI, XIIDefisiensi Prekallikrein, HMWKPenyakit von WillebrandAntikoagulan
N N Defisiensi Vitamin KAntikoagulan OralDefisiensi Faktor V,VII, X dan II
N HeparinPenyakit hatiDefisiensi FibrinogenHyperfibrinolysis
N N N N Thrombocytopenia
N Transfusi MassivePenyakit hati
DICPenyakit hati akut
First-line tests used in investigating acute haemostatic failure
Sumber . DaeciSJ, Lewis SM. Investigation of haemostasis: In Practical Hematology. Churchil
Livingstone.1995
produk
pemecahan
bekuan fibrin
yang spesifik
Pemeriksaan D-Dimer
XL-FDPs
cross-linked fibrin
degradation products
D-Dimer
17/12/2013
27
Jalur
bersama
Fibrin clot
Pembentukan Bekuan FibrinEKSTRINSIK
Tromboplastin
jaringan
INTRINSIK
Aktivasi
Kontak
Aktivasi Sistem Fibrinolisis:
PLASMIN
Plasminogen
Darah Faktor XIIaJaringan t-PA/UrokinaseLain2 Streptokinase
Aktivator
Antagonis
Faktor V, VIII & XIII
Degradasi
17/12/2013
28
Fibrin
ClotThrombin
AB
Fibrin Monomer
Plasmin menginduksi penguraian fibrinogen & fibrin
PLASMIN
DED
D-Dimer
Fibrinogen
D Y
D DEDDED
Fragment X
B
Fibrin Polymer
Fibrinogen
DEDDED
FXIIIa / Ca++
D DD-Dimer
Implikasi Pemeriksaan D-Dimer
Penguraian Penguraian
D-Dimer
Fibrinogen Fibrin ClotPLASMIN
D-Dimer Adanya aktivasi koagulasi
& reaktivasi proses fibrinolisis
17/12/2013
29
Aplikasi Klinis Pemeriksaan D-Dimer
Penanda diagnostik pada berbagai kejadian thromboembolic
MAJOR
Eksklusi DVT Deep Vein Thrombosis
MINOR
DIC Disseminated Intravascular Coagulation
DiagnosisMonitoring
Carcinoma mammary & ovarian metastasisPrognosis
Faktor Risiko Trombosis arteri & setelah angioplasty
Monitoring Terapi Fibrinolitik
Eksklusi PE Pulmonary Embolism
Nilai rujukan pemeriksaan D-Dimer dengan metode
Imunometrik flow:
17/12/2013
30
Sindroma Antifosfolipid (ACA)
Hiperhomosistein
Dislipidemia
Faktor Risiko Trombosis
Didapat